抗细菌物质及其组合物、使用其的医学和非医学用途以及包含所述物质和组合物的产物的制作方法

本发明涉及一种用于医学和非医学用途的预防和治疗细菌和细菌感染的活性成分或其组合物。本发明进一步涉及用于医学以及非医学应用的包含所述活性成分或其组合物的产物。

背景技术：

暴露于细菌可能造成在人类和动物中的有害感染。抗生素可以杀死或抑制细菌生长。可选地，已经提出了通过干扰细菌细胞-表面组分的药物来防止细菌粘附到表面、细胞和组织作为降低细菌毒力的方法。广泛地过度使用抗生素来预防或治疗感染已经造成细菌的抗生素抗性，这当今代表对人类健康的最大威胁之一。

聚合物或其它大分子先前已经与作为赋形剂的抗微生物剂结合使用。大分子可以用干扰细菌组分的活性基团官能化，并且可以构成用于体外治疗或预防细菌污染的化合物。描述了经由烷基或乙酰基连接基团携带抗微生物剂的聚合物。这些抗微生物聚合物通常用作容器、过滤器、包装材料等中的表面涂层，以用于预防和治疗水处理、食品应用和不同植入材料的抗微生物处理中的微生物污染和细菌生长。然而，由于这些聚合物附接的抗微生物剂中的几种是有毒的，因此普遍担心在水中的潜在溶解性。因此限制了这类试剂用于预防或治疗感染的体内用途。

技术实现要素：

本发明人已经认识到，将相关清除剂官能团固定到大分子载体将改善对应的低分子量清除剂分子的抗细菌作用。出乎意料地，已经发现，在通常用于交联大分子载体和/或用于合成载体结合的治疗活性实体的反应性基团中发现了最佳官能团(wo2009108100(属于发明人)和其中引用的参考文献)。在wo2009108100中，这些物质用于治疗由多种抗原引起的炎性病状。本发明人随后发现，相同的物质具有抗细菌作用，因为它们影响细菌对表面的粘附和/或细菌的生长。因此，这些物质还可以用于预防和治疗细菌诱发的感染。

在本说明书中，我们的原理通过合成能够结合细菌并且降低其增殖和/或结合到表面的能力的官能化载体或活性成分来证明。在实验部分中，证实了这种类型的构建体在体外显著减少了12种常见细菌的生长(实施例1)。

不希望受到任何理论束缚，据信细菌与身体或其它表面的结合受到根据本发明的抗细菌物质干扰。这些物质还可以干扰细菌的实际繁殖过程。

从细菌抗性的角度来看，开发具有不同抗微生物机制作用的试剂将是有益的，因为它可以构成常规抗微生物剂的唯一替代品或佐剂。另外，与较小的试剂相比，根据本发明的物质的分子大小以可能有利于需要长期和直接的抗微生物作用的某些适应症的方式影响药代动力学和分布特征。其它潜在的益处包括优异的体内耐受性和低制造成本。

第一主要方面(活性成分)及其实施方式

一种用于预防和治疗细菌诱发的感染和疾病的活性成分，其中所述活性成分包含展现出多种清除剂结构的载体，所述清除剂结构包含符合下式的亲核中心：

x¹(-r”-)(-r’)mhn(式i)

其中，

a)x¹是选自n、o和s的单键合杂原子并且展现出自由电子对，

b)m是0或1并且n是1或2，对于x¹＝n，m加n的总和是2并且对于x¹＝s和o，m加n的总和是1，

c)-r”-是二价有机基团，其提供经由其自由价之一与所述载体的附接，并且提供以其自由价中的另一个与所述杂原子x¹的直接附接，并且

d)r’-是经由其自由价直接附接到所述杂原子x¹的单价有机基团。

根据活性成分的一个实施方式，所述有机基团r’-和-r”-中的一者或两者，优选–r”–，包含下式的结构：

–ch2(x⁴)o’(c＝x³)n’(x²)m’–(式ii)

其中，

a)m’、n’和o’中的每一个是0或1，优选m’是1，进一步优选地，n’和o’中的一个或两个也是1，

b)x²、x³和x⁴中的每一个选自nh和杂原子s或o，优选x²和x⁴中的一个或两个选自nh和o，进一步优选地，x³选自nh、o和s，

c)左边自由价提供经由至少一个二价亚烷基基团-r^**-与单价烷基基团r^*-或与所述载体的结合，此两个基团中的每一个包含式ii中所示的亚甲基基团-ch2-，并且

d)右边自由价与第一杂原子x¹直接结合。

根据活性成分的另一个实施方式中，亲核中心是选自以下的基团的一部分：

a)氨基基团，优选地伯或仲氨基基团，

b)酰肼基团，诸如-nh-nh2，例如作为-conhnh2基团的一部分；氨基脲基团，诸如-nhconhnh2；肼基甲酸酯基团(carbazategroup)，诸如-oconhnh2；氨基硫脲基团，诸如-nhcsnhnh2；硫代肼基甲酸酯基团(thiocarbazategroup)，诸如-ocsnhnh2，

c)氨氧基基团，诸如-onh2等，和

d)硫醇基团，例如-sh。

根据活性成分的仍另一个实施方式中，所述载体是巨细胞载体并且/或者是水溶性的或水不溶性的并且优选地展现出聚合物结构。载体可以是水不溶性的并且定义支持物并且/或者活性成分附接到水不溶性载体。

根据另一个实施方式，所述活性成分具有清除剂结构，所述清除剂结构能够与醛基的羰基基团和/或与直接附接羰基基团、诸如醛基的反应性碳-碳多键进行加成反应。

在一个具体实施方式中，所述活性成分是肼基甲酸酯官能化聚乙烯醇。

在另一个实施方式中，活性成分呈液体或固体形式。

上文所述的活性成分用于预防或治疗与以下有关的细菌诱发的感染和疾病：口腔、牙齿或喉咙感染(诸如包括在漱口液或含漱溶液中)、单独或作为抗生素的佐剂治疗的全身性感染(针对败血症，例如肠胃外注射或输注溶液；用于抗细菌作用和改善胃肠道中的生物群，例如经口施用可饮用溶液或片剂或胶囊)、皮肤疮或溃疡的感染(诸如消毒溶液、护肤霜或药膏、伤口敷料等)、眼部感染(诸如包括在滴眼剂中)、耳朵感染(诸如包括在滴耳剂中)、具有导尿管的个体中的膀胱炎(诸如包括在灌洗液中)、个体中的性病(诸如包括在生殖区中护肤霜或药膏的局部表面施用中)、含有血液或其它血液组分(包括血浆和血小板)的袋子中的细菌生长(直接注入袋中或作为袋内表面上表面涂层的一部分)、呼吸道感染(诸如包括在吸入喷雾剂或气雾剂中)、体腔或脓肿深处的感染(诸如通过直接注入这类区域中)、诸如脑膜炎的中枢神经感染(诸如通过鞘内注射)，或预防免疫抑制患者中的细菌感染(诸如骨髓植入物的添加剂)。

第二主要方面(组合物)及其实施方式

根据第二方面，提供一种用于预防和治疗细菌相关感染和疾病的药物组合物，其包含上文提及的活性成分和缓冲剂、盐溶液和/或其它药学上合适的佐剂。根据施用途径，药物组合物可以例如与凝胶、冻干胶原蛋白粉、止血纱布、纳米颗粒或形成胶束的脂质组合。

该药物组合物可以用于与上文针对活性成分所提及的相同类型的细菌相关感染和疾病。

根据一个实施方式，组合物呈液体或固体形式。

在另一个实施方式中，所述活性成分以5μg/ml或更高、或10μg/ml或更高、或20μg/ml或更高、或100μg/ml或更高、或200μg/ml或更高、或500μg/ml或更高、或20mg/ml或更低，但优选10mg/ml或更低、或5mg/ml或更低、或1mg/ml或更低的浓度存在于药物组合物中。

第三主要方面(方法)

此方面涉及上文提及的活性成分或药物组合物(上文在第一和第二主要方面下定义)用于预防或治疗如上文结合活性成分和药物组合物的描述所列举的细菌诱发的感染和疾病的用途。

在上文提及的用于预防和治疗细菌诱发的感染和疾病的方法中，将上文提及的活性成分或药物组合物施用于有需要的患者。施用方式或途径可以根据具体细菌感染或医疗状况而变化，并且是医疗从业者知识的一部分。

施用可以局部或全身或组合进行。上文给出了一些作为这类施用方式或途径的说明性实例。

其它主要方面(产物)及其实施方式

一种非医学抗细菌组合物，其包含如上文定义的活性成分和合适的载体和/或佐剂。在一个实施方式中，所述组合物用于消毒以消除或减少物体的内表面和/或外表面的至少一部分上的细菌。

一种用于减少口腔中细菌含量以改善呼吸气味的漱口剂或含漱溶液，其包含如上文定义的活性成分和合适的载体和/或佐剂。

一种抗细菌消毒溶液，其包含如上文定义的活性成分和合适的载体和/或佐剂，所述抗细菌消毒溶液用于在手术时对医疗植入物(包括但不限于导尿管和支架)术前或围手术期消毒。

一种表面涂层，其包含上文定义的活性成分或非医学抗细菌组合物。

一种具有内表面和外表面的物体，其中所述内表面和/或外表面的至少部分展现出如上文定义的抗细菌表面涂层。在其它实施方式中，所述物体是血袋、支架、导尿管或医疗装置或植入物。

在其它实施方式中，所述活性成分以5μg/ml或更高、或10μg/ml或更高、或20μg/ml或更高、或100μg/ml或更高、或200μg/ml或更高、或500μg/ml或更高、或20mg/ml或更低，但优选10mg/ml或更低、或5mg/ml或更低、或1mg/ml或更低的浓度存在于上文提及的非医学组合物、或溶液、或涂层中。

附图说明

图1示出了使用pvac(聚乙烯醇碳酰肼)对十二种不同细菌菌株进行抗细菌处理的柱形图。测定在孵育2.5小时之后的光密度(od)。与0h基线(虚线)相比，所有的细菌物种都展现出在2.5h时最少的生长。该图显示了一个代表性实例，其中将1.25mg/ml的pvac用于10³-10⁵个细菌的孵育中。

图2是pvac的抗细菌作用照片，其展现出大肠杆菌细菌的菌落形成单位(cfu)数量显著减少。对于左侧，不含pvac的对照显示出饱和cfu数量，数量过多以至于无法对其进行详细计数(>1000)。在右侧，经pvac处理的细菌无法自由生长并且只能产生75个cfu。

具体实施方式

本发明涉及：

i)提供一种活性成分或其药物组合物，其包含展现出多种清除剂结构的载体，和

ii)使ap与所述个体内的所述细菌或细菌感染接触a)，或b)从所述个体分离。

替代的(a)意指将含有ap的组合物施用于所述个体。

个体通常是动物，诸如脊椎动物，特别强调是哺乳动物，诸如人类。在该方法是治疗性治疗的情况下，个体通常是患者。

步骤(ii.a)意指细菌或细菌感染的接触发生在体内，即在罹患细菌感染或处于细菌感染风险下的个体的身体内、皮肤上等发生。

组合物

所述组合物可以含有一种或多种制剂，其中它们中的至少一种包含ap或ap在体内形成所必需的试剂(例如，如wo2009108100中针对用于在体内形成细胞外基质的组合物所述)。

活性成分(＝ap)

ap包含展现出多种清除剂结构的载体。每个清除剂结构都牢固地(例如共价)附接到载体上。ap以及这样的载体可溶于或不溶于水性液体，诸如水、体液，诸如血液、血清、血浆、尿液、淋巴液、泪液、肠液、胃液、唾液、滑液等。

ap可以固定到水不溶性支持物上，该支持物根据预期用途可以具有各种物理和/或几何外观。这在下文进一步描述。

载体和支持物中的一者或两者不应作为竞争性反应物参与清除剂结构与细菌之间的反应，在这个意义上，它们应为惰性。它们两者都应具有可接受的生物相容性，从而引起低的或不引起宿主防御反应，包括低炎症或无炎症。

清除剂结构

清除剂结构在存在于载体上时缓和和/或废止细菌的生长和/或粘附。

该清除剂结构包含第一亲核中心，该第一亲核中心优选能够参与与醛基的羰基基团(c＝o)和/或与c,c-多重键的加成反应，一个或多个吸电子取代基优选直接附接至c,c-多重键。

清除剂结构的亲核中心(第一中心)优选包含单键合第一杂原子n、o或s(＝x¹)，该杂原子展现出：

a)自由电子对，

b)一个或两个氢，和

c)直接键合到所述杂原子的一个或两个有机基团r’-(单价)和-r”-(二价)。

优选的杂原子是n和s。s优选伴随在如下文论述的相同清除剂结构中存在第二亲核中心(诸如伯氨基或仲氨基)。二价有机基团-r”-提供经由其自由价之一结合至所述载体。-r”-的另一个自由价以及另一个有机基团r’-的自由价直接附接到杂原子x¹。

一般地，亲核中心具有下式：

x¹(-r”-)(-r’)mhn(式i)

其中x¹、r’-和-r”-如前段中所定义，并且m是0或1并且n是1或2，对于x¹＝n，m加n的总和是2，并且对于x¹＝s和o，m加n的总和是1。

单键合原子意指该原子仅通过单键直接键合到其它原子。多键合原子意指该原子通过三键或双键直接键合到另一原子。所指的原子主要是n、o、s和碳。

优选的亲核中心在与细菌相互作用时通常不带电荷。对于是酸-碱对的不带电荷的碱或酸形式的亲核中心而言，酸-碱对的总浓度的≥5％、诸如≥25％或≥50或≥75％应呈不带电荷形式。

当杂原子x¹是n时，与醛基反应的能力将包括所形成的加合物能够经历水(h2o)的自发消除以形成亚胺结构(-ch＝nr”-，m＝0并且n＝2)和/或烯胺结构(-ch＝chnhr”-，m＝0并且n＝2)或-ch＝chnr’r”-，m＝1并且n＝1)，两种替代方案都需要醛基(-cho)的sp³杂化α-碳上的氢(α-氢)。当杂原子x¹是s或o时，m＝0且n＝1，这意指消除h2o后获得的结构是硫代烯醇化物或烯醇化物(-ch＝chx¹r’)(条件是存在醛基-cho的α-氢)。这些消除反应通常意指形成更稳定的产物和/或可以进一步反应以获得进一步稳定化的“最终”产物的产物。选择含有允许在稳定化的最终产物中结束的后续反应的基团的清除剂结构将支持初始加成反应的不可逆性，并且通常是优选的。

第一亲核中心与在乙醛上键合的反应性c,c-多重键的反应将产生一级加合物，该一级加合物包含结构>ch-chx¹-(对于c,c-双键)，并且如果多重键是醛基的α,β，则可以形成不同的互变异构加合物。例如-chx¹-ch＝choh(烯醇)和-chx¹-ch2-ch＝o(酮)，这将使相同的清除剂结构或另一个清除剂结构的另一个亲核中心能够与细菌反应。

有机基团r’-和-r”-中的一者或两者包含下式的结构：

–ch2(x⁴)o’(c＝x³)n’(x²)m’-(式ii)

其中，

a)m’、n’和o’中的每一个是0或1，优选m’是1，进一步优选地，n’和o’中的一个或两个也是1，

b)x²、x³和x⁴中的每一个选自nh和杂原子s或o，优选x²和x⁴中的一个或两个选自nh和o中，进一步优选地，x³选自nh、o和s中，

c)左边自由价提供经由至少一个二价亚烷基基团-r^**-与单价烷基基团r^*-或与所述载体的结合，其中的每一个包含式ii中所示的亚甲基基团-ch2-，

d)右边自由价与第一杂原子x¹直接结合。

子结构c＝x³(＝b)还包括其它形成酯和酰胺的子结构，所述子结构衍生自酸官能，并且当x²和/或x⁴是氧时，形成酯官能，并且/或者当x²和/或x⁴是nh时，所述子结构形成酰胺官能，例如磺酰胺(b是s(＝o)2)或膦酰胺(b是p＝o(nh2)或p＝o(oh)，n’＝1)。

单价烷基基团r^*-和二价亚烷基-r^**-中的一者或两者可以是直链、支链或环状的，并且可能含有一个或多个选自醚(-o-、-s-)、羟基(-oh)、巯基(-sh)和氨基(-nh-、-nh2)中的结构。每个自由价表示与sp³杂化碳(＝烷基碳)结合。这些烷基基团中的一者或两者优选是低级烷基，该低级烷基在此上下文中意指它们包含一个、两个、三个、四个、五个直至十个sp³杂化碳原子，该碳原子通常具有最多一个键合到一个和同一个碳的杂原子o、n和s。这些基团不参与干扰细菌的反应，在这个意义上，它们通常是惰性的。式(i)和/或其子结构中给出的氢可以被选自与针对r^*-所论述的烷基基团相同的烷基基团中的烷基基团取代。

优选的是，将第一亲核中心附接到载体的二价基团-r”-包含符合式i和/或ii的子结构。

前段中论述的结构元素(子结构)将支持电子的离域，并且因此进一步支持初始加成反应的不可逆性。

优选的清除剂结构因此具有亲核中心，该亲核中心含有第一杂原子x¹以及符合式ii的结构，并且选自以下中：

a)氨基基团，优选地伯或仲氨基基团，

b)酰肼基团，诸如-nh-nh2，例如作为-conhnh2基团的一部分；氨基脲基团，诸如-nhconhnh2；肼基甲酸酯基团，诸如-oconhnh2；氨基硫脲基团，诸如-nhcsnhnh2；硫代肼基甲酸酯基团，诸如-ocsnhnh2(在经历与醛基的加成/消除反应时形成腙、半卡巴腙、硫卡巴腙键联/基团等)。

c)氨氧基基团，诸如-onh2等(当经历与醛基的加成/消除反应时形成肟键联/基团等)，

d)硫醇基团，例如-sh(当硫醇基团与c,c-双键反应时形成迈克尔加成产物。当双键是酮-或醛-羰基的α,β时，产物可能经历酮-烯醇互变异构，参见上文)。

在前段中给出的每个基团中所指示的自由价优选经由包含上文提及的二价亚烷基基团-r^**-的连接基团结构将亲核中心附接至载体。直接键合至氮的氢可以被选自与r^*-相同的烷基基团的单价烷基基团取代，只要它们基本上不抵消亲核中心的未取代形式的所需反应性即可。因此，例如硫醇基和羟基基团中的氢不能被取代。两个取代的烷基基团可以与它们所附接的原子一起形成环状结构，即形成例如选自用于–r^**-基团的替代方案的二价亚烷基基团。

上文论述的二价结构–r^**–和–r”–紧接载体包含连接基团结构，该连接基团结构不会不利地影响清除剂结构的亲核中心的所需作用。这类结构不是本发明的一部分，并且可以由本领域的普通技术人员设计合适的这类结构。

在某些优选的清除剂结构中，可以存在第二亲核中心，该第二亲核中心：a)可以是有机基团、例如r^*-或-r^**-基团之一的一部分，和b)以与第一亲核中心相同的方式含有第一杂原子n、o或s(＝y¹)。原则上，这意指此第二亲核中心符合下式：

y¹(-r”-)(-r’)mhn(式iii)，

和下式：

–ch2(y⁴)o”(c＝y³)n”(y²)m”-(式iv)

其中在与式i和ii的m、n、m’、n’、o’、x¹、x²、x³、x⁴、-r”-和-r’相同的变量组中选择m、n、m”、n”、o”、y¹、y²、y³、y⁴、-r”-和-r’。这包括氢(h)可以如针对式i和ii所建议的被取代。

杂原子y¹优选地是以下的一部分：

a)-nh2基团，其中自由价优选可以与sp³杂化碳结合，或

b)硫醇基团-sh，其中自由价优选可以与sp³杂化碳结合。在(a)和(b)二者中式iv中的m”、n”和o”中的每一个是0。

第一杂原子y¹和第一杂原子x¹之间的距离通常大于两个或三个原子，其中在这两个杂原子之间，上限例如是20个原子，优选4、5或6个原子。该距离通常应经由一种或多种加成反应来支持分子内环化。此环化通常包括第二亲核中心与以下之间的加成反应：

a)如上所述通过第一亲核中心与起始醛基的反应形成的碳-碳或碳-杂原子双键，和/或

b)起始醛中已经存在的反应性多重c,c键，诸如反应性双重c,c键，例如醛基的α,β，和/或

c)第二酮或醛羰基基团，只要这种基团存在于乙醛分子中。

环化的结果是n元环结构，其含有第一杂原子y¹和第一杂原子x¹，其中n元中的n是≥3的整数，优选5或6。也可以形成较大的环，诸如7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元、14元环，只要官能团的空间考虑和相对位置如此允许即可。环化之后可以进行重排反应(例如分子内)和/或消除反应，产生碳-杂原子双键、开环等。

载体

合适载体的选择取决于特定用途的要求。典型的载体选自大分子化合物，即分子量≥2000道尔顿、优选≥10000道尔顿或≥50000道尔顿并且优选展现出聚合物结构的化合物，即是可以是两种或更多种不同聚合物结构的聚合物之间的均聚物、共聚物或化学加合物的聚合物。其它合适的载体可以具有≤2000道尔顿的分子量并且展现出如下文论述的由单体单元数目低(例如≥20和≤100)的可能性所指示的聚合物结构。术语“加合物聚合物”在此上下文中意指通过使展现出相互反应性基团的两种聚合物反应而形成的产物，所述反应性基团能够形成当两个相互反应性基团彼此反应时将两种聚合物连接在一起的共价键。参见例如wo2009108100(ipr-系统ab)和其中引用的参考文献。合适的大分子载体因此可以选自合成聚合物(＝人造聚合物)、生物聚合物(自然形成的聚合物，诸如多糖、多肽、蛋白质等)和生物合成聚合物，其中“生物合成聚合物”是指展现出合成聚合物结构和生物聚合物结构二者的大分子载体或化合物。载体聚合物可以是交联的或不是交联的。关于支化，聚合物可以是非支链的，即直链的，或支链的，包括超支链或树枝状的。支化度因此可以在0和1之间变化，诸如为≥0.10、或≥0.25、≥0.5、≥0.75或≥0.90和/或≤0.90、或≤0.75、或≤0.50、或≤0.25、或≤0.10。交联的聚合物通常不溶于水性液体，而非交联的聚合物的溶解度取决于聚合物的整体结构，例如极性和/或亲水基团的存在和量。载体聚合物也可以被衍生化为含有非聚合或聚合基团，例如交联、取代基、带电荷或不带电荷基团、清除剂结构(如上文论述)等。不溶于水性液体的大分子载体可以具有不同的物理和几何形状，如本说明书中其它地方针对载体材料所论述的。

上文术语聚合物包括有机以及无机聚合物。

用于载体中的大分子或聚合物可以是水不溶性的并且可悬浮在水性液体介质中(呈颗粒形式时)。

适合作为载体材料的聚合物和其它大分子可以是亲水的或疏水的，优选亲水的。明显的疏水性大分子载体通常不溶于水性液体，这意指可能存在与它们发生宿主防御反应的风险，并且还意指亲核中心对于与细菌的反应的可用性可能不是最佳的。为了克服这种类型的问题，常常优选的是在其表面上引入亲水基团(亲水化)。亲水基团的引入尤其可以通过以下方式完成：

a)用亲水材料涂覆，

b)选择在大分子化合物的合成期间展现出亲水基团和适当条件的构建块/单体，和

c)在基础疏水性聚合物的合成之后，用亲水基团进行化学衍生化等。

基团、结构或载体分子的亲水性通常随着比率r＝杂原子o、n和s的数量之和除以碳原子数量之和的增加而增加。亲水基团/化合物通常具有r≥0.5，优选≥1.0，并且对于疏水基团r＜1.0，优选≤0.5。典型的亲水基团是羟基、氨基、酰胺基、羧基(包括游离酸羧基以及羧酸根(酯和盐)等)。典型的疏水基团是烷基(cnh(2n+1)-、cnh(2n-1)-、cnh(2n-3)-)、苯基(包括烷基苯基)、苄基(包括其它苯基烷基)等。

载体大分子通常包含聚合物主链，该聚合物主链包含≥5个、或更优选≥10个、诸如≥25个连接在一起的不同和/或相同的单体单元。聚合物可以携带具有各种长度和种类的突出或悬垂的聚合和/或非聚合基团。载体聚合物优选是亲水性的，具有选自本说明书中其它地方给出的那些的亲水性基团。最优选的亲水基团是羟基，其中优选的载体聚合物和/或其它大分子载体由展现出≥5、优选≥10、诸如≥25或≥50个羟基基团和/或≥5个单体亚单元的多羟基聚合物(php或ph聚合物)选择，其中每一个单体亚单元展现出每个单元一个、两个、三个、四个或更多个羟基基团。

可能存在于聚合物载体中的典型聚合物是：a)聚酯聚合物、b)聚酰胺聚合物、c)聚醚聚合物、d)聚乙烯聚合物、e)多糖等。载体可以包含这些聚合物/聚合物结构中的一种或多种。

聚酯聚合物特别地通过以下的聚合来获得：a)展现出至少一个羟基基团和至少一个羧基基团的单体，或b)含有展现出两个或更多个羟基基团的单体和展现出两个或更多个羧基基团的单体的混合物。

聚酰胺聚合物特别地通过以下的聚合来获得：a)展现出至少一个氨基基团和至少一个羧基基团的单体，或b)含有展现出两个或更多个氨基基团的单体和展现出两个或更多个羧基基团的单体的混合物。一组重要的聚酰胺是与多个羟基基团一起展现出多肽结构的那些(ph-聚合物)。这种类型的合适的聚酰胺聚合物通常基于羟基-、氨基-羧酸作为单体，特别地氨基基团位于羧基例如丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、脯氨酸等的α位。

聚醚聚合物通常与其它聚合物结构(例如上文(a)、(b)、(d)和/或(e)的聚合物)组合使用，所述聚合物结构对于诸如羟基、氨基等基团的存在是多官能的。典型的聚醚聚合物是聚环氧乙烷，以及环氧乙烷与其它低级环氧烷、低级表卤代醇等之间的各种共聚合产物。

可以合适作为本发明中的聚合物载体的聚乙烯聚合物通常在含有一个、两个或更多个不同单体单元的聚合物中发现，所述单体单元选自丙烯酸羟烷基酯和甲基丙烯酸羟烷基酯、n-羟烷基丙烯酰基-和n-羟烷基甲基丙烯酰胺、羟烷基乙烯基醚、乙烯基酯等。聚乙烯醇通常通过聚乙烯基酯的部分水解而获得，这意指在本发明中优选的聚乙烯醇通常展现出残余量的酯基(≤10％或≤5％)。

可以存在于用于本发明中的载体中的典型多糖包括右旋糖酐、淀粉、琼脂糖、琼脂糖蛋白、纤维素、葡萄糖胺葡聚糖(gag)以及这些多糖的衍生物等。最令人感兴趣的多糖是葡聚糖、某些葡萄糖胺葡聚糖(gag)，诸如透明质酸等。

待用于载体中的聚合物在合成之后可能已经被衍生化，例如交联和/或官能化。

包括第一、任选的第二亲核中心和针对清除剂结构论述的各种杂原子的清除剂结构通常是附接到大分子载体的一个和相同的有机基团/取代基的一部分。在某些变体中，清除剂结构的不同部分可以是附接至载体和/或载体的一部分的不同基团/取代基的一部分。

合适的载体聚合物的大小/分子量将尤其取决于本发明的组合物/方法的实际应用/用途。因此，合适的聚合物载体关于特定聚合物结构和/或大小可以在广泛区间内变化。因此，通常，存在于载体中的聚合物的单体亚单位的数量(平均值)可能≥20、或≥100、或≥200、或≥300、或≥500、或≥1000、或≥2000、或≥20000、或≥50000、和/或≤50000、或≤20000、或≤2000、或≤1000、或≤500、或≤300、或≤200、或≤100(条件是当将这些值组合来限定区间时，≥极限值总是小于≤极限值)。单体单元的优选数量在某些情况下可能见于200-600的区间，这特别适用于在实验部分中使用的聚乙烯醇。

载体的聚合物的每个单体单元的清除剂结构或亲核中心的合适数量还将取决于用途、清除剂结构、细菌等，并且因此可以见于广泛区间内，诸如≤80％、诸如≤50％或≤20％，其中典型的下限是0.01％、或0.1％、或1％，其中100％对应于每个单体单元一个清除剂结构或亲核中心。对于含有两个或多个亲核中心的清除剂结构，每个单体单元的亲核中心数量可能超过100％，诸如≥100％、或≥125％、或≥150％。

组合物的其它特征

ap在组合物中作为ap制剂存在，其中ap：

a)呈干燥形式，例如作为游离颗粒，

b)呈溶解形式，通常在水性液体介质中，和

c)呈悬浮/分散形式，即作为悬浮在水性液体介质中的水不溶于性颗粒，

d)附接到不溶于水性液体介质中的载体上。

术语“溶解”在此上下文中意指ap作为溶质存在。ap颗粒包含呈纯形式或用一些固体材料稀释的ap。根据(b)的制剂中ap的有用浓度可以见于广泛区间内。对于液体制剂，例如在0.1μg-100mg/ml的区间内。

所述组合物除了ap之外还可以含有用于实现对于患者以及ap与细菌反应而言可接受的体内条件所需的缓冲剂、盐等。这些成分可以与ap制剂中的ap一起配制。

本发明组合物的潜在重要的变体包含使得能够产生交联载体聚合物的制剂，所述交联载体聚合物展现出可以用作清除剂结构的多种亲核结构(wo2009108100，ipr-系统ab和其中引用的参考文献)。交联可以在体内或离体发生。在此变体中，本发明组合物的ap制剂由至少两种子制剂表示：

1)第一子制剂，其含有展现出多个反应性亲核基团的大分子载体，所述反应性亲核基团可能充当用于细菌生长或细菌粘附的清除剂结构，和

2)第二子制剂，其含有优选呈聚合物形式的交联剂，并且展现出(包含)多个反应性亲电子基团，该反应性亲电子基团能够在水性介质中与大分子载体的反应性亲核基团反应以在大分子载体中引入共价交联。

第一子制剂中的大分子载体可以选自上文论述的大分子载体。当第二子制剂中的交联剂是聚合物时，此聚合物可以选自上文论述的聚合物大分子载体。

如果混合时反应性亲核基团与反应性亲电子基团相比呈摩尔过量，则通过将第一子制剂与第二子制剂混合而获得的交联载体将含有多个清除剂结构。摩尔过量在此上下文中通常意指系数≥2、诸如≥5、或≥10、或≥20的过量。如果适当选择起始载体和交联剂，则所得产物将原位形成水凝胶。

可以设想的是，当通过注射施用高分子量透明质酸(所需聚合物)的高粘性溶液时，这种类型的双组分组合物可能是有利的。透明质酸的高粘性溶液难以注射并且透明质酸的施用通常由于炎性相关反应而与不良反应风险相关。这些问题可能通过在患者的相同位置处注射包含以下的组合物来减轻：

a)第一子制剂，其中大分子载体是呈溶解形式的透明质酸的低分子量变体(＝具有比所需透明质酸的mw低的mw的变体)，和

b)第二子制剂，其中交联剂也是呈溶解形式的透明质酸的低分子量变体，条件是：

i)与第二子制剂中的反应性亲电子基团相比，第一子制剂中的反应性亲核基团呈过量，并且

ii)关于第二子制剂(交联剂)的透明质酸上的反应性亲电子基团的取代度足够低，以在两种子制剂在注射时彼此混合时产生呈溶解形式(即非凝胶形式)的载体。

混合导致反应性亲核基团和反应性亲电子基团之间的反应，以形成共价交联结构。需要进行实验测试来发现相对于其它反应变量，关于第二子制剂中的反应性亲电子基团的最佳取代度，以便获得呈溶解形式(即非凝胶形式)的载体产物。

优选地并行地进行子制剂的注射，例如，在开始注射期间或刚开始之前，在使用的注射器中混合制剂。待使用的这种类型的注射和注射器的技术是本领域中熟知的；参见例如wo2009108100(ipr-系统ab)。

活性成分的合成

ap可以根据熟知的方案来合成，例如在wo2009108100(ipr-系统ab)以及其中引用的参考文献中给出的种类。

水不溶性支持物

如上文提及，可以将ap固定到水不溶性支持物上。此支持物材料可以选自具有以下特征中的至少一种或多种的支持物材料：a)呈颗粒形式、b)分别允许或不允许水性液体和/或细菌渗入支持物的多孔或无孔颗粒或整料、c)刚性、d)柔软、e)弹性、f)可压缩、g)可凝胶化(特别地与水接触时形成水凝胶)等。支持物可以包含塑料、玻璃、矿物、金属等。当ap的载体不溶于水介质时，这样的载体可以定义其自身固体支持物。

支持物可被设计成待在体内使用和/或从罹患或处于待治疗或预防的炎性相关病状风险下的个体分离的装置。典型的装置是在其表面上暴露有ap的植入物，例如支架、人工血管、网、牙齿、骨头、关节等、贴剂、外科敷料剂、膏药、过滤器、缝合线、呈颗粒形式的造影剂等。这还包括过滤器和吸附材料，其用于：a)消除或减少与动物(包括人)接触的细菌的生长和/或粘附，和/或b)离体使用，例如包括消除或减少来自生物流体的细菌的生长和/或粘附，所述生物流体来源于个体并且随后返回到罹患细菌或细菌感染或处于细菌或细菌感染风险下的个体。根据(b)的待处理的生物流体的典型实例是血液、血清、血浆等。

合适的载体通常包含聚合物材料，例如包含选自与所选载体聚合物相同的聚合物的一种或多种聚合物。典型的载体聚合物是多糖，例如纤维素、交联右旋糖酐、琼脂糖(诸如交联琼脂糖等)、聚酯聚合物，例如乳酸共聚物(诸如聚乳酸)、聚乙烯等。还可以使用其它种类的支持物材料，例如陶瓷材料、塑料、矿物材料、金属、复合材料、活性炭等。这些材料的多孔形式可以用作过滤器和/或吸附材料。

可以根据本领域已知的技术通过将支持物与ap混合、用ap涂覆、用ap浸渍等来实现与支持物的附接。可选地，ap的大分子载体可以是由其制造支持物/装置的材料的一部分。

使ap与细菌接触(方法的步骤(ii))

如上论述，ap与细菌的接触可以在待治疗个体的体内发生或与个体分离发生。

在将待治疗的细菌相关反应缓和和/或废止到可接受水平的意义上，与细菌接触的组合物中ap的量是有效的。体内施用的合适剂量(每次施用)取决于具体的医学适应症、制剂(例如，支持物材料、ap、清除剂结构、浓度等的种类)等，并且因此在作为特别令人感兴趣的区间的广泛区间例如10^-12-10²g以及10^-6-10^-3g内选择。个别情况需要进行实验测试。

体内接触包括根据治疗的具体医学适应症和/或所用制剂全身或局部施用本发明组合物。当待治疗的病状局限于施用区域或处于ap从此区域可达到的位置时，通常使用局部施用，诸如表面、皮肤、鼻腔、玻璃体内、关节内、口服、直肠、骨内等。当待治疗的病状发生在局部施用难以达到的位置时，主要使用全身性施用，诸如肠胃外施用，例如静脉内和皮下施用或肠内施用，例如口服施用等。比较针对不同医学适应症的下文论述。

实验部分

肼基甲酸酯官能化聚乙烯醇(pvac)的合成

将聚乙烯醇(5g，13-23kda)溶解在二甲基亚砜(100ml)中，同时在80℃下在氩气下搅拌1小时。添加羰基二咪唑(10g)，并且在室温下继续搅拌过夜。然后添加水合肼(10ml)，将反应搅拌过夜，并且通过在乙醇中重复沉淀来收集和纯化产物。通过进行其它地方所述的三硝基苯磺酸测定来以分光光度计确定取代度(stephenl.snyder和philipz.sobocinski；analyticalbiochemistry64,284-288,1975)。

实施例1-使用pvac对12种不同细菌的抗细菌作用

将pvac溶解在氯化钠的生理溶液中，以评估其在以下最终浓度下的抗细菌作用：5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.25mg/ml、0.05mg/ml、0.01mg/ml、2ug/ml、0.4ug/ml和80ng/ml。评估以下细菌：

所测试的细菌是铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、乌氏鞘氨醇单胞菌(sphingomonasupsaliensis)、肺炎克雷伯杆菌(klebsiellapneumonia)、肺炎克雷伯杆菌(esbl-超广谱β-内酰胺酶)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)(kns)、大肠杆菌(escherichiacoli)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、酿脓链球菌(streptococcuspyogenes)、金黄色酿脓葡萄球菌(staphylococcusaureus)、和蜡样芽胞杆菌(bacilluscereus)。

在96孔板中，将pvac与来自上文概述的每一种物种的10³或10⁵个细菌混合，添加提供如上指出的最终pvac浓度的细菌营养生长培养基。使用分光光度法评估随时间的细菌生长，确定溶液的光密度(od)。细菌生长的增加导致od的增加。通过在不同时间点从96孔板中取样细菌并且使其在琼脂平板上生长来进一步证实抗细菌作用。

pvac对所有评估的细菌物种(包括多抗性esbl细菌)均显示出有效的抗细菌作用，其中od在2.5h时接近基线(图1)，而不含pvac的对照中的细菌生长则呈指数地更高。

使用在琼脂平板上生长证实了对od的作用，通过大肠杆菌的菌落形成单位的数量减少证明了有效的抗细菌作用(图2)。

虽然本发明已参考其操作性实施方式进行了描述和指出，但本领域的技术人员应当理解，在不偏离本发明精神的情况下，可以做出各种改变、修改、取代和省略。