专利名称：使用双醋瑞因作为糖尿病的辅助治疗的方法
使用双醋瑞因作为糖尿病的辅助治疗的方法
背景技术：
双醋瑞因，[4,5- 二(乙酰氧基)_9，10- 二氧-2-蒽羧酸])是高度纯化的蒽醌衍生物。其在几个国家已经被批准为骨关节炎的缓解症状性药物(SYSAD0A)。大黄酸是双醋瑞因的主要活性代谢物。大黄酸已经显示在2型(或II型)糖尿病啮齿动物模型中控制血糖浓度。然而，没有研究显示双醋瑞因可在患有2型糖尿病的人类中控制血糖。没有文献报道双醋瑞因可作为用于治疗对现有的抗糖尿病药治疗具有不充分的药物响应的II型糖尿病患者的辅助治疗。糖尿病的患病率在全世界都已经增长。大约七个百分点的45-64岁人群患有糖尿病并且在超过65岁的人群中这一数目显著增加。有两种类型的糖尿病。在已知为II型的，非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或者成人发作的(与青少年糖尿病或I型相反)的糖尿病的类型中，其是在糖尿病耐受和相对胰岛素缺乏的背景下由高血糖所表征的病症。II型胰 岛素患者中的胰腺经常持续分泌胰岛素。然而，这一胰岛素不足以预防糖尿病的症状，其包括心血管危险度因子的升高，所述心血管危险度因子例如高血糖、高血压、高三酸甘油酯血症、高血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度、低血清高密度脂蛋白胆固醇浓度、受损的碳水化合物代谢、糖尿、降低的糖尿病敏感性和中心性肥胖。这些心血管风险因子中的许多已知早于糖尿病发作十年。II型糖尿病的症状已经导致严重的并发症，包括大血管并发症(冠心病、外周动脉疾病和中风)和微血管并发症(视网膜病、肾病和神经病)。现在已经认识到血糖控制和将糖化血红蛋白AlC(HbAlc)维持在7. O %以下在预防糖尿病并发症上的重要性。已经在过去的几年中介绍了许多抗高血糖剂类型，每种具有其独特地作用机制磺酰脲类、双胍类(bisguanide)、α -葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)、非磺酰脲胰岛素促泌素、胰高血糖素样肽-I类似物和胰岛素。根据临床守则，II型糖尿病的一线血糖降低治疗是二甲双胍或磺酰脲单一治疗。然而使用二甲双胍或磺酰脲的单一治疗具有有限的好处。仅约44%的患者在接受治疗三年之后维持HbAlc在7%以下，而仅约13%的患者在九年后维持所述水平。如果第一线治疗不满意，患者继续第二线组合治疗，例如二甲双胍和磺酰脲一起。在单独使用任何一种剂的单一治疗失败的患者中，仅约30%的用二甲双胍和磺酰脲的组合或第二线治疗治疗的患者在两年的治疗后获得低于7%的HbAlc。如果这种类型的治疗对于患者来说仍不足以控制血糖，那么DDP-4抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-I类似物、氯茴苯酸类、α -葡萄糖苷酶抑制剂和/或胰岛素被加至第二线治疗。尽管存在抗糖尿病药物，但是某些患者不能达到治疗目标。因此，还有对有效改善II型糖尿病的血糖控制的新药剂的需要。
发明内容
本发明涉及治疗II型糖尿病患者的治疗方法。本发明的方法特别适用于使用现有抗糖尿病治疗的具有不充分血糖控制的II型糖尿病患者。
更详细地，本发明提供使用双醋瑞因或其衍生物的用于II型糖尿病的治疗的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于II型糖尿病的辅助治疗的方法，其包括向对于抗糖尿病剂具有不充分响应的患有II型糖尿病的受治疗者施用治疗有效量的双醋瑞因或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物。在还有一个实施方案中，本发明提供在接受至少一种抗糖尿病剂的受治疗者中改善血糖控制的方法，其包括向所述受治疗者施用a)治疗有效量的双醋瑞因或其或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物，和b)所述抗糖尿病剂。在另一个实施方案中，本发明提供对II型糖尿病的组合治疗的方法，其包括向需要其的受治疗者施用a)至少一种抗糖尿病剂，和b)治疗有效量的双醋瑞因或其或其药学 上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物。在还有一个实施方案中，本发明提供减少向糖尿病患者所施用的抗糖尿病剂的副作用的方法，其包括向所述患者施用a)治疗有效量的双醋瑞因或其或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物，和b)所述抗糖尿病剂。在还有一个实施方案中，本发明提供减少向糖尿病患者所施用的糖尿病剂的心血管风险的方法，其包括向所述患者施用a)治疗有效量的双醋瑞因或其或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物，和b)所述抗糖尿病剂。
图I是表示用双醋瑞因或安慰剂治疗的整个过程中患者的糖基化血红蛋白(HbAlc)水平上的平均变化的曲线图。图2是表示用双醋瑞因或安慰剂治疗的整个过程中患者的空腹血糖水平上的平均变化的曲线图。图3是表示用双醋瑞因或安慰剂治疗的整个过程中患者的稳态模型评估(HOMA)β-细胞功能水平上的平均值化的曲线图。图4是表示用双醋瑞因或安慰剂治疗的整个过程中患者的体重水平上的平均变化的曲线图。
具体实施例方式根据本发明，双醋瑞因可单独或与常规抗糖尿病药物组合用于II型糖尿病的治疗。优选地，双醋瑞因可被加至现有的抗糖尿病剂以增强患者已经对其显示不充分响应的现有的药剂的活性或协同作用。如本文所用的，双醋瑞因[4，5-二(乙酰氧基)_9，10-二氧-2-蒽羧酸]是指具
有下列结构式的化合物
权利要求
1.一种用于II型糖尿病的辅助治疗的方法，其包括向对于抗糖尿病剂具有不充分响应的患有II型糖尿病的受治疗者施用治疗有效量的双醋瑞因或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述治疗有效量的双醋瑞因是每天25至200mg。
3.根据权利要求I所述的方法，其中所述治疗有效量的所述药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物是相当于每天25至200mg双醋瑞因基体。
4.根据权利要求I所述的方法，其中双醋瑞因的所述活性代谢物是单こ酰大黄酸或大黄酸。
5.根据权利要求I所述的方法，其中所述抗糖尿病剂是选自由磺酰脲、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷ニ酮、过氧化物酶体増殖激活受体拮抗剂、ニ肽基肽酶_4抑制剂、非磺酰脲胰岛素促泌素、胰高血糖素样肽-I类似物和胰岛素所组成组中的至少ー种药剂。
6.根据权利要求I所述的方法，其中所述抗糖尿病剂是选自由ニ甲双胍、格列本脲、格列美服、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、伊沙列酮、莫格列扎、培利格列扎、西他列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀、利拉利汀、度格列汀、度格列汀、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽和胰岛素所组成组中的至少ー种剂。
7.根据权利要求I所述的方法，其中所述受治疗者是患有选自由胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高血糖症或高胰岛素血症所组成的组的病况的II型糖尿病患者。
8.根据权利要求I所述的方法，其中所述方法改善了所述受治疗者的肾功能。
9.根据权利要求I所述的方法，其中所述方法減少了所述受治疗者的胰岛素抵抗。
10.根据权利要求I所述的方法，其中所述方法导致炎性细胞因子的減少。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎性细胞因子选自白介素和肿瘤坏死因子。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述白介素选自由白介素IL-6和白介素IL-12所组成的组。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述肿瘤坏死因子包括TNF-α。
14.ー种改善接受抗糖尿病剂的受治疗者中的血糖控制的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用a)治疗有效量的双醋瑞因或其或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物，和b)所述抗糖尿病剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效量的双醋瑞因是每天25至200mgo
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效量的所述药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物是相当于每天25至200mg双醋瑞因基体。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗糖尿病剂是选自由磺酰脲、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷ニ酮、过氧化物酶体増殖激活受体拮抗剂、ニ肽基肽酶_4抑制剂、非磺酰脲胰岛素促泌素、胰高血糖素样肽-I类似物和胰岛素所组成组中的ー种或多种药齐 。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述受治疗者是患有选自由胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高血糖症或高胰岛素血症所组成的组的病况的II型糖尿病患者，并且其中所述抗糖尿病剂没有成功控制所述病况。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法改善了所述受治疗者的肾功能。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法減少了所述受治疗者的胰岛素抵抗。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法导致炎性细胞因子的減少。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述炎性细胞因子选自白介素和肿瘤坏死因子。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述白介素选自由白介素IL-6和白介素IL-12所组成的组。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述肿瘤坏死因子包括TNF-α。
25.一种用于II型糖尿病的组合治疗的方法，其包括向有需要的受治疗者施用a)至少ー种抗糖尿病剂，和b)治疗有效量的双醋瑞因或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法包括下列中的ー种降低血糖、降低胰岛素抵抗、降低糖化血红蛋白AlC(HbAlc)的水平、增加餐后胰岛素水平或降低餐后葡萄糖波动。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述治疗有效量的双醋瑞因是每天25至200mgo
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述治疗有效量的所述药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物是相当于每天25至200mg双醋瑞因基体。
29.根据权利要求25所述的方法，其中双醋瑞因的所述活性代谢物是单こ酰大黄酸或大黄酸。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗糖尿病剂选自由磺酰脲、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷ニ酮、过氧化物酶体増殖激活受体拮抗剂、ニ肽基肽酶_4抑制剂、非磺酰脲胰岛素促泌素、胰高血糖素样肽-I类似物、胰岛素及其组合所组成组。
31.一种用于減少向糖尿病患者施用的抗糖尿病剂的副作用的方法，其包括向所述受治疗者施用a)治疗有效量的双醋瑞因或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物，和b)所述抗糖尿病剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述副作用是体重増加。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述治疗有效量的双醋瑞因是每天25至200mgo
34.根据权利要求31所述的方法，其中所述治疗有效量的所述药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物是相当于每天25至200mg双醋瑞因基体。
35.根据权利要求31所述的方法，其中所述抗糖尿病剂是选自由磺酰脲、噻唑烷ニ酮、非磺酰脲胰岛素促泌素、胰岛素及其组合所组成组中的ー种或多种药剂。
36.一种减少向糖尿病患者施用的糖尿病剂的心血管风险的方法，其包括向所述患者施用a)治疗有效量的双醋瑞因或其药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物，和b)所述抗糖尿病剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述心血管风险选自由充血性心力衰竭和心肌缺血所组成的组。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述治疗有效量的双醋瑞因是每天25至200mgo
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述治疗有效量的所述药学上可接受的盐、类似物、前药或活性代谢物是相当于每天25至200mg双醋瑞因基体。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗糖尿病剂是噻唑烷ニ酮。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述噻唑烷ニ酮选自由吡格列酮和罗格列酮所组成的组。
全文摘要
本发明提供使用双醋瑞因或其衍生物与其他抗糖尿病剂的组合治疗II型糖尿病的方法。所述方法还可允许改善II性糖尿病患者的血糖控制和/或减少抗糖尿病剂的副作用和/或心血管风险。
文档编号A01N35/00GK102858155SQ201180018154
公开日2013年1月2日 申请日期2011年4月7日 优先权日2010年4月8日
发明者文清·谢里·顾, 高丹晨, 卢威书, 陈千明, 林伊银 申请人:Twi生物技术有限公司