除草组合物的制作方法

除草组合物
1.本发明涉及新颖的除草组合及其在控制植物或抑制植物生长中的用途。特别地，本发明的除草组合物包含至少一种本文定义的哒嗪衍生物，其与至少一种另外的作为乙酰乳酸合成酶(als)抑制剂的除草剂组合。
2.除草的哒嗪衍生物在共同待决的pct申请pct/ep 2018/072280中进行了描述。
3.本发明的目的是提供除草混合物，所述除草混合物对多种杂草种类(特别是在低剂量下)高度有效，并且基于以下发现：本文定义的具有式(i)的哒嗪化合物与在本文中描述的als抑制剂除草剂组合在介导这种杂草控制方面特别有效。
4.因此，在本发明的第一方面，提供了一种组合物，其包含作为组分(a)的具有式(i)的化合物或其农用化学上可接受的盐或两性离子物种，
[0005][0006]
其中：
[0007]
a是选自下组的6元杂芳基，所述组由以下组成：
[0008][0009]
其中锯齿状线定义了与具有式(i)的化合物的剩余部分的附接点，p为0、1或2，并且每个r8独立地选自由以下组成的组：nh2、甲基和甲氧基；
[0010]
r1和r2各自独立地是氢或甲基；q是(cr
1a
r
2b
)
m
；m是0、1、或2；每个r
1a
和r
2b
独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、甲基和
‑
nh2；z是
‑
s(o)2or
10
、
‑
c(o)or
10
、
‑
c(o)nhs(o)2r
12
和
‑
c(o)nhcn；r
10
是氢、甲基苄基或苯基；并且r
12
是甲基、
‑
nh2、
‑
n(ch3)2、或
‑
nhch3；
[0011]
以及作为组分(b)，至少一种除草剂或其农艺学上可接受的盐，其为乙酰乳酸合成酶抑制剂。
[0012]
在第二方面中，本发明提供了本发明的组合物作为除草剂的用途。
[0013]
在第三方面中，本发明提供了一种(i)抑制植物生长并且(ii)控制植物的方法，所述方法包括向所述植物或其场所施用除草有效量的本发明的组合物。
[0014]
在第四方面中，本发明提供了一种(i)抑制植物生长并且(ii)控制植物的方法，所述方法包括向所述植物或其场所施用：(a)如本文定义的具有式(i)的化合物，和(b)如本文定义的als抑制剂除草剂。
[0015]
在第五方面中，本发明提供了一种控制有用植物的作物中的草和/或杂草的方法，所述方法包括向这些有用植物或其场所或向栽培区域施用除草有效量的本发明的组合物。
[0016]
当将活性成分组合时，对于任何给定的活性成分组合，预期的作用(e)服从所谓的科尔比(colby)公式并且可以按以下进行计算(colby，s.r.，“计算除草剂组合的协同和拮抗反应(calculating synergistic and antagonistic responses of herbicide combination)”.杂草(weeds)，第15期，第20
‑
22页；(1967):
[0017]
ppm＝每升的活性成分(a.i.)的毫克数
[0018]
x＝使用p ppm的活性成分按第一活性成分计的％作用
[0019]
y＝使用q ppm的活性成分按第二活性成分计的％作用。
[0020]
根据科尔比(colby)，使用p+q ppm的活性成分，预期的)活性成分a+b的作用是由下式表示：
[0021][0022]
如果实际观察到的作用(o)大于预期的作用e，那么该组合的作用是超级加性的，即存在协同效应。在数学方面，协同作用对应于(o
‑
e)的差的正值。在纯互补性添加活性物(期待的活性)的情况下，所述差(o
‑
e)为零。所述差(o
‑
e)的负值标志着与期待的活性相比，活性的损失。
[0023]
具有式(i)的化合物是如本文所示的有效的除草化合物，并且组分b的除草剂的除草活性在本领域中是众所周知的。
[0024]
因此，本发明的组合利用了任何附加的除草活性，并且某些实施例甚至可以表现出协同作用。无论何时活性成分组合的作用大于单独组分的作用之和，这种协同效应发生。
[0025]
本发明的组合还可以提供与每个单独组分所获得的活性相比更大的活性谱，和/或当与单独使用时相比组合使用时允许单独组分的使用率更低，以便调节有效除草活性。
[0026]
此外，当与单独的化合物a的作用相比时，也有可能本发明的组合物可以显示增加的作物耐受性。当活性成分组合的作用比单独的活性成分之一的作用对有用作物的损害更小时，发生这种情况。
[0027]
如上所述，本发明的组合物包含作为组分(a)，如本文所定义的具有式(i)的化合物。下面提供了关于具有式(i)化合物的更多细节。
[0028]
在具有式(i)的化合物中一个或多个可能的不对称碳原子的存在意味着所述化合物能以手性异构体形式存在，即对映异构体或非对映异构体的形式。作为围绕单键的受限旋转的结果，还可能存在阻转异构体。式(i)旨在包括所有那些可能的异构形式以及其混合物。本发明包括具有式(i)的化合物的所有那些可能的异构体形式及其混合物。同样地，式(i)旨在包括所有可能的互变异构体(包括内酰胺
‑
内酰亚胺互变异构和酮
‑
烯醇互变异构)(当存在时)。本发明包括具有式(i)的化合物的所有可能的互变异构体形式。类似地，在存在双取代烯烃的情况下，这些能以e或z形式或作为任何比例的二者的混合物而存在。本发明包括具有式(i)的化合物的所有这些可能的异构体形式及其混合物。
[0029]
具有式(i)的化合物将通常以农艺学上可接受的盐、两性离子或农艺学上可接受的两性离子盐的形式提供。本发明涵盖全部比例的所有此类农艺学上可接受的盐、两性离子及其混合物。
[0030]
例如，具有式(i)的化合物(其中z包含酸性质子)可以作为以下存在：两性离子，即具有式(i
‑
i)的化合物，或农艺学上可接受的盐，即具有式(i
‑
ii)的化合物，如下所示：
[0031][0032]
其中，y表示农艺学上可接受的阴离子，并且j和k表示可选自1、2或3的整数，取决于相应阴离子y的电荷。
[0033]
具有式(i)的化合物也可以作为农艺学上可接受的两性离子盐存在，即具有式(i
‑
iii)的化合物，如下所示：
[0034][0035]
其中，y表示农艺学上可接受的阴离子，m表示农艺学上可接受的阳离子(除哒嗪鎓阳离子外)，并且整数j、k和q可以选自1、2或3，取决于相应阴离子y和相应阳离子m的电荷。
[0036]
因此，当本文中以质子化形式绘制具有式(i)的化合物时，技术人员将理解，它同样可以用一种或多种相关抗衡离子以未质子化或盐形式表示。
[0037]
在本发明的一个实施例中，提供了具有式(i
‑
ii)的化合物，其中k为1或2，j为1且y选自由以下组成的组：卤素、三氟乙酸盐和五氟丙酸盐。在此实施例中，环a中的氮原子可以被质子化或者q中包含的氮原子可以被质子化(例如参见表a中的化合物1.030或1.035)。优选地，在具有式(i
‑
ii)的化合物中，k为1或2，j为1且y为氯，其中环a中的氮原子被质子化。
[0038]
对于组分(a)，即如本发明中使用的式(i
‑
ii)或(i
‑
iii)的化合物的合适的农艺学上可接受的盐(并且由阴离子y表示)包括但不限于氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、2
‑
萘磺酸盐、乙酸盐、己二酸盐、甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、丁醇盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁基硫酸盐、丁基磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二磷酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、庚酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、乙基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、十七烷酸盐、十六烷酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、羟萘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲二磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、肉豆蔻酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十九烷酸盐、十八烷
酸盐、草酸盐、壬酸盐、十五烷酸盐、五氟丙酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、丙酸盐、丙基硫酸盐、丙磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、十三烷酸盐(tridecylate)、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、十一烷酸盐(undecylinate)和戊酸盐。
[0039]
在式(i
‑
iii)的化合物中由m表示的合适的阳离子包括但不限于金属、胺的共轭酸和有机阳离子。合适的金属的实例包括铝、钙、铯、铜、锂、镁、锰、钾、钠、铁和锌。合适的胺的实例包括烯丙胺、氨、戊胺、精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、丁烯基
‑2‑
胺、丁胺、丁基乙醇胺、环己胺、癸胺、二戊胺、二丁胺、二乙醇胺、二乙胺、二乙三胺、二庚胺、二己胺、二异戊胺、二异丙胺、二甲胺、二辛胺、二丙醇胺、二炔丙胺、二丙胺、十二胺、乙醇胺、乙胺、乙基丁胺、乙二胺、乙基庚胺、乙基辛胺、乙基丙醇胺、十七胺、庚胺、十六胺、己烯基
‑2‑
胺、己胺、己基庚胺、己基辛胺、组氨酸、吲哚啉、异戊胺、异丁醇胺、异丁胺、异丙醇胺、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、甲氧基乙胺、甲胺、甲基丁胺、甲基乙胺、甲基己胺、甲基异丙胺、甲基壬胺、甲基十八胺、甲基十五胺、吗啉、n,n
‑
二乙基乙醇胺、n
‑
甲基哌嗪、壬胺、十八胺、辛胺、油胺、十五胺、戊烯基
‑2‑
胺、苯氧基乙胺、甲基吡啶、哌嗪、哌啶、丙醇胺、丙胺、丙二胺、吡啶、吡咯烷、仲丁胺、硬脂酰胺、牛脂胺、十四胺、三丁胺、三癸胺、三甲胺、三庚胺、三己胺、三异丁胺、三异癸胺、三异丙胺、三甲胺、三戊胺、三丙胺、三(羟甲基)氨基甲烷和十一胺。合适的有机阳离子的实例包括苄基三丁基铵、苄基三甲基铵、苄基三苯基鏻、胆碱、四丁基铵、四丁基鏻、四乙基铵、四乙基鏻、四甲基铵、四甲基鏻、四丙基铵、四丙基鏻、三丁基锍、三丁基氧化锍、三乙基锍、三乙基氧化锍、三甲基锍、三甲基氧化锍、三丙基锍和三丙基氧化锍。
[0040]
优选的其中z包含酸性质子的具有式(i)的化合物可以表示为式(i
‑
i)或(i
‑
ii)。对于具有式(i
‑
ii)的化合物，当y是氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、碳酸氢盐、乙酸盐、五氟丙酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、甲基硫酸盐、甲苯磺酸盐和硝酸盐(其中j和k是1)时，强调了盐。优选地，y是氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、碳酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲基硫酸盐、甲苯磺酸盐和硝酸盐，其中j和k是1。对于具有式(i
‑
ii)的化合物，重点还是当y是碳酸根和硫酸根(其中j为2且k为1)时和当y是磷酸根(其中j为3且k为1)时的盐。
[0041]
适当时，具有式(i)的化合物也可以处于n
‑
氧化物的形式(和/或用作n
‑
氧化物)。
[0042]
其中m为0的具有式(i)的化合物可以由具有式(i
‑
ia)的化合物表示，如下所示：
[0043][0044]
其中r1、r2、a和z是如对于具有式(i)的化合物所定义的。
[0045]
其中m为1的具有式(i)的化合物可以由具有式(i
‑
ib)的化合物表示，如下所示：
[0046][0047]
其中r1、r2、r
1a
、r
2b
、a和z是如对于具有式(i)的化合物所定义的。
[0048]
其中m为2的具有式(i)的化合物可以由具有式(i
‑
ic)的化合物表示，如下所示：
[0049][0050]
其中r1、r2、r
1a
、r
2b
、a和z是如对于具有式(i)的化合物所定义的。
[0051]
其中m为3的具有式(i)的化合物可以由具有式(i
‑
id)的化合物表示，如下所示：
[0052][0053]
其中r1、r2、r
1a
、r
2b
、a和z是如对于具有式(i)的化合物所定义的。
[0054]
a、r1、r2、r
1a
、r
2b
、r8、r
10
、r
12
、q、z、m以及q的优选值是如以下列出的，并且根据本发明用于使用的具有式(i)的化合物可以包括所述值的任何组合，除非另外说明。熟练的技术人员将理解，用于任何指定组的实施例的值可以与用于任何其他组的实施例的值组合，其中这些组合不相互排斥并且明确相反地说明。
[0055]
关于取代基r1和r2，在具有式(i)的化合物中均可找到以下组合：r1为氢且r2为氢，r1为甲基且r2为氢(或r1为氢且r2为甲基)，r1为甲基且r2为甲基。然而，最常见地，r1是氢并且r2是氢。
[0056]
如本文所述的，m是0、1或2中的整数。优选地m是1或2，并且最优选地m是1。当m是1时，优选地，每个r
1a
和r
2b
独立地选自由以下组成的组：氢、羟基和甲基。在m为1的情况下，特别优选r
1a
和r
2b
中的至少一个是氢。
[0057]
当m为2或更大时，优选由与cr
1 cr2部分邻接的碳原子携带的r
1a
和r
2b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基和甲基，并且更优选所述r
1a
和r
2b
中的至少一个是氢。
[0058]
如本文所述的，a是选自下组的6元杂芳基，所述组由以下组成：
[0059][0060]
其中锯齿状线定义了与具有式(i)的化合物的剩余部分的附接点，p为0、1或2，并且每个r8独立地选自由以下组成的组：nh2、甲基和甲氧基。
[0061]
当p是2的整数时，优选每个r8是甲基。然而，优选地p是0或1。
[0062]
在某些实施例中，a优选为a
‑
i、a
‑
ii或a
‑
iii，并且p优选为0或1。在这样的实施例中，其中p为0，技术人员将理解a中的任何氮原子可以被质子化。
[0063]
优选地，z选自由以下组成的组：
‑
c(o)oh、
‑
c(o)och3、
‑
s(o)2oh、
‑
c(o)och2c6h5、
‑
c(o)oc6h5、
‑
c(o)nhs(o)2n(ch3)2。更优选地，z是
‑
c(o)oh或
‑
s(o)2oh。
[0064]
以下实例中描述了用于在本发明中作为组分(a)的具有式(i)的特定化合物。这些包括化合物1.001、1.002、1.003、1.004、1.005、1.006、1.007、1.008、1.009、1.010、1.011、1.012、1.013、1.014、1.015、1.016、1.017、1.018、1.019、1.020、1.021、1.022、1.023、1.024、1.025、1.026、1.027、1.028、1.029、1.030、1.031、1.032、1.033、1.034、1.035、2.001、2.002、2.003、2.004、2.005、2.006、2.007、2.008、2.009、2.010和2.011。用作本发明的组分(a)的特别优选的具有式(i)的化合物选自1.001、1.002、1.003、1.004、1.005、1.006、1.007、1.008、1.009、1.010、1.011、1.012、1.013、1.014、1.015、1.016、1.017、1.018、1.019、1.020、1.021、1.022、1.023、1.024、1.025、1.026、1.027、1.028、1.029、1.030、1.031、1.032、1.033、1.034和1.035。仍更优选化合物1.001、1.002、1.003、1.010、1.011、1.021、1.022、1.023、1.027、1.030、1.031、1.032、1.034和1.035。
[0065]
式(i)的化合物可以根据以下方案制备，其中取代基a、r1、r2、r
1a
、r
2b
、r8、r
10
、r
12
、q、z、m和n具有(除非另行明确说明)在上文中所述的定义。
[0066]
具有式(i)的化合物可以通过在合适的温度下，在合适的溶剂中，将具有式(x)化合物(其中a如针对具有式(i)的化合物所定义)用具有式(w)的合适烷基化剂(其中r1、r2、q和z如针对具有式(i)的化合物所定义，并且lg是合适的离去基团，例如卤化物或拟卤化物，如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)烷基化来制备，如反应方案1中所述。示例性条件包括在
‑
78℃与150℃之间的温度下，将具有式(x)的化合物与具有式(w)的烷基化剂在诸如丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、n,n
‑
二甲基甲酰胺、乙腈、1,4
‑
二噁烷、水、乙酸或三氟乙酸等溶剂或溶剂混合物中进行搅拌。具有式(w)的烷基化剂可以包括但不限于溴乙酸、溴乙酸甲酯、3
‑
溴丙酸、3
‑
溴丙酸甲酯、2
‑
溴
‑
n
‑
甲氧基乙酰胺、2
‑
溴乙磺酸钠、2
‑
(三氟甲基磺酰氧基)乙磺酸2,2
‑
二甲基丙酯、2
‑
溴
‑
n
‑
甲磺酰基乙酰胺、3
‑
溴
‑
n
‑
甲磺酰基丙酰胺和三氟甲磺酸二甲氧基磷酰基甲酯。此类烷基化剂和相关化合物在文献中是已知的，或者可以通过已知的文献方法制备。随后可以将可描述为n
‑
烷基酸的酯(其包括但不限于羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸和亚磺酸的酯)的具有式(i)的化合物通过在0℃与100℃之间的合适温度下，在合适的溶剂中，用合适的试剂(例如，水性盐酸或三甲基甲硅烷基溴化物)进行处理来部分或完全水解。
[0067]
反应方案1
[0068]
[0069]
另外，具有式(i)的化合物可以通过在合适的温度下，在合适的溶剂中，使具有式(x)的化合物(其中a如针对具有式(i)的化合物所定义)与适当活化的具有式(b)的亲电子烯烃(其中z为
‑
s(o)2or
10
、或
‑
c(o)or
10
，并且r1、r2、r
1a
和r
10
如针对具有式(i)的化合物所定义)反应来制备。具有式(b)的化合物在文献中是已知的，或者可以通过已知的方法制备。示例性试剂包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、3,3
‑
二甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、乙烯磺酸、乙烯磺酸异丙酯和乙烯磺酸2,2
‑
二甲基丙酯。随后可以将可描述为n
‑
烷基酸的酯(其包括但不限于羧酸、和磺酸的酯)的这些反应的直接产物通过在合适的温度下，在合适的溶剂中，用合适的试剂进行处理来部分或完全水解，如反应方案2中所述。
[0070]
反应方案2
[0071][0072]
在相关的反应中，具有式(i)的化合物(其中q是c(r
1a
r
2b
)，m是1、2或3并且z是
‑
s(o)2oh)可以通过在合适的温度下，在合适的溶剂中，使具有式(x)的化合物(其中a如针对具有式(i)的化合物所定义)与具有式(e)、(f)或(af)的环状烷基化剂(其中y
a
是c(r
1a
r
2b
)并且r1、r2、r
1a
和r
2b
如针对具有式(i)的化合物所定义)反应来制备，如反应方案3中所述。
[0073]
反应方案3
[0074][0075]
合适的溶剂和合适的温度如前所述。具有式(e)或(f)的烷基化剂可以包括但不限于1,3
‑
丙磺酸内酯、1,4
‑
丁磺酸内酯、乙烯磺酸酯、1,3
‑
丙烯硫酸酯和1,2,3
‑
噁噻唑烷2,2
‑
二氧化物。此类烷基化剂和相关化合物在文献中是已知的，或者可以通过已知的文献方法制备。
[0076]
具有式(i)的化合物(其中m为0且z为
‑
s(o)2oh)可以由具有式(i)的化合物(其中m为0且z为c(o)or
10
)，通过在合适的温度下，在合适的溶剂中，用三甲基甲硅烷基氯磺酸酯进
行处理来制备，如反应方案4中所述。优选的条件包括在25℃与150℃之间的温度下在纯三甲基甲硅烷基氯磺酸酯中加热羧酸酯前体。
[0077]
反应方案4
[0078][0079]
此外，具有式(i)的化合物可以通过使具有式(x)的化合物(其中a如针对具有式(i)的化合物所定义)与具有式(ww)的合适醇(其中r1、r2、q和z如针对具有式(i)的化合物所定义)在光延反应(mitsunobu)类型条件(如petit等人,tet.lett.[四面体快报]2008,49(22),3663所报道的那些)下反应来制备。lett.)2008,49(22),3663所报道的那些)下反应来制备。合适的膦包括三苯基膦，合适的偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二异丙酯，并且合适的酸包括氟硼酸、三氟甲磺酸和双(三氟甲基磺酰基)胺，如反应方案5中所述。此类醇在文献中是已知的，或者可以通过已知的文献方法制备。
[0080]
反应方案5
[0081][0082]
具有式(i)的化合物还可以通过在合适的温度(
‑
78℃和150℃之间)下，在合适的酸存在下，在合适的溶剂或溶剂混合物中，使具有式(c)的化合物(其中q、z、r1、r2和a如针对具有式(i)的化合物所定义)与具有式(d)的肼反应来制备，如反应方案6中所述。合适的溶剂或其混合物包括但不限于醇(如甲醇、乙醇和异丙醇)、水、水性盐酸、水性硫酸、乙酸和三氟乙酸。具有式(d)的肼化合物(例如2
‑
肼基乙磺酸2,2
‑
二甲基丙酯)在文献中是已知的，或者可以通过已知的文献方法制备。
[0083]
反应方案6
[0084]
[0085]
具有式(c)的化合物可以通过在合适的温度(
‑
78℃和150℃之间)下，任选地在合适的碱存在下，在合适的溶剂中，使具有式(g)的化合物(其中a如针对具有式(i)的化合物所定义)与氧化剂反应来制备，如反应方案7中所述。
[0086]
反应方案7
[0087][0088]
合适的氧化剂包括但不限于溴，并且合适的溶剂包括但不限于醇，如甲醇、乙醇和异丙醇。合适的碱包括但不限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾和乙酸钾。类似的反应在文献中是已知的(例如hufford,d.l.；tarbell,d.s.；koszalka,t.r.j.amer.chem.soc.[美国化学学会杂志],1952,3014)。具有式(g)的呋喃在文献中是已知的，或者可以使用文献方法制备。示例性方法包括但不限于过渡金属交叉偶联，如stille(例如farina,v.；krishnamurthy,v.；scott,w.j.organic reactions[有机反应杂志],卷50.1997和gazzard,l.等人j.med.chem.[药物化学杂志],2015,5053)、suzuki
‑
miyaura(例如ando,s.；matsunaga,h.；ishizuka,t.j.org.chem.[有机化学杂志]2017,1266
‑
1272和ernst,j.b.；rakers,l.；glorius,f.synthesis[合成],2017,260)、negishi(例如yang,y.；oldenhius,n.j.；buchwald,s.l.angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2013,615和braendvang,m.；gundersen,l.bioorg.med.chem.[生物有机与药物化学]2005,6360)和kumada(例如heravi,m.m.；hajiabbasi,p.monatsh.chem.,2012,1575)。可以参考特定的交叉偶联反应和目标产物来选择偶联配偶体。过渡金属催化剂、配体、碱、溶剂和温度可以参考所希望的交叉偶联来选择，并且在文献中是已知的。使用拟卤素(包括但不限于三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和茴香醚)的交叉偶联反应也可以在相关条件下实现。
[0089]
在另一种方法中，在合适的温度下，在合适的溶剂中，具有式(i)的化合物(其中q、z、r1、r2和a如针对具有式(i)的化合物所定义)可以由具有式(r)的化合物和氧化剂制备，如反应方案8中所概述。示例性氧化剂包括但不限于2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基
‑
1,4
‑
苯醌、四氯对苯醌、高锰酸钾、二氧化锰、2,2,6,6
‑
四甲基
‑1‑
哌啶基氧基和溴。相关反应在文献中是已知的。
[0090]
反应方案8
[0091][0092]
在合适的温度下，任选地在另外的过渡金属添加剂存在下，在合适的溶剂中，具有
式(r)的化合物(其中q、z、r1、r2和a如针对具有式(i)的化合物所定义)可以由具有式(s)的化合物(其中q、z、x、n、r1、和r2如对于式(i)的化合物所定义)和具有式(t)的有机金属化合物(其中a如针对具有式(i)的化合物所定义并且m”包括但不限于有机镁、有机锂、有机铜和有机锌试剂)制备，如反应方案9中所概述。示例性条件包括在
‑
78℃与100℃之间的温度下，在0.05mol％
‑
100mol％碘化铜存在下，在诸如四氢呋喃等的溶剂中，用具有式(t)的格氏试剂(grignard)处理具有式(s)的化合物。具有式(t)的有机金属化合物在文献中是已知的，或者可以通过已知的文献方法制备。具有式(s)的化合物可以通过与制备具有式(i)的化合物的那些类似的反应由式(xx)的化合物来制备。
[0093]
反应方案9
[0094][0095]
具有式(x)的二芳基哒嗪在文献中是已知的，或者可以使用文献方法制备。示例性方法包括但不限于具有式(h)和式(j)的化合物或可替代地具有式(k)和式(l)的化合物的过渡金属交叉偶联(在具有式(j)和式(l)的化合物中，其中m'是有机锡烷、有机硼酸或酯、有机三氟硼酸盐、有机镁、有机铜或有机锌)，如反应方案10中所概述。hal定义为卤素或拟卤素，例如三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。此类交叉偶联包括stille(例如sauer,j.；heldmann,d.k.tetrahedron[四面体],1998,4297)、suzuki
‑
miyaura(例如luebbers,t.；flohr,a.；jolidon,s.；david
‑
pierson,p.；jacobsen,h.；ozmen,l.；baumann,k.bioorg.med.chem.lett.[生物有机与药物化学快报],2011,6554)、negishi(例如imahori,t.；suzawa,k.；kondo,y.heterocycles[杂环],2008,1057)以及kumada(例如heravi,m.m.；hajiabbasi,p.monatsh.chem.[化学月报],2012,1575)。可以参考特定的交叉偶联反应和目标产物来选择偶联配偶体。过渡金属催化剂、配体、碱、溶剂和温度可以参考所希望的交叉偶联来选择，并且在文献中是已知的。具有式(h)、式(k)和式(l)的化合物在文献中是已知的，或者可以通过已知的文献方法制备。
[0096]
反应方案10
[0097][0098]
具有式(j)的化合物(其中m'是有机锡烷、有机硼酸或酯、有机三氟硼酸盐、有机镁、有机铜或有机锌)可以由具有式(xx)的化合物通过金属化来制备，如反应方案11中所概述。类似的反应在文献中是已知的(例如ramphal等人,wo 2015/153683，unsinn等人,organic letters[有机快报],15(5),1128
‑
1131；2013，sadler等人,organic&biomolecular chemistry[有机与生物分子化学],12(37),7318
‑
7327；2014)。可替代地，具有式(j)的有机金属化合物可以由具有式(k)的化合物(其中hal定义为卤素或拟卤素，例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯)制备，如方案11中所述。制备具有式(j)的化合物(其中m'是有机锡烷)的示例性条件包括在适当的温度下，在适当的溶剂中，用三丁基锡锂处理具有式(k)的化合物(例如参见wo 2010/038465)。制备具有式(j)的化合物(其中m'是有机硼酸或酯)的示例性条件包括在适当的温度下，在适当的溶剂中，在适当的过渡金属催化剂、适当的配体、适当的碱存在下，用双(频哪醇)二硼处理具有式(k)的化合物(例如kr 2015135626)。具有式(k)和式(xx)的化合物在文献中是已知的，或者可以通过已知方法制备。
[0099]
反应方案11
[0100][0101]
本发明的组合物还包含作为组分(b)的至少一种除草剂或其农艺学上可接受的盐，其为als抑制剂。
[0102]
一些组分b的除草剂通常以农艺学上可接受的盐的形式使用。当特定除草剂被描述为适合用作组分b时，技术人员将理解，其包括该除草剂的任何合适的农艺学上可接受的盐，例如可以与胺(例如氨、二甲胺和三乙胺)、碱金属和碱土金属碱或季铵盐碱形成的任何盐。在用作成盐物的碱金属和碱土金属氢氧化物、氧化物、醇化物以及碳酸氢盐和碳酸盐之中，要强调的是锂、钠、钾、镁和钙的氢氧化物、醇化物、氧化物以及碳酸盐，但尤其是钠、镁和钙的那些。还可以使用对应的三甲基锍盐。本发明还包括对于任何组分b的除草剂，在成盐过程中可能形成水合物的用途。
[0103]
用作als抑制剂并因此可在本发明中用作组分b的除草剂包括：磺酰脲类(酰嘧磺隆、四唑嘧磺隆、苄嘧磺隆、氯嘧磺隆、氯磺隆、醚磺隆、环丙嘧磺隆、胺苯磺隆、乙氧嘧磺隆、啶嘧磺隆、氟吡磺隆、氟啶嘧磺隆钠、甲酰胺磺隆、氯吡嘧磺隆、唑吡嘧磺隆、碘甲磺隆钠、甲基二磺隆、甲磺隆、烟嘧磺隆、嘧苯胺磺隆、环氧嘧磺隆、环氧嘧磺隆、氟磺隆、吡嘧磺隆、砜嘧磺隆、甲嘧磺隆、磺酰磺隆、醚苯磺隆、苯磺隆、噻吩磺隆、三氟啶磺隆钠盐、氟胺磺隆、三氟甲磺隆、丙嗪嘧磺隆)，磺酰氨基羰基三唑啉酮类(氟酮磺隆钠、噻酮磺隆、丙苯磺隆)，嘧啶基(硫代)苯甲酸酯(双草醚、嘧啶肟草醚、环酯草醚、嘧草醚、吡丙醚、嘧草硫醚)，三唑并嘧啶类(氯酯磺草胺、双氯磺草胺、双氟磺草胺、唑嘧磺草胺、磺草唑胺、五氟磺草胺、啶磺草胺)以及咪唑啉酮类(咪草酸、甲氧咪草烟、甲咪唑烟酸、灭草烟、灭草喹、咪草烟)。
[0104]
优选地，组分b将为磺酰脲、嘧啶基(硫代)苯甲酸酯、三唑并嘧啶或咪唑啉酮。用于本发明中作为组分b的特别优选的除草剂选自由以下组成的组：啶嘧磺隆、氯酯磺草胺酸、三氟啶磺隆、氯吡嘧磺隆、甲基二磺隆、碘甲磺隆钠、环酯草醚、环氧嘧磺隆、双氟磺草胺、五氟磺草胺、双草醚、苄嘧磺隆、和甲氧咪草烟。
[0105]
如上所述的als抑制剂在本领域中是众所周知的，并且可以商购获得，或使用本领域可得的方法来制造。
[0106]
在下面的表1至3中，根据本发明描述了组分a和组分b的455种具体组合。
[0107]
表1本发明的组合物包含作为组分(a)的具有式(i)的化合物和作为组分(b)的选自以下的als抑制剂除草剂：啶嘧磺隆、氯酯磺草胺酸、三氟啶磺隆、氯吡嘧磺隆和甲基二磺隆。该表明确列举了175种本发明的具体组合物(分别为m1至m175)，其中式(i)的化合物在第1栏中指定，并且组分(b)的除草剂分别在第2至第6栏中指定。
[0108]
[0109][0110]
表2本发明的组合物包含作为组分(a)的具有式(i)的化合物和作为组分(b)选自以下的als抑制剂除草剂：碘甲磺隆钠、环酯草醚、环氧嘧磺隆、双氟磺草胺和五氟磺草胺。该表明确列举了175种本发明的具体组合物(为m176至m350)，其中式(i)的化合物在第1栏中指定，并且组分(b)的除草剂分别在第2至第6栏中指定。
[0111]
[0112][0113]
表3本发明的组合物包含作为组分(a)的具有式(i)的化合物和作为组分(b)选自以下的als抑制剂除草剂：双草醚、苄嘧磺隆、和甲氧咪草烟。该表明确列举了175种本发明的具体组合物(为m351至m455)，其中式(i)的化合物在第1栏中指定，并且组分(b)的除草剂分别在第2至第4栏中指定。
[0114]
[0115]
[0116][0117]
在一组实施例中，优选的是，组分b是啶嘧磺隆或甲氧咪草烟。
[0118]
贯穿本文件，表述“组合物”应理解为是指组分(a)和(b)的不同混合物或组合，例如以单一的“掺水即用”的形式，以组合的喷洒混合物(该混合物由这些单一活性成分的单独配制品构成)(例如“桶混制剂”)，并且当以顺序的方式(即，一个在另一个的适当短的时期之后，例如几小时或几天)施用时，以这些单独活性成分的组合使用。对于实现本发明，施用组分(a)和(b)的顺序并不是重要的。
[0119]
如在此使用的术语“除草剂”意指控制或改变植物生长的化合物。术语“除草有效量”意指能够对植物生长产生控制或改变效果的这样一种化合物或此类化合物的组合的量。控制或改变的作用包括所有从自然发育的偏离，例如，杀死、阻滞、叶灼伤、白化病、矮化病等。
[0120]
如本文使用的，术语“场所”意指植物在其中或其上生长的地方，或栽培植物的种子被播种的地方，或者种子将要被置于土壤中的地方。它包括土壤、种子以及幼苗，连同建立的植被。
[0121]
术语“植物”是指植物的所有有形部分，包括种子、幼苗、幼树、根、块茎、茎、秆、叶和果实。
[0122]
术语“植物繁殖材料”表示植物的所有生殖部分，例如植物的种子或营养性部分例如插条以及块茎。它包括严格意义上的种子、以及根、果实、块茎、球茎、根茎和植物各部分。
[0123]
如在此使用的术语“安全剂”意指一种化学品，该化学品在与除草剂组合使用时减少了除草剂对非目标有机体的不希望的作用，例如，安全剂保护作物免受抗除草剂的损伤，但是不会防止除草剂杀死杂草。
[0124]
根据本发明的组合物可以用于其中的有用植物作物包括多年生和一年生作物，如浆果植物，例如黑莓、蓝莓、蔓越莓、树莓以及草莓；谷类，例如大麦、玉米(maize或corn)、小米、燕麦、水稻、黑麦、高粱、黑小麦以及小麦；纤维植物，例如棉花、亚麻、大麻、黄麻和剑麻；大田作物，例如糖甜菜和饲料甜菜、咖啡豆、啤酒花、芥菜、油菜(卡诺拉)、罂粟、甘蔗、向日葵、茶以及烟草；果树，例如苹果、杏、鳄梨、香蕉、樱桃、柑橘、油桃、桃、梨以及李子；草，例如百慕达草、蓝草、本特草、蜈蚣草、牛毛草、黑麦草、圣奥古斯丁草以及结缕草；药草，例如罗勒、琉璃苣、细香葱、胡荽、薰衣草、独活草、薄荷、牛至、荷兰芹、迷迭香、鼠尾草以及百里香；豆类，例如菜豆、小扁豆、豌豆和大豆；坚果，例如杏仁、腰果、落花生、榛子、花生、山核桃、开心果和核桃；棕榈植物，例如油棕榈；观赏植物，例如花、灌木和树；其他树木，例如可可、椰子、橄榄和橡胶；蔬菜，例如芦笋、茄子、西兰花、卷心菜、胡萝卜、黄瓜、大蒜、莴苣、西葫芦、甜瓜、秋葵、洋葱、胡椒、马铃薯、南瓜、大黄、菠菜和番茄；和葡萄藤，例如葡萄。
[0125]
作物应当被理解为是天然存在的、通过常规的育种方法获得或通过基因工程获得的那些作物。它们包括含有所谓的输出型(output)性状(例如改进的储存稳定性、更高的营养价值以及改进的风味)的作物。
[0126]
作物应被理解为还包括通过常规的育种方法或通过基因工程已经赋予对除草剂或多种类别的除草剂(例如als
‑
抑制剂、gs
‑
抑制剂、epsps
‑
抑制剂、ppo
‑
抑制剂、acc酶
‑
抑制剂和hppd
‑
抑制剂)的耐受性的那些作物。通过常规育种方法已经赋予其对咪唑啉酮(例如，甲氧咪草烟)的耐受性的作物的实例是夏季油菜(卡诺拉(canola))。通过基因工程方法而赋予对除草剂的耐受性的作物的实例包括例如草甘膦和草丁膦抗性的玉米品种，所述玉米品种在和商标名下是可商购的。
[0127]
农作物还应理解为通过基因工程方法已经赋予其对有害昆虫有抗性的那些农作物，例如bt玉米(对欧洲玉米螟有抗性)、bt棉花(对棉铃象鼻虫有抗性)和还有bt马铃薯(对科罗拉多甲虫有抗性)。bt玉米的实例是的bt 176玉米杂交体(先正达种子公司(syngenta seeds))。bt毒素是由苏芸金芽孢杆菌土壤细菌天然形成的蛋白质。毒素或能够合成此类毒素的转基因植物的实例被描述在ep
‑
a
‑
451 878、ep
‑
a
‑
374 753、wo 93/07278、wo 95/34656、wo 03/052073和ep
‑
a
‑
427 529中。包含一个或多个编码杀昆虫剂抗性和表达一种或多种毒素的基因的转基因植物的实例是(玉米)、yield(玉米)、(棉花)、(棉花)、(马铃薯)、和植物作物或其种子材料均可以是抗除草剂的并且同时是抗昆虫摄食的(“叠加的”转基因结果)。例如，种子可以具有表达杀昆虫的cry3蛋白的能力，而同时对草甘膦是耐受的。
[0128]
本发明的组合物典型地可以用于控制多种单子叶和双子叶杂草物种。典型地可以被控制的单子叶物种的实例包括大穗看麦娘(alopecurus myosuroides)、野燕麦(avena fatua)、车前臂形草(brachiaria plantaginea)、旱雀麦(bromus tectorum)、油莎草(cyperus esculentus)、马唐(digitaria sanguinalis)、稗草(echinochloa crus
‑
galli)、多年生黑麦草(lolium perenn)、多花黑麦草(lolium multiflorum)、黍稷(panicum miliaceum)、一年生早熟禾(poa annua)、狗尾草(setaria viridis)、大狗尾草(setaria faberi)和两色蜀黍(sorghum bicolor)。可以被控制的双子叶物种的实例包括：苘麻、反枝苋、鬼针草、藜草、白苞猩猩草、猪殃殃、牵牛花、地肤、卷茎蓼、刺金午时花、新疆野生油菜、龙葵、繁缕、波斯婆婆纳和苍耳。
[0129]
在本发明的所有方面中，在任何具体实施例中，例如有待控制和/或抑制生长的杂草可以是耐受一种或多种其他除草剂或对其有抗性的单子叶或双子叶杂草，所述除草剂例如，hppd抑制剂除草剂如硝草酮、psii抑制剂除草剂如莠去津或epsps抑制剂如草甘膦。此类杂草包括但不限于抗性苋属生物型。
[0130]
本发明的组合物还可以与一种或多种以下其他杀有害生物剂混合，包括除草剂[典型地不同于式
[0131]
(i)和组分(b)的那些]、杀真菌剂、杀昆虫剂、杀线虫剂、杀细菌剂、杀螨剂、生长调节剂、化学不育剂、信息化学物质、驱避剂、引诱剂、信息素、取食刺激剂或生物活性化合物以形成给出更广泛农业保护的多组分杀有害生物剂。
[0132]
类似地，本发明的组合物(包括包含一种或多种前段所述的其他杀有害生物剂的
那些)可以进一步包含一种或多种安全剂。特别地，以下安全剂是尤其优选的：特别地，特别优选以下安全剂：ad 67(mon 4660)、解草嗪、解毒喹、解草胺腈、环丙磺酰胺、二氯丙烯胺、二环酮(dicyclonon)、二乙醇化物(dietholate)、解草唑、解草啶、解草安、氟草肟、解草恶唑、呋烟腙(furilazome)、双苯恶唑酸、吡唑解草酯、甲酚盐(mephenate)、解草腈、萘二甲酸酐(cas rn 81
‑
84
‑
5)、ti
‑
35、n
‑
异丙基
‑4‑
(2
‑
甲氧基
‑
苯甲酰基氨磺酰基)
‑
苯甲酰胺(cas rn 221668
‑
34
‑
4)和n
‑
(2
‑
甲氧基苯甲酰基)
‑4‑
[(甲基氨基羰基)氨基]苯磺酰胺。此类安全剂还可以处于酯或盐的形式，如在the pesticide manual[杀有害生物剂手册](第15版(bcpc)，2009)中所提及的。因此，提及甲基解毒喹还适用于解毒喹及其锂、钠、钾、钙、镁、铝、铁、铵、季铵、锍或鏻盐(如在wo 02/34048中披露的)，并且提及乙基解草唑还适用于解草唑等。
[0133]
本发明的组合物可以在作物种植之前或之后，杂草出现之前(出苗前施用)或者在杂草出现之后(出苗后施用)施用。当安全剂与本发明的混合物组合时，优选式(i)化合物与安全剂的混合比为从100:1至1:10，特别是从20:1至1:1。
[0134]
本发明的安全剂和组合物可能同时施用。例如，可以将本发明的安全剂和组合物在出苗前施用到场所上或者可以在出苗后施用到作物上。本发明的安全剂和组合物还有可能顺序施用。例如，可以在播种种子之前施用安全剂以作为种子处理，并且可以将本发明的组合物在出苗前施用至场所或可以在出苗后施用至作物上。
[0135]
然而本领域技术人员将理解本发明的组合物特别可用于非选择性燃尽(burn
‑
down)应用，并且因此也可用于控制自生自长(volunteer)或逃逸作物(escape crop)植物。在这种情况下，显然没有必要在本发明的组合物中包含安全剂。
[0136]
总体而言，具有式(i)的化合物与组分b的化合物的重量比(按重量计)是从0.01:1至100:1，更有选从0.025:1至20:1，甚至更优选地是从1:30至20:1。因此，本发明优选组合物的优选比率范围在下表4中给出。
[0137]
表4：本发明的具体组合物的示例性比率范围
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155][0156]
技术人员将理解，对于以上表4中描述的组合物编号m1至m455中的任何一种的a:b的最优选比率范围是从1:30至20:1，并且表4中所描述的组成编号m1至m455中的每一个可以下列单个比率中的任一个使用：5:48、1:5、5:24、1:4、1:3、5:12、1:2、2:3、5:6、1:1、2:1、10:3、4:1、25:6、5:1、6:1、8:1、25:3、10:1、12:1、40:3、16:1、20:1、25:1和80:3。
[0157]
当在本发明的组合物中使用时，组分(a)典型地以25至2000g ha、更特别是25、50、75、100、125、150、200、250、300、400、500、600、750、800、1000、1250、1500、1800或2000g/ha的比率施用。此类组分(a)的比率典型地与5至2000g/ha的组分b结合使用，更具体地说与5、10、15、20、25、50、75、100、120、125、140、150、200、240、250、300、400、480、500、600、750、1000、1250、1500、1800或2000g/ha的组分(b)结合使用。本文所述的实例说明但不限制可用于本发明中的组分a和b的速率范围。
[0158]
待施用的根据本发明的组合物的量将取决于各种因素，例如所采用的化合物；处理目标(例如像植物、土壤或种子)；处理形式(例如喷雾、洒粉或拌种、或施用时间)。在农业实践中，根据本发明的组合物的施用比率取决于所希望的作用的类型，并且典型地是在从30g至4000g的总组合物并且更常见的是在30与2000g/ha之间每公顷的范围内。通常通过喷洒所述组合物进行施用，典型地是通过用于大面积的装在拖拉机上的喷洒机，但是还可以使用其他方法如撒粉(针对粉末)、滴加或者浸湿。
[0159]
本发明的组合物可以有利地用于下述配制品(在这种情况下，“活性成分”涉及具有式(i)的化合物与具组分b的化合物的对应混合物，或者当还使用安全剂时，具有式(i)的化合物与组分b的化合物和安全剂的对应混合物)。
[0160]
本发明组合物的单独组分可以用作所生产的技术活性成分。然而，更典型地，根据本发明的组合物可以使用配制品辅助剂(如载体、溶剂和表面活性物质)以多种方式配制。这些配制品可以处于不同的实体形式，例如，处于以下形式：撒粉剂、凝胶、可湿性粉剂、水可分散性颗粒剂、水可分散性片剂、泡腾压缩片剂、可乳化的浓缩物、微可乳化浓缩物、水包油乳剂、可流动油、水性分散体、油性分散体、悬乳剂、胶囊悬浮液、可乳化的颗粒剂、可溶性液体、水可溶性浓缩物(以水或水混溶性有机溶剂作为载体)、浸渍的聚合物膜或处于已知的其他形式，例如从manual on development and use of fao and who specifications for pesticides[关于杀有害生物剂的fao和who标准的发展和使用的手册]，联合国，第1版，二次修订(2010)中已知的。此类配制品可以直接使用或者可以使用前稀释再使用。可以用例如水、液体肥料、微量营养素、生物有机体、油或溶剂来进行稀释。
[0161]
可以通过例如将活性成分与配制品佐剂混合来制备这些配制品以便获得处于精细分散固体、颗粒剂、溶液、分散体或乳剂形式的组合物。这些活性成分还可以与其他辅助剂(例如精细分散固体、矿物油、植物或动物来源的油、改性的植物或动物来源的油、有机溶剂、水、表面活性物质或其组合)来一起配制。
[0162]
这些活性成分还可以被包含于非常精细的微胶囊中。微胶囊在多孔载体中含有活
性成分。这使活性成分能以受控的量值释放(例如，缓慢释放)到环境中。微胶囊通常具有从0.1至500微米的直径。它们含有的活性成分的量按重量计是胶囊重量的约从25％至95％。这些活性成分可以处于整体性的固体的形式、处于固体或液体分散体中的精细颗粒的形式或处于适合溶液的形式。包囊的膜可以包括例如天然的或合成的橡胶、纤维素、苯乙烯/丁二烯共聚物、聚丙烯腈、聚丙烯酸酯、聚酯、聚酰胺、聚脲、聚氨酯或化学改性的聚合物以及淀粉黄原酸酯、或本领域的普通技术人员已知的其他聚合物。可替代地，可以形成非常精细的微胶囊，其中活性成分在基础物质的固体基质中是以精细分散颗粒的形式被包含的，但这些微胶囊本身未经包裹。
[0163]
适合于制备根据本发明的这些组合物的配制品辅助剂本身是已知的。作为液体载体可以使用：水、甲苯、二甲苯、石油醚、植物油、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、酸酐、乙腈、乙酰苯、乙酸戊酯、2
‑
丁酮、碳酸丁烯酯、氯苯、环己烷、环己醇、乙酸烷基酯、二丙酮醇、1,2
‑
二氯丙烷、二乙醇胺、对
‑
二乙基苯、二甘醇、松脂酸二乙二醇酯、二甘醇丁基醚、二甘醇乙基醚、二甘醇甲醚、n,n
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4
‑
二噁烷、二丙二醇、二丙二醇甲基醚、双丙甘醇二苯甲酸酯、二丙二醇、烷基吡咯烷酮、乙酸乙酯、2
‑
乙基己醇、碳酸乙烯酯、1,1,1
‑
三氯乙烷、2
‑
庚酮、α
‑
蒎烯、d
‑
苧烯、乳酸乙酯、乙二醇、乙二醇丁基醚、乙二醇甲基醚、γ
‑
丁内酯、丙三醇、乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、十六烷、己二醇、乙酸异戊基酯、乙酸异冰片基酯、异辛烷、异佛尔酮、异丙苯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸、月桂胺、异亚丙基丙酮、甲氧基丙醇、甲基异戊基酮、甲基异丁基酮、月桂酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、二氯甲烷、间二甲苯、正己烷、正辛胺、十八烷酸、辛胺乙酸酯、油酸、油烯基胺、邻二甲苯、苯酚、聚乙二醇、丙酸、乳酸丙酯、碳酸亚丙酯、丙二醇、丙二醇甲基醚、对
‑
二甲苯、甲苯、磷酸三乙酯、三乙二醇、二甲苯磺酸、石蜡、矿物油、三氯乙烯、全氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、丙二醇甲基醚、二乙二醇甲基醚、甲醇、乙醇、异丙醇以及更高分子量的醇，例如戊醇、四氢呋喃醇、己醇、辛醇、乙二醇、丙二醇、甘油、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮等。
[0164]
适合的固体载体是例如滑石、二氧化钛、叶蜡石黏土、硅石、凹凸棒石黏土、硅藻土、石灰石、碳酸钙、膨润土、钙蒙脱土、棉籽壳、小麦粉、大豆粉、浮石、木粉、胡桃壳粉、木质素和类似的物质。
[0165]
许多表面活性物质可以有利地用在固体和液体配制品两者中，尤其是在使用前可被载体稀释的那些配制品中。表面活性物质可以是阴离子的、阳离子的、非离子的或聚合的并且它们可以用作乳化剂、湿润剂或悬浮剂或用于其他目的。典型的表面活性物质包括例如烷基硫酸酯的盐，如十二烷基硫酸二乙醇铵；烷基芳基磺酸酯的盐，如十二烷基苯磺酸钙；烷基酚/氧化烯加成产物，如乙氧基化壬基苯酚；醇/氧化烯加成产物，如乙氧基化十三烷醇；皂，如硬脂酸钠；烷基萘磺酸酯的盐，如二丁基萘磺酸钠；磺基琥珀酸二烷基酯的盐，如二(2
‑
乙基己基)磺基琥珀酸钠；山梨糖醇酯，如山梨糖醇油酸酯；季铵，如氯化十二烷基三甲基铵；脂肪酸的聚乙二醇酯，如聚乙二醇硬脂酸酯；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；以及磷酸单和二
‑
烷酯的盐；以及还有其他物质，例如描述于：mccutcheon's detergents and emulsifiers annual[麦卡琴清洁剂和乳化剂年鉴]，mc出版公司(mc publishing corp.)，里奇伍德，新泽西州(ridgewood new jersey)(1981)。
[0166]
可以用于杀有害生物配制品的其他辅助剂包括结晶抑制剂、粘度改性剂、悬浮剂、染料、抗氧化剂、发泡剂、光吸收剂、混合助剂、消泡剂、络合剂、中和或改变ph的物质和缓冲
液、腐蚀抑制剂、香料、湿润剂、吸收增强剂、微量营养素、增塑剂、助流剂、润滑剂、分散剂、增稠剂、防冻剂、杀微生物剂、以及液体和固体肥料。
[0167]
根据本发明的配制品可以包括添加剂，该添加剂包括植物或动物来源的油、矿物油、此类油的烷基酯或此类油与油衍生物的混合物。在根据本发明的组合物中的油添加剂的量通常是基于该待施用的混合物的从0.01％到10％。例如，可以在喷雾混合物已经制备之后将该油添加剂以所希望的浓度添加到喷雾罐中。优选的油添加剂包括矿物油或植物来源的油，例如菜籽油、橄榄油或葵花籽油；乳化的植物油；植物来源的油的烷基酯，例如甲基衍生物；或动物来源的油，如鱼油或牛脂。优选的油添加剂包括c8‑
c
22
脂肪酸的烷基酯，尤其是c
12
‑
c
18
脂肪酸的甲基衍生物，例如月桂酸、棕榈酸以及油酸(分别为月桂酸甲酯、棕榈酸甲酯和油酸甲酯)的甲基酯。许多油衍生物获知于compendium of herbicide adjuvants[除草剂辅助剂纲要]，第10版，南伊利诺伊大学，2010。
[0168]
这些配制品通常包含按重量计从0.1％到99％的，尤其是按重量计从0.1％到95％的化合物(a)和(b)以及按重量计从1％到99.9％的配制品佐剂，该配制品佐剂优选地包括按重量计从0到25％的表面活性物质。而商业产品可以优选地被配制为浓缩物，最终使用者将通常使用稀释配制品。
[0169]
施用比率在宽范围之内变化并且取决于土壤的性质、施用方法、作物植物、待控制的有害生物、主要气候条件、以及受施用方法、施用时间以及目标作物支配的其他因素。一般来讲，可以将化合物以从1l/ha至2000l/ha、尤其是从10l/ha到1000l/ha的比率施用。
[0170]
优选的配制品可以具有以下组成(重量％)，其中术语“活性成分”是指组合物中所有活性成分的组合的总重量％：
[0171]
可乳化的浓缩物：
[0172]
活性成分：1％至95％，优选60％至90％
[0173]
表面活性剂：1％至30％，优选5％至20％
[0174]
液体载体：1％至80％，优选1％至35％
[0175]
尘剂：
[0176]
活性成分：0.1％至10％、优选0.1％至5％
[0177]
固体载体：99.9％至90％、优选99.9％至99％
[0178]
悬浮液浓缩物：
[0179]
活性成分：5％至75％、优选10％至50％
[0180]
水：94％至24％、优选88％至30％
[0181]
表面活性剂：1％至40％、优选2％至30％
[0182]
可湿性粉剂：
[0183]
活性成分：0.5％至90％、优选1％至80％
[0184]
表面活性剂：0.5％至20％、优选1％至15％
[0185]
固体载体：5％至95％、优选15％至90％
[0186]
颗粒剂：
[0187]
活性成分：0.1％至30％、优选0.1％至15％
[0188]
固体载体：99.5％至70％、优选97％至85％
[0189]
现在将通过举例更详细地说明本发明的不同方面和实施例。应理解，在不背离本
发明范围的情况下，可以对细节做出修改。
[0190]
实例
[0191]
配制品实例
[0192]
可湿性粉剂a)b)c)活性成分25％50％75％木质素磺酸钠5％5％
‑
月桂基硫酸钠3％
‑
5％二异丁基萘磺酸钠
‑
6％10％苯酚聚乙二醇醚
‑
2％
‑
(7
‑
8mol的环氧乙烷)
ꢀꢀꢀ
高度分散的硅酸5％10％10％高岭土62％27％
‑
[0193]
将该组合与这些佐剂充分混合并且将混合物在适当的研磨机中充分研磨，从而获得了可以用水稀释而给出所希望的浓度的悬浮液的可湿性粉剂。
[0194]
干种子处理用的粉剂a)b)c)活性成分25％50％75％轻质矿物油5％5％5％高度分散的硅酸5％5％
‑
高岭土65％40％
‑
滑石
‑ꢀ
20
[0195]
将该组合与佐剂充分混合并且将该混合物在适合的研磨机中充分研磨，从而获得可以直接用于种子处理的粉剂。
[0196][0197][0198]
在植物保护中可以使用的具有任何所要求的稀释的乳液可以通过用水稀释从这种浓缩物中获得。
[0199]
尘剂a)b)c)活性成分5％6％4％
滑石95％
‑‑
高岭土
‑
94％
‑
矿物填料
‑‑
96％
[0200]
通过将该组合与载体混合并且将混合物在适当的研磨机中研磨而获得即用型尘剂。此类粉剂还可以用于种子的干拌种。
[0201]
挤出式颗粒 活性成分15％木质素磺酸钠2％羧甲基纤维素1％高岭土82％
[0202]
将该组合与这些佐剂混合并且研磨，并且将混合物用水湿润。将混合物挤出并且然后在空气流中干燥。
[0203]
包衣颗粒剂 活性成分8％聚乙二醇(分子量200)3％高岭土89％
[0204]
将这种精细研磨的组合在混合器中均匀地施用于用聚乙二醇湿润的高岭土中。以此方式获得无尘的包衣的颗粒剂。
[0205][0206][0207]
将精细地研磨的组合与佐剂紧密地混合，得到悬浮液浓缩物，从该悬浮液浓缩液可以通过用水稀释获得任何所希望的稀释度的悬浮液。使用此类稀释物，可以对活的植物连同植物繁殖材料进行处理并且对其针对微生物侵染通过喷雾、浇灌或浸渍进行保护。
[0208]
种子处理用的可流动性浓缩物 活性成分40％丙二醇5％共聚物丁醇po/eo2％三苯乙烯酚，具有10
‑
20摩尔eo2％
1,2
‑
苯并异噻唑啉
‑3‑
酮(处于在水中20％的溶液形式)0.5％单偶氮
‑
颜料钙盐5％硅油(处于在水中75％的乳液的形式)0.2％水45.3％
[0209]
将精细地研磨的组合与佐剂紧密地混合，得到悬浮液浓缩物，从该悬浮液浓缩液可以通过用水稀释获得任何所希望的稀释度的悬浮液。使用此类稀释物，可以对活的植物连同植物繁殖材料进行处理并且对其针对微生物侵染通过喷雾、浇灌或浸渍进行保护。
[0210]
缓释的胶囊悬浮液
[0211]
将28份的组合与2份的芳香族溶剂以及7份的甲苯二异氰酸酯/多亚甲基
‑
聚苯基异氰酸酯
‑
混合物(8:1)进行混合。将此混合物在1.2份的聚乙烯醇、0.05份的消泡剂以及51.6份的水的混合物中进行乳化直至达到所希望的粒度。向此乳液中添加在5.3份的水中的2.8份的1,6
‑
己二胺混合物。将混合物搅拌直至聚合反应完成。将获得的胶囊悬浮液通过添加0.25份的增稠剂以及3份的分散剂进行稳定。该胶囊悬浮液配制品含有28％的活性成分。介质胶囊的直径是8
‑
15微米。将所得配制品作为适用于此目的装置中的水性悬浮液施用到种子上。
[0212]
缩写清单：
[0213]
boc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝叔丁氧基羰基
[0214]
br
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝宽峰
[0215]
cdcl3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝氯仿
‑
d
[0216]
cd3od
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝甲醇
‑
d
[0217]
℃
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝摄氏度
[0218]
d2o
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝水
‑
d
[0219]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝二氯甲烷
[0220]
d
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝二重峰
[0221]
dd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝双二重峰
[0222]
dt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝双三重峰
[0223]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝二甲基亚砜
[0224]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝乙酸乙酯
[0225]
h
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝小时
[0226]
hcl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝盐酸
[0227]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝高效液相色谱法(下面给出了用于hplc的装置和方法的描述)
[0228]
m
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝多重峰
[0229]
m
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝摩尔
[0230]
min
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝分钟
[0231]
mhz
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝兆赫兹
[0232]
ml
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝毫升
[0233]
mp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝熔点
[0234]
ppm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝百万分率
[0235]
q
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝四重峰
[0236]
quin
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝五重峰
[0237]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝室温
[0238]
s
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝单峰
[0239]
t
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝三重峰
[0240]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝四氢呋喃
[0241]
lc/ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
＝液相色谱质谱法
[0242]
制备型反相hplc方法：
[0243]
将化合物在waters fractionlynx autopurification系统上使用es+/es
‑
通过质量定向的制备型hplc纯化，所述系统包括具有2545梯度泵的2767注射器/收集器、两个515等度泵、sfo、2998光电二极管阵列(波长范围(nm)：210至400)、2424elsd和qda质谱仪。waters atlantis t3 5微米19x10mm保护柱与waters atlantis t3 obd,5微米30x100mm制备柱一起使用。
[0244]
离子化方法：电喷雾正和负：锥孔(v)20.00，源温度(℃)120，锥孔气流(l/hr.)50
[0245]
质量范围(da)：正100至800，负115至800。
[0246]
根据以下梯度表，利用11.4分钟运行时间来进行制备型hplc(不使用在柱稀释，用柱选择器绕开)：
[0247]
时间(min)溶剂a(％)溶剂b(％)流量(ml/min)0.001000352.001000352.011000357.09010357.30100359.20100359.89913511.359913511.4099135
[0248]
515泵，0ml/min乙腈(acd)
[0249]
515泵，1ml/min 90％甲醇/10％水(补给泵)
[0250]
溶剂a：含有0.05％三氟乙酸的水
[0251]
溶剂b：含有0.05％三氟乙酸的乙腈
[0252]
具有式(i)的化合物的制备实例：
[0253]
实例1：2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐(化合物1.001)的制备
[0254][0255]
步骤1：三丁基(哒嗪
‑4‑
基)锡烷的制备
[0256][0257]
在
‑
78℃，在氮气下，向二异丙基氨基锂的溶液(四氢呋喃中的1m溶液，125ml)中滴加哒嗪(10g)和三正丁基氯化锡(44.6g)在thf(100ml)中的溶液。将反应混合物在
‑
78℃下搅拌1小时。将反应混合物加温至室温并用饱和水性氯化铵(100ml)淬灭并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过二氧化硅色谱法纯化(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)，以得到呈淡棕色液体的三丁基(哒嗪
‑4‑
基)锡烷。
[0258]1h nmr(400mhz,cdcl3)9.17(t,1h)9.02(dd,1h)7.54(dd,1h)1.57
‑
1.49(m,6h)1.37
‑
1.29(m,6h)1.19
‑
1.13(m,6h)0.92
‑
0.86(m,9h)。
[0259]
步骤2：2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶的制备
[0260][0261]
将2
‑
溴嘧啶(2.50g)和三丁基(哒嗪
‑4‑
基)锡烷(5.80g)在四氢呋喃(25ml)中的溶液用氩气脱气20分钟。在室温下将四(三苯基膦)钯(0)(1.80g)加入到反应混合物中，并且然后在120℃的微波中辐照30分钟。将反应混合物倾倒入水中，并且用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层浓缩并通过二氧化硅色谱法纯化(用己烷中的80％乙酸乙酯洗脱)，得到呈米色固体状的2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶。
[0262]1h nmr(400mhz,cdcl3)10.17(dd,1h)9.39(dd,1h)8.92(d,2h)8.43(dd,1h)7.39(t,1h)。
[0263]
步骤3：2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐(1.001)的制备
[0264]
在100℃，将2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.120g)和2
‑
溴乙烷磺酸钠(0.196g)的混合物在水(2.3ml)中搅拌42小时。将反应混合物浓缩并通过制备型反相hplc纯化，给出呈米色固体状的2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐。
[0265]1h nmr(400mhz,d2o)10.19(d,1h)9.84(d,1h)9.20(dd,1h)8.99(d,2h)7.64(t,1h)5.27
‑
5.18(m,2h)3.71
‑
3.63(m,2h)。
[0266]
实例2：4
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶的制备
[0267][0268]
向微波小瓶中装入三丁基(哒嗪
‑4‑
基)锡烷(0.387g)、4
‑
氯嘧啶(0.100g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.101g)、氟化铯(0.265g)、碘化亚铜(0.00665g)和1,4
‑
二噁烷(4.37ml)并在微波条件下加热至140℃持续1小时。将反应混合物浓缩并通过二氧化硅色谱法纯化(用二氯甲烷中的0至70％乙腈的梯度洗脱)，给出呈橙色固体状的4
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶。
[0269]1h nmr(400mhz,cdcl3)9.90
‑
9.83(m,1h)9.41(dd,2h)8.97(d,1h)8.21
‑
8.13(m,
1h)7.89(dd,1h)。
[0270]
实例3：2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺甲酯溴化物(化合物2.001)的制备
[0271][0272]
将溴代乙酸甲酯(0.755g)滴加到2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.505g)在丙酮(6.4ml)中的溶液中，并在60℃加热24小时。将反应混合物浓缩并且将残余物用二氯甲烷研磨。将所得固体过滤，用丙酮洗涤并干燥，给出呈棕色固体状的2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙酸甲酯溴化物。
[0273]1h nmr(400mhz,d2o)10.22(d,1h)9.84(d,1h)9.30(dd,1h)9.01(d,2h)7.66(t,1h)5.84(s,2h)3.79(s,3h)。
[0274]
实例4：(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)甲磺酸盐(化合物2.002)的制备
[0275][0276]
在80℃，将2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙酸甲酯溴化物(0.420g)在三甲基甲硅烷基氯磺酸酯(4.96g)中搅拌66小时。将反应混合物小心地用水淬灭，浓缩并通过制备型反相hplc纯化，给出呈淡棕色固体状的(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)甲磺酸盐。
[0277]1h nmr(400mhz,d2o)10.26(brs,1h)9.94(brd,1h)9.27
‑
9.39(m,1h)8.96
‑
9.14(m,2h)7.56
‑
7.73(m,1h)5.97(s,2h)。
[0278]
实例5：3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
磺酸盐(化合物1.003)的制备
[0279][0280]
向2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.200g)在1,4
‑
二噁烷(3.79ml)中的溶液中加入1,3
‑
丙磺酸内酯(0.189g)。将混合物在90℃搅拌44小时。将所得固体滤出并用丙酮洗涤。将固体通过制备型反相hplc纯化，给出3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
磺酸盐。
[0281]1h nmr(400mhz,d2o)10.18(d,1h)9.80(d,1h)9.19(dd,1h)9.00(d,2h)7.64(t,1h)5.01(t,2h)2.98(t,2h)2.53(quin,2h)。
[0282]
实例6：3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物1.005)的制备
[0283]
[0284]
步骤1：2
‑
哒嗪
‑4‑
基吡嗪的制备
[0285][0286]
将三丁基(哒嗪
‑4‑
基)锡烷(3.87g)、2
‑
氯吡嗪(1.00g)、四(三苯基膦)钯(0)(1.03g)和1,4
‑
二噁烷(43.7ml)的混合物在微波条件下加热至140℃持续1小时。将反应混合物浓缩并在二氧化硅上使用二氯甲烷中的0％至50％乙腈的梯度纯化，给出呈灰白色固体状的2
‑
哒嗪
‑4‑
基吡嗪。
[0287]1h nmr(400mhz,cdcl3)9.87(dd,1h)9.39(dd,1h)9.19(d,1h)8.81
‑
8.75(m,1h)8.72(d,1h)8.11(dd,1h)。
[0288]
步骤2：3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯溴化物的制备
[0289][0290]
将3
‑
溴丙酸甲酯(0.518ml)加入到2
‑
哒嗪
‑4‑
基吡嗪(0.250g)在乙腈(15.8ml)中的溶液中。将该反应混合物加热至80℃持续24小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物吸收于水中并用二氯甲烷洗涤。将水相浓缩，给出呈棕色胶状的粗3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯溴化物(作为与3
‑
(5
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸酯溴化物的1:1混合物)，将其按粗品用于后续反应。
[0291]
步骤3：3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1.005)的制备
[0292]
将3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯溴化物(0.515g)和浓盐酸(11.1ml)的粗混合物加热至80℃持续4小时。将反应混合物冷却并且使其静置过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型反相hplc纯化，给出呈棕色胶状的3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐。
[0293]1h nmr(400mhz,cd3od)10.28(d,1h)10.00(d,1h)9.62(d,1h)9.28(dd,1h)8.96
‑
8.93(m,1h)8.90(d,1h)5.19
‑
5.12(t,2h)3.28(t,2h)。
[0294]
实例7：2
‑
(4
‑
哒嗪
‑4‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐(化合物1.006)的制备
[0295][0296]
步骤1：2
‑
(2
‑
叔丁氧基羰基肼基)乙磺酸2,2
‑
二甲基丙酯的制备
[0297][0298]
将boc
‑
酰肼(1.00g)加入到乙烯磺酸2,2
‑
二甲基丙酯(1.35g)在甲醇(10.1ml)中的溶液中并加热至70℃持续24小时。将反应浓缩，给出呈浓黄色液体状的2
‑
(2
‑
叔丁氧基羰
基肼基)乙磺酸2,2
‑
二甲基丙酯。
[0299]1h nmr(400mhz,cdcl3)3.90(s,2h)3.38
‑
3.30(m,4h)1.50
‑
1.43(s,9h)1.00
‑
0.97(s,9h)。
[0300]
步骤2：[2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧基磺酰基)乙基氨基]氯化铵的制备
[0301][0302]
将2
‑
(2
‑
叔丁氧基羰基肼基)乙磺酸2,2
‑
二甲基丙酯(1.00g)和3m甲醇氯化氢(24.2ml)的混合物加热至70℃持续7小时。将反应混合物浓缩，给出呈粉红色胶状的[2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧基磺酰基)乙基氨基]氯化铵，其在静置时固化。
[0303]1h nmr(400mhz,cd3od)3.95(s,2h)3.59
‑
3.53(m,2h)3.44
‑
3.39(m,2h)1.00(s,9h)样品含有约20％甲醇并且按原样使用。
[0304]
步骤3：4
‑
(3
‑
呋喃基)哒嗪的制备
[0305][0306]
向4
‑
溴哒嗪
‑1‑
鎓溴化物(2.50g)、碳酸钠(2.2g)、脱气甲苯(17.3ml)和1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(0.634g)的混合物中加入3
‑
呋喃硼酸(1.00g)在乙醇(17.3ml)中的溶液。在氮气氛下，将混合物加热至80℃持续24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物在水与二氯甲烷之间分配，然后用另外的二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将浓缩的滤液在二氧化硅上纯化(用异己烷中的0
‑
100％乙酸乙酯的梯度洗脱)，给出呈深红色半固体状的4
‑
(3
‑
呋喃基)哒嗪。
[0307]1h nmr(400mhz,cd3od)9.45(s,1h)9.03
‑
9.16(m,1h)8.36(s,1h)7.86(dd,1h)7.71(t,1h)7.04(d,1h)。
[0308]
步骤4：4
‑
(2,5
‑
二甲氧基
‑
2,5
‑
二氢呋喃
‑3‑
基)哒嗪的制备
[0309][0310]
将4
‑
(3
‑
呋喃基)哒嗪(0.025g)和碳酸氢钠(0.14g)在甲醇(0.5ml)中的混合物冷却至
‑
10℃并滴加溴(0.069g)。30分钟后，用1:1饱和水性碳酸氢钠和1m水性硫代硫酸钠(3ml)淬灭反应。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，给出粗4
‑
(2,5
‑
二甲氧基
‑
2,5
‑
二氢呋喃
‑3‑
基)哒嗪。
[0311]1h nmr(400mhz,cd3od)9.42
‑
9.41(m,1h)9.20
‑
9.19(m,1h)7.85(dt,1h)7.02
‑
6.94(m,1h)6.08
‑
5.77(m,2h)3.46(d,3h)3.42(d,3h)。
[0312]
步骤5：2
‑
(4
‑
哒嗪
‑4‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐1.006的制备
[0313]
将4
‑
(2,5
‑
二甲氧基
‑
2,5
‑
二氢呋喃
‑3‑
基)哒嗪(0.500g)和[2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧
基磺酰基)乙基氨基]氯化铵(0.658g)的混合物在60℃在水性3m盐酸(12ml)中加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型反相hplc纯化，给出呈棕色固体状的2
‑
(4
‑
哒嗪
‑4‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐。
[0314]1h nmr(400mhz,d2o)9.80
‑
9.97(m,2h)9.62
‑
9.75(m,1h)9.35
‑
9.50(m,1h)8.97(dd,1h)8.19
‑
8.42(m,1h)5.20
‑
5.29(m,2h)3.59
‑
3.73(m,2h)。
[0315]
实例8：3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物(化合物1.012)的制备
[0316][0317]
用水(3个柱体积)洗涤装填有离子交换树脂(5.84g，discovery dsc
‑
scx)的柱。将溶解在最少量水中的3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(0.292g)加载到柱上。首先用水(3个柱体积)洗脱柱，并且然后用2m盐酸(3个柱体积)洗脱。将收集的洗涤液浓缩，给出呈黄色固体状的3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物。
[0318]1h nmr(400mhz,d2o)10.03(d,1h)9.80(d,1h)9.35(d,1h)9.05(dd,1h)8.87
‑
8.82(m,1h)8.76(d,1h)5.08(t,2h)3.22(t,2h)。
[0319]
实例9：3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯氯化物(化合物1.013)的制备
[0320][0321]
用甲醇(3个柱体积)洗涤装填有离子交换树脂(1.6g，discovery dsc
‑
scx)的柱。将溶解在最少量甲醇中的3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(0.081g)加载到柱上。首先用甲醇(3个柱体积)洗脱柱，并且然后用3m甲醇盐酸(3个柱体积)洗脱。将收集的洗涤液浓缩，得到呈蓝色胶状的3
‑
(4
‑
吡嗪
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯氯化物。
[0322]1h nmr(400mhz,cd3od)10.30
‑
10.26(m,1h)10.04
‑
10.00(m,1h)9.66
‑
9.64(m,1h)9.33
‑
9.30(m,1h)8.97
‑
8.93(m,1h)8.91
‑
8.88(m,1h)5.25
‑
5.14(m,2h)3.71
‑
3.68(m,3h)3.35
‑
3.27(m,2h)。
[0323]
实例10：3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸溴化物(化合物1.021)的制备
[0324][0325]
将3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯2,2,2
‑
三氟乙酸盐(0.2g)、浓溴化氢(1ml，48质量％)和水(5ml)的混合物加热至80℃持续4小时，并且冷却过夜。在80℃再加热4小时后，将反应混合物浓缩，并且将所得黄色胶用丙酮研磨，给出呈奶油色固体状的3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸溴化物。
[0326]1h nmr(400mhz,d2o)10.16(d,1h)9.86(d,1h)9.21
‑
9.15(m,1h)8.99(d,2h)7.64
(t,1h)5.11(t,2h)3.24(t,2h)。
[0327]
实例11：1
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
磺酸盐(化合物1.026)的制备
[0328][0329]
步骤1：2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧基磺酰基)乙酸甲酯的制备
[0330][0331]
将2
‑
氯磺酰基乙酸甲酯(0.5g)滴加到2,2
‑
二甲基丙
‑1‑
醇(0.306g)和吡啶(0.284ml)在二氯甲烷(14.5ml)中的冷却(冰浴)溶液中。将反应混合物再冷搅拌2小时，然后用饱和水性氯化铵分配。将水相用另外的二氯甲烷(x2)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并使其通过二氧化硅塞(用乙醚洗脱)。将滤液浓缩，给出呈黄色液体状的2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧基磺酰基)乙酸甲酯。
[0332]1h nmr(400mhz,cdcl3)4.11(s,2h)4.00(s,2h)3.84(s,3h)1.01(s,9h)。
[0333]
步骤2：2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧基磺酰基)丙酸甲酯的制备
[0334][0335]
在氮气氛下，将氢化钠(矿物油中60％，0.039g)在四氢呋喃(4.46ml)中的混合物冷却(冰浴)至0℃。向其中加入2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧基磺酰基)乙酸甲酯(0.2g)在四氢呋喃(1.78ml)中的溶液，并在此温度下搅拌5分钟。加入碘甲烷(0.067ml)并将反应加温至室温并搅拌1小时。将反应混合物在2m盐酸与乙酸乙酯之间分配。将水层用另外的乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩，给出呈黄色液体状的2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧基磺酰基)丙酸甲酯。
[0336]1h nmr(400mhz,cdcl3)4.12
‑
4.09(m,1h)3.97(d,2h)3.83(s,3h)1.69(d,3h)0.99(s,9h)。
[0337]
步骤3：1
‑
羟基丙烷
‑2‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯的制备
[0338][0339]
在氮气氛下，向2
‑
(2,2
‑
二甲基丙氧基磺酰基)丙酸甲酯(1g)在二氯甲烷(126ml)中的冷却(冰浴)溶液中滴加二异丁基氢化铝(二氯甲烷中1m，10.5ml)，在添加过程中将温度保持在5℃以下。将反应混合物在0℃搅拌1小时。加入丙
‑2‑
醇(12.6ml)并将反应混合物在0℃搅拌1小时，并且然后使其加温至室温。将反应混合物在2m水性盐酸与二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸镁干燥，浓缩并在二氧化硅上进行色谱分离(使用异己烷中的0至100％etoac的梯度)，给出呈无色液体状的1
‑
羟基丙烷
‑2‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯。
[0340]1h nmr(400mhz,cdcl3)4.03
‑
3.84(m,4h)3.43
‑
3.33(m,1h)2.60
‑
2.52(m,1h)1.45(d,3h)1.00(s,9h)。
[0341]
步骤4：1
‑
羟基丙烷
‑2‑
磺酸的制备
[0342][0343]
将1
‑
羟基丙烷
‑2‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯(0.25g)和6m水性盐酸(9.51ml)的混合物加热至95℃持续4小时。将反应混合物冷却并通过冷冻干燥浓缩。
[0344]1h nmr(400mhz,d2o)3.88
‑
3.78(m,1h)3.56
‑
3.47(m,1h)2.98
‑
2.89(m,1h)1.18(d,3h)。
[0345]
步骤5：1
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
磺酸盐1.026的制备
[0346]
向2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.1g)在无水乙腈(6.32ml)中的冷却(冰浴)溶液中加入1,1,1
‑
三氟
‑
n
‑
(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.131ml)，并且将反应混合物在室温下搅拌15分钟。向此混合物中加入三苯基膦(0.332g)和乙腈(0.5ml)中的1
‑
羟基丙烷
‑2‑
磺酸(0.133g)的溶液，随后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.25ml)。将反应混合物在80℃加热170小时。将反应混合物浓缩并在水与乙醚之间分配。将水层浓缩并通过制备型反相hplc纯化，给出呈白色固体状的1
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑2‑
磺酸盐。
[0347]1h nmr(400mhz,d2o)10.20
‑
10.18(m,1h)9.81(dd,1h)9.19(dd,1h)9.00(d,2h)7.65(t,1h)5.10
‑
5.07(m,2h)3.84
‑
3.74(m,1h)1.39(d,3h)。
[0348]
实例12：3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物2.003)的制备
[0349][0350]
向2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.5g)在水(10ml)中的混合物中加入丁
‑2‑
烯酸(0.816g)。将混合物加热回流40小时。将反应混合物浓缩，并且将所得固体用叔丁基甲基醚和丙酮研磨。将固体通过制备型反相hplc纯化，给出3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐。
[0351]1h nmr(400mhz,d2o)10.22(d,1h)9.92(d,1h)9.18
‑
9.26(m,1h)8.99
‑
9.05(m,2h)7.68(t,1h)5.49
‑
5.60(m,1h)3.39(dd,1h)3.10
‑
3.21(m,1h)1.71(d,3h)。
[0352]
实例13：3
‑
溴
‑
n
‑
甲基磺酰基
‑
丙酰胺的制备
[0353][0354]
在室温下，向甲磺酰胺(0.5g)在甲苯(25.8ml)中的溶液中滴加3
‑
溴丙酰氯(1.77g)。将反应混合物在110℃加热4小时。将反应在冰中冷却，并且将所得固体过滤并用冷甲苯洗涤，给出呈无色固体状的3
‑
溴
‑
n
‑
甲基磺酰基
‑
丙酰胺。
[0355]1h nmr(400mhz,cdcl3)8.28(br s,1h)3.62(t,2h)3.34(s,3h)2.94(t,2h)。
[0356]
实例14：2羟基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
磺酸盐(化合物2.004)的制备
[0357][0358]
将2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.3g)、水(6ml)和3
‑
氯
‑2‑
羟基
‑
丙烷
‑1‑
磺酸钠(0.45g)的混合物在回流下加热3天。将反应混合物浓缩，并且用叔丁基甲基醚和丙酮洗涤所得固体。将固体通过制备型反相hplc纯化，给出2
‑
羟基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
磺酸盐，2.004。
[0359]1h nmr(400mhz,d2o)10.24(d,1h)9.80(d,1h)9.25(dd,1h)9.04(d,2h)7.68(t,1h)5.21(dd,1h)4.93(dd,1h)4.64
‑
4.71(m,1h)3.19
‑
3.36(m,2h)。
[0360]
实例15：3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物1.023)a125的制备
[0361][0362]
在室温下，将3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物(0.119g)在2,2,2
‑
三氟乙酸(4ml)中搅拌2小时。将反应混合物浓缩并冷冻干燥，给出呈淡黄色胶状的3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐，a125，其在静置时固化。
[0363]1h nmr(400mhz,d2o)10.18
‑
10.13(m,1h)9.87
‑
9.82(m,1h)9.20
‑
9.14(m,1h)8.98(d,2h)7.63(s,1h)5.10(s,2h)3.24(t,2h)。
[0364]
实例16：3
‑
甲基
‑
3(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物1.025)的制备
[0365][0366]
将2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(1g)、3,3
‑
二甲基丙烯酸(1.96g)、2,2,2
‑
三氟乙酸(5ml)和水(5ml)的混合物在微波条件下在100℃加热18小时。将反应混合物浓缩，并且用乙醚(5x10ml)洗涤所得固体。将固体通过制备型反相hplc纯化，给出3
‑
甲基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐，1.025。
[0367]1h nmr(400mhz,d2o)10.18(m,1h)9.97(m,1h)9.21(m,1h)8.98(m,2h)7.61(m,1h)3.36(s,2h)1.94(s,6h)。
[0368]
实例17：3
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物(化合物1.027)的制备
[0369][0370]
步骤1：3
‑
哒嗪
‑4‑
基哒嗪的制备
[0371][0372]
在氮气氛下，向微波小瓶中装入三丁基(哒嗪
‑4‑
基)锡烷(0.697g)、3
‑
溴哒嗪(0.25g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.185g)和1,4
‑
二噁烷(7.86ml)并在微波中在140℃加热1小时。将反应混合物浓缩并在二氧化硅上使用二氯甲烷中的0％至50％乙腈的梯度纯化，给出呈橙色固体状的3
‑
哒嗪
‑4‑
基哒嗪。
[0373]
1h nmr(400mhz,cdcl3)9.94
‑
9.89(m,1h)9.42(dd,1h)9.35(dd,1h)8.24(dd,1h)8.09(dd,1h)7.79
‑
7.72(m,1h)。
[0374]
步骤2：3
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物2.005)的制备
[0375][0376]
将3
‑
哒嗪
‑4‑
基哒嗪(0.25g)、水(15ml)和3
‑
溴丙酸(0.363g)的混合物在100℃加热25小时。将混合物浓缩并通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸)纯化，给出3
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐，2.005。
[0377]
1h nmr(400mhz,d2o)10.11(d,1h)9.88(d,1h)9.32(dd,1h)9.10(dd,1h)8.50(dd,1h)7.99(dd,1h)5.13(t,2h)3.26(t,2h)(缺失一个co2h质子)。
[0378]
步骤3：3
‑
(4
‑
哒嗪
‑1‑
鎓
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸二氯化物(化合物1.034)的制备
[0379][0380]
将3
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸2,2,2
‑
三氟乙酸盐(6.56g)和2m水性盐酸(114ml)的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩，并且将残余物吸收于少量水中并冷冻干燥。将所得玻璃状黄色固体在丙酮(105ml)中搅拌过夜。将固体材料通过过滤收集，
用另外的丙酮洗涤并在真空下干燥，给出呈米色固体状的3
‑
(4
‑
哒嗪
‑1‑
基
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸二氯化物，1.034。
[0381]
1h nmr(400mhz,d2o)10.11(d,1h)9.88(d,1h)9.36(br d,1h)9.10(dd,1h)8.48
‑
8.56(m,1h)7.92
‑
8.07(m,1h)4.98
‑
5.20(m,2h)3.18
‑
3.32(m,2h)(缺失一个co2h质子)
[0382]
步骤4：3
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物(化合物1.027)的制备
[0383][0384]
将3
‑
(4
‑
哒嗪
‑1‑
鎓
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸二氯化物(0.541g)和2
‑
丙醇(10ml)的混合物在90℃加热。滴加水直至获得澄清溶液，这需要约0.8ml。向其中加入另外的热2
‑
丙醇(10ml)并使溶液冷却。将沉淀物滤出，并用冷的2
‑
丙醇和丙酮洗涤且在真空下干燥，给出呈米色固体状的3
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物，1.027。
[0385]
1h nmr(400mhz,d2o)10.11(d,1h)9.87(d,1h)9.32(dd,1h)9.12
‑
9.08(m,1h)8.50(dd,1h)7.99(dd,1h)5.12(t,2h)3.24(t,2h)(缺失一个co2h质子)
[0386]
实例18：2
‑
(4
‑
哒嗪
‑1‑
鎓
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸酯氯化物(化合物1.031)的制备
[0387][0388]
步骤1：2
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐(化合物1.002)的制备
[0389][0390]
将3
‑
哒嗪
‑4‑
基哒嗪(0.41g)、2
‑
溴乙磺酸钠(0.656g)和水(7.78ml)的混合物在100℃加热17小时。将反应混合物冷却，通过注射器式过滤器过滤并通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸)纯化，给出呈黄色固体状的2
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐。
[0391]
1h nmr(400mhz,d2o)10.15(d,1h)9.87(d,1h)9.33(dd,1h)9.12(dd,1h)8.52(dd,1h)7.99(dd,1h)5.32
‑
5.19(m,2h)3.73
‑
3.65(m,2h)
[0392]
步骤2：2
‑
(4
‑
哒嗪
‑1‑
鎓
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸酯氯化物(化合物1.031)的制备
[0393]
将2
‑
(4
‑
哒嗪
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐(0.2g)和2m水性盐酸(5ml)的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物吸收于少量水中并冷冻干燥，得到呈奶油色玻璃样固体状的2
‑
(4
‑
哒嗪
‑1‑
鎓
‑3‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙磺酸盐氯化物。
[0394]
1h nmr(400mhz,d2o)10.13(d,1h)9.86(d,1h)9.35(dd,1h)9.11(dd,1h)8.57(dd,1h)8.05(dd,1h)5.27
‑
5.21(m,2h)3.71
‑
3.64(m,2h)(缺失一个nh质子)
[0395]
实例19：4
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶
‑2‑
胺的制备
[0396][0397]
在氮气氛下，向微波小瓶中装入三丁基(哒嗪
‑4‑
基)锡烷(3.42g)、4
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶
‑2‑
胺(0.727g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.892g)、n,n
‑
二异丙基乙胺(1.35ml)和1,4
‑
二噁烷(38.6ml)并在微波中加热至140℃持续1小时。将反应混合物浓缩并在二氧化硅上使用二氯甲烷中的0％至70％乙腈的梯度纯化，给出呈米色固体状的4
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶
‑2‑
胺。
[0398]
1h nmr(400mhz,d6‑
dmso)9.82(dd,1h)9.41(dd,1h)8.47(d,1h)8.22(dd,1h)7.38(d,1h)6.98(br s,2h)
[0399]
实例20：2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
磺酸盐(化合物2.006)的制备
[0400][0401]
步骤1：2,2
‑
二甲基丙基甲磺酸盐的制备
[0402][0403]
将三乙胺(8.1ml)和2,2
‑
二甲基丙
‑1‑
醇(2.3g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液在冰/丙酮浴中冷却至0℃。向其中滴加甲磺酰氯(2.2ml)。将反应混合物冷搅拌2小时并用水性氯化铵洗涤。浓缩有机层，并且将残余物溶于醚中。使醚溶液通过二氧化硅塞(用另外的醚洗脱)。浓缩醚滤液得到呈浅黄色液体状的甲磺酸2,2
‑
二甲基丙酯。
[0404]
1h nmr(400mhz,cdcl3)3.90
‑
3.85(m,2h)3.01(s,3h)1.00(s,9h)
[0405]
步骤2：2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙烷
‑1‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯的制备
[0406][0407]
在氮气氛下，将甲磺酸2,2
‑
二甲基丙酯(1.75g)在四氢呋喃(22.1ml)中的溶液冷却至
‑
78℃。向其中滴加正丁基锂(己烷中2.5mol/l，5.1ml)。在2小时内将反应混合物逐渐加温至
‑
30℃并加入丙酮(7.73ml)。将反应混合物加温至室温并且再搅拌1.5小时。将反应用2m水性盐酸淬灭并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩并在二氧化硅上使用异己烷中的0至100％乙酸乙酯的梯度纯化，给出呈无色液体状的2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙烷
‑1‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯。
[0408]
1h nmr(400mhz,cdcl3)3.90(s,2h)3.32(s,2h)2.79(br s,1h)1.44(s,6h)0.99(s,9h)
[0409]
步骤3：2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙烷
‑1‑
磺酸的制备
[0410][0411]
将2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙烷
‑1‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯(1.84g)和6m水性盐酸(32.8ml)的混合物在95℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温并冷冻干燥过夜，给出呈灰白色固体状的2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙烷
‑1‑
磺酸。
[0412]
1h nmr(400mhz,d2o)2.99(s,2h)1.24(s,6h)(缺失一个oh质子和一个so3h质子)
[0413]
步骤4：2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
磺酸盐(2.006)的制备
[0414]
将2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.507g)在无水乙腈(32.1ml)中的混合物在冰浴中冷却。向其中加入1,1,1
‑
三氟
‑
n
‑
(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(0.663ml)，并且将反应混合物在室温下搅拌15分钟。向其中加入三苯基膦(1.68g)和无水乙腈(0.5ml)中的2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
丙烷
‑1‑
磺酸(0.741g)的溶液，随后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.26ml，1.30g)。然后将反应混合物在80℃加热144小时。将反应混合物在水与二氯甲烷之间分配，并且将水层通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸)纯化，给出呈黄色固体状的2
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑
1)
‑
丙烷
‑1‑
磺酸盐。
[0415]
1h nmr(400mhz,cd3od)10.41
‑
10.35(m,1h)10.05
‑
9.99(m,1h)9.31(dd,1h)9.12(d,2h)7.67(t,1h)3.67(s,2h)2.10(s,6h)
[0416]
实例21：2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
磺酸盐(化合物2.007)的制备
[0417][0418]
步骤1：2
‑
羟基丙烷
‑1‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯的制备
[0419][0420]
在氮气氛下，将甲磺酸2,2
‑
二甲基丙酯(2g)在四氢呋喃(25ml)中的溶液冷却至
‑
78℃，并且滴加正丁基锂(己烷中2.5mol/l，5.8ml)。在1小时内将反应混合物逐渐加温至
‑
30℃并加入乙醛(6.8ml)。
[0421]
将反应混合物加温至室温并且再搅拌2.5小时。将反应用2m水性盐酸淬灭并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩并在二氧化硅上使用异己烷中的0至100％乙酸乙酯的梯度纯化，给出呈黄色液体状的2
‑
羟基丙烷
‑1‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯。
[0422]
1h nmr(400mhz,cdcl3)4.47
‑
4.34(m,1h)3.96
‑
3.87(m,2h)3.25
‑
3.17(m,2h)3.01(br s,1h)1.34(d,3h)1.00(s,9h)
[0423]
步骤2：2
‑
羟基丙烷
‑1‑
磺酸的制备
[0424][0425]
将2
‑
羟基丙烷
‑1‑
磺酸2,2
‑
二甲基丙酯(1.35g)和6m水性盐酸(32.8ml)的混合物在95℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温并冷冻干燥过夜，给出呈棕色固体状的2
‑
羟基丙烷
‑1‑
磺酸。
[0426]
1h nmr(400mhz,d2o)4.17
‑
4.06(m,1h)2.99
‑
2.85(m,2h)1.16(d,3h)(缺失一个oh质子和一个so3h质子)
[0427]
步骤3：2
‑
(三氟甲基磺酰氧基)丙烷
‑1‑
磺酸的制备
[0428][0429]
向二氯甲烷(2.57ml)中的2
‑
羟基丙烷
‑1‑
磺酸(0.2g)的混合物中加入2,6
‑
二甲基吡啶(0.33ml)，并且将所得混合物冷却至0℃。向其中滴加三氟甲磺酸三氟甲基磺酰酯(0.264ml)并在此温度下继续搅拌15分钟。移除冷却并将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷(x3)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩，给出呈棕色胶状的2
‑
(三氟甲基磺酰氧基)丙烷
‑1‑
磺酸，纯度约50％。将产物不经进一步纯化而立即用于后续反应。
[0430]
1h nmr(400mhz,cdcl3)仅产物峰5.57
‑
5.41(m,1h)4.18
‑
3.98(m,1h)3.58
‑
3.35(m,1h)1.76
‑
1.65(m,3h)(缺失一个so3h质子)
[0431]
步骤4：2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
磺酸盐2.007的制备
[0432]
将2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.15g)、2
‑
(三氟甲基磺酰氧基)丙烷
‑1‑
磺酸盐(0.55g)和1,4
‑
二噁烷(7.8ml)的混合物在90℃加热24小时。将反应混合物在水与二氯甲烷之间分配，并且将水层通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸)纯化，给出呈黄色固体状的2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑
1)
‑
丙烷
‑1‑
磺酸盐。
[0433]
1h nmr(400mhz,cd3od)10.43
‑
10.37(m,1h)9.93(dd,1h)9.34(dd,1h)9.11(d,2h)7.68(t,1h)5.66
‑
5.53(m,1h)3.66(dd,1h)3.43(dd,1h)1.83(d,3h)
[0434]
实例22：[(1s)
‑1‑
羧基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物1.035)的制备
[0435][0436]
步骤1：[(1s)
‑3‑
溴
‑1‑
甲氧基羰基
‑
丙基]氯化铵的制备
[0437][0438]
在0℃，氮气氛下，向(2s)
‑2‑
氨基
‑4‑
溴
‑
丁酸(0.2g)在无水甲醇(4ml)中的混合物中滴加亚硫酰氯(0.392g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩，给出呈橙色胶状的粗[(1s)
‑3‑
溴
‑1‑
甲氧基羰基
‑
丙基]氯化铵，将其不经进一步纯化而使用。
[0439]
步骤2：(2s)
‑2‑
(苄氧基羰基氨基)
‑4‑
溴
‑
丁酸甲酯的制备
[0440][0441]
将粗[(1s)
‑3‑
溴
‑1‑
甲氧基羰基
‑
丙基]氯化铵在二氯甲烷(4ml)中搅拌，并且加入碳酸氢钠(0.28g)在水(4ml)中的溶液。将混合物冷却至0℃，并且加入氯甲酸苄酯(0.225g)。将反应物料加温至室温并搅拌15小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并在二氧化硅上使用环己烷中的0至100％乙酸乙酯的梯度纯化，给出(2s)
‑2‑
(苄氧基羰基氨基)
‑4‑
溴
‑
丁酸甲酯。
[0442]
1h nmr(400mhz,cdcl3)7.30
‑
7.40(m,5h)5.37
‑
5.43(m,1h)5.13(s,2h)3.78(s,
3h)3.42
‑
3.46(m,2h)2.25
‑
2.49(m,2h)
[0443]
步骤3：(2s)
‑2‑
(苄氧基羰基氨基)
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁酸甲酯碘化物的制备
[0444][0445]
在氮气氛下，向(2s)
‑2‑
(苄氧基羰基氨基)
‑4‑
溴
‑
丁酸甲酯(0.1g)在无水丙酮(2ml)中的溶液中加入碘化钠(0.054g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.048g)并将混合物在回流下加热16小时。将反应混合物浓缩，并且将粗(2s)
‑2‑
(苄氧基羰基氨基)
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁酸甲酯碘化物不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0446]
步骤4：[(1s)
‑1‑
羧基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐1.035的制备
[0447]
将(2s)
‑2‑
(苄氧基羰基氨基)
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁酸甲酯碘化物(0.5g)和浓盐酸(4.9ml)的混合物在80℃加热30分钟。将反应混合物浓缩，溶于水中并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将水层通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸)纯化，给出[(1s)
‑1‑
羧基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐。
[0448]
1h nmr(400mhz,d2o)10.26(d,1h)9.90(d,1h)9.27(dd,1h)9.06(d,2h)7.72(t,1h)5.17(t,2h)4.09(dd,1h)2.76
‑
2.79(m,2h)(缺失三个nh质子和一个co2h质子)
[0449]
实例23：[(1r)
‑1‑
羧基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物1.029)的制备
[0450][0451]
步骤1：[(1r)
‑3‑
溴
‑1‑
甲氧基羰基
‑
丙基]氯化铵的制备
[0452]
[0453]
在0℃，在氮气氛下，向[(1r)
‑3‑
溴
‑1‑
羧基
‑
丙基]溴化铵(0.1g)在无水甲醇(2ml)中的混合物中滴加亚硫酰氯(0.083ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩，给出呈黄色固体状的粗[(1s)
‑3‑
溴
‑1‑
甲氧基羰基
‑
丙基]氯化铵，将其不经进一步纯化而使用。
[0454]
步骤2：[(1r)
‑1‑
甲氧基羰基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]溴化铵氯化物的制备
[0455][0456]
向2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.1g)在乙腈(3.16ml)中的混合物中加入[(1r)
‑3‑
溴
‑1‑
甲氧基羰基
‑
丙基]氯化铵(0.16g)。将混合物在回流下加热12小时。将反应混合物浓缩，给出呈深棕色胶状的粗[(1r)
‑1‑
甲氧基羰基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]溴化铵，将其不经进一步纯化而使用。
[0457]
步骤3：[(1r)
‑1‑
羧基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐，1.029的制备
[0458]
将[(1r)
‑1‑
甲氧基羰基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]溴化铵(0.5g)和2m水性盐酸(7.29ml)的混合物在80℃加热2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸)纯化，给出[(1r)
‑1‑
羧基
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐。
[0459]
1h nmr(400mhz,d2o)10.22(s,1h)9.87(d,1h)9.24(d,1h)8.99
‑
9.04(m,2h)7.66(t,1h)5.16(t,2h)4.17(dd,1h)2.69
‑
2.85(m,2h)(缺失三个nh质子和一个co2h质子)
[0460]
实例24：[(1s)
‑1‑
羧基
‑2‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物2.009)的制备
[0461][0462]
步骤1：(2s)
‑2‑
(叔丁氧基羰基氨基)
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸盐的制备
[0463][0464]
向无水乙腈(1ml)中的2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.05g)的混合物中加入n
‑
[(3s)
‑2‑
氧代氧杂环丁烷
‑3‑
基]氨基甲酸叔丁酯(0.071g)，并且将反应混合物在室温下搅拌48小时。浓缩反应混合物得到粗(2s)
‑2‑
(叔丁氧基羰基氨基)
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
烯
‑1‑
基)丙酸盐，将其不经进一步纯化而使用。
[0465]
步骤2：[(1s)
‑1‑
羧基
‑2‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐2.009的制备
[0466]
将(2s)
‑2‑
(叔丁氧基羰基氨基)
‑3‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸盐(0.4g)和2m水性盐酸(10ml)的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸)纯化，给出[(1s)
‑1‑
羧基
‑2‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐。
[0467]
1h nmr(400mhz,d2o)10.26(s,1h)9.94(d,1h)9.31
‑
9.34(m,1h)9.04(dd,2h)7.69(t,1h)5.48(d,2h)4.75(t,1h)(缺失三个nh质子和一个co2h质子)
[0468]
实例25：二甲基氨磺酰基
‑
[2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙酰基]氮烷(化合物1.032)的制备
[0469][0470]
步骤1：2
‑
溴
‑
n
‑
(二甲基氨磺酰基)乙酰胺的制备
[0471][0472]
在0℃，向二甲基硫酰胺(0.5g)和4
‑
(二甲基氨基)吡啶(0.541g)在二氯甲烷(19.9ml)中的溶液中滴加溴乙酰溴(0.903g)。将反应缓慢加温至室温并搅拌24小时。将反应用0.5m水性盐酸分配。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩，给出呈淡黄色油状的粗2
‑
溴
‑
n
‑
(二甲基氨磺酰基)乙酰胺。将产物不经进一步纯化而使用。
[0473]
步骤2：二甲基氨磺酰基
‑
[2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)
‑
乙酰基]氮烷1.032的制备
[0474]
向2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.15g)在乙腈(10ml)中的溶液中加入2
‑
溴
‑
n
‑
(二甲基氨磺酰基)乙酰胺(0.21g)，并且将混合物在80℃加热16小时。将所得沉淀物滤出，用乙腈
(2x20ml)洗涤，给出呈浅绿色固体状的二甲基氨磺酰基
‑
[2
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)乙酰基]氮烷。
[0475]
1h nmr(400mhz,d6‑
dmso)10.36(s,1h)10.06
‑
10.10(m,1h)9.56
‑
9.62(m,1h)9.18
‑
9.22(m,2h)7.82
‑
7.86(m,1h)5.88
‑
5.94(m,2h)2.80
‑
2.86(m,6h)
[0476]
实例26：3
‑
溴
‑
n
‑
氰基
‑
丙酰胺的制备
[0477][0478]
在0℃，向氨腈(0.5g)在水(10ml)和四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(1.427g)。在0℃下10分钟后，滴加3
‑
溴丙酰氯(1.27ml)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水并且将混合物用二氯甲烷(2x75ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，给出呈浅黄色液体状的3
‑
溴
‑
n
‑
氰基
‑
丙酰胺。
[0479]
1h nmr(400mhz,d6‑
dmso)12.40(br s,1h)3.54
‑
3.70(m,2h)2.80
‑
2.94(m,2h)
[0480]
实例27：[(1s)
‑1‑
羧基
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁基]二氯化铵(化合物1.030)的制备
[0481][0482]
步骤1：(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]戊二酸二甲酯的制备
[0483][0484]
在氮气氛下，向(2s)
‑2‑
(叔丁氧基羰基氨基)戊二酸二甲酯(0.3g)在乙腈(6ml)中的溶液中加入4
‑
二甲基氨基吡啶(0.028g)。将混合物冷却至0℃并加入二碳酸二叔丁酯(0.264g)。使反应加温至室温并搅拌18小时。将反应混合物在水与乙酸乙酯(80ml)之间分配并用乙酸乙酯(80ml)萃取。将合并的有机层用10％水性柠檬酸洗涤，随后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并在二氧化硅上使用环己烷中的乙酸乙酯纯化，给出呈无色胶状的(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]戊二酸二甲酯。
[0485]
1h nmr(400mhz,cdcl3)4.95(dd,1h)3.73(s,3h)3.68(s,3h)2.36
‑
2.54(m,3h)2.15
‑
2.23(m,1h)1.50(s,18h)
[0486]
步骤2：(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
氧代
‑
戊酸甲酯的制备
[0487][0488]
在氮气氛下，将(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]戊二酸二甲酯(0.28g)在乙醚(5.6ml)中的溶液冷却至
‑
78℃并缓慢加入二异丁基氢化铝(甲苯中1m，0.82ml)。将反应在
‑
78℃搅拌10分钟，然后用水(0.094ml)淬灭并且再搅拌30分钟。升温至室温后，加入固体硫酸钠。将混合物通过硅藻土过滤，用叔丁基甲基醚洗涤，并且将滤液浓缩，给出(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
氧代
‑
戊酸甲酯。
[0489]
1h nmr(400mhz,cdcl3)9.78(s,1h)4.90(dd,1h)3.73(m,3h)2.45
‑
2.66(m,3h)2.11
‑
2.28(m,1h)1.42
‑
1.63(m,18h)
[0490]
步骤3：(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
羟基
‑
戊酸甲酯的制备
[0491][0492]
在氮气氛下，将(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
氧代
‑
戊酸甲酯(0.2g)在无水甲醇(4ml)中的溶液冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠(0.025g)且搅拌2小时。将反应混合物浓缩并在二氧化硅上使用环己烷中的乙酸乙酯纯化，给出呈无色胶状的(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
羟基
‑
戊酸甲酯。
[0493]
1h nmr(400mhz,cdcl3)4.90(dd,1h)3.74
‑
3.67(m,5h)2.30
‑
2.20(m,1h)1.99
‑
1.89(m,1h)1.68
‑
1.41(s,20h)(缺失一个oh质子)
[0494]
步骤4：(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
溴
‑
戊酸甲酯的制备
[0495][0496]
将(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
羟基
‑
戊酸甲酯(4g)在无水四氢呋喃
(40ml)中的溶液冷却至0℃并加入四溴化碳(5.728g)。向其中滴加三苯基膦(4.576g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。使反应加温至室温并搅拌24小时。将反应混合物浓缩并在二氧化硅上使用环己烷中的乙酸乙酯纯化，给出(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
溴
‑
戊酸甲酯。
[0497]
1h nmr(400mhz,cdcl3)4.88(dd,1h)3.73(s,3h)3.38
‑
3.50(m,2h)2.24
‑
2.27(m,1h)1.85
‑
2.12(m,3h)1.51(s,18h)
[0498]
步骤5：[(1s)
‑1‑
甲氧基羰基
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐的制备
[0499][0500]
向乙腈(12.6ml)中的2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.4g)的混合物中加入(2s)
‑2‑
[双(叔丁氧基羰基)氨基]
‑5‑
溴
‑
戊酸甲酯(1.141g)，并且将反应混合物在回流下加热12小时。将反应混合物浓缩并通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸，导致boc
‑
保护基团的损失)纯化，给出[(1s)
‑1‑
甲氧基羰基
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐。
[0501]
1h nmr(400mhz,d2o)10.22(d,1h)9.80
‑
9.86(m,1h)9.20
‑
9.27(m,1h)8.99
‑
9.06(m,2h)7.66
‑
7.73(m,1h)4.90
‑
5.01(m,2h)4.20(t,1h)3.76
‑
3.84(m,3h)2.20
‑
2.40(m,2h)1.97
‑
2.18(m,2h)(缺失nh质子)
[0502]
步骤6：[(1s)
‑1‑
羧基
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁基]二氯化铵1.030的制备
[0503]
将[(1s)
‑1‑
甲氧基羰基
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁基]铵2,2,2
‑
三氟乙酸盐(0.1g)和4m水性盐酸(0.78ml)的混合物在60℃加热14小时。将反应混合物浓缩，给出[(1s)
‑1‑
羧基
‑4‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丁基]二氯化铵。
[0504]
1h nmr(400mhz,d2o)10.24(dd,1h)9.87(dd,1h)9.27(dd,1h)9.06(d,2h)7.72(t,1h)4.99(t,2h)4.08(t,1h)2.23
‑
2.44(m,2h)2.00
‑
2.16(m,2h)(缺失三个nh质子和一个co2h质子)
[0505]
实例28：3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物(化合物1.010)的制备
[0506][0507]
步骤1：3(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯2,2,2
‑
三氟乙酸盐(化合物
2.011)的制备
[0508][0509]
将乙腈(31.6ml)中的3
‑
溴丙酸甲酯(1.58g)、2
‑
哒嗪
‑4‑
基嘧啶(0.5g)的混合物在80℃加热24小时。将反应混合物冷却，浓缩并在水(10ml)与二氯甲烷(20ml)之间分配。将水层通过制备型反相hplc(洗脱液中存在三氟乙酸)纯化，给出呈橙色胶状的3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯2,2,2
‑
三氟乙酸盐。
[0510]1h nmr(400mhz,d2o)10.15(d,1h)9.85(d,1h)9.18(dd,1h)8.98(d,2h)7.63(t,1h)5.12(t,2h)3.59(s,3h)3.25(t,2h)
[0511]1h nmr(400mhz,cd3od)10.43
‑
10.32(m,1h)10.04(d,1h)9.43(dd,1h)9.12(d,2h)7.65(t,1h)5.18(t,2h)3.70(s,3h)3.36
‑
3.27(m,2h)
[0512]
步骤2：3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物1.010
[0513]
将3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸甲酯2,2,2
‑
三氟乙酸盐(0.392g)和浓盐酸(7.66ml)的混合物在80℃加热3小时。将反应混合物冷却，浓缩并用丙酮研磨，给出呈米色固体状的3
‑
(4
‑
嘧啶
‑2‑
基哒嗪
‑1‑
鎓
‑1‑
基)丙酸氯化物。
[0514]1h nmr(400mhz,d2o)10.16(d,1h)9.85(d,1h)9.18(dd,1h)8.99(d,2h)7.64(t,1h)5.11(t,2h)3.24(t,2h)(缺失一个co2h质子)
[0515]
表a(下文)中的另外的化合物是通过类似程序从适当的起始材料制备。技术人员将理解，具有式(i)的化合物可以如上文所述的作为农艺学上可接受的盐、两性离子或农艺学上可接受的两性离子盐存在。在提及的情况下，不认为特定的抗衡离子是限制性的，并且具有化学式(i)的化合物可以用任何合适的抗衡离子形成。
[0516]
除非另有说明，本文包含的nmr光谱在配备有bruker smart探针的400mhz bruker avance iii hd上记录。化学位移表示为相对于tms的低场ppm，其中tms或残余溶剂信号为内部参考。以下多重性用于描述峰：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，m＝多重峰。另外br.用于描述宽的信号并且app.用于描述表观多重性。
[0517]
使用上述通用方法或以类似的方式制备化合物1.001、1.002、1.003、1.004、1.005、1.006、1.007、1.008、1.009、1.010、1.011、1.012、1.013、1.014、1.015、1.016、1.017、1.018、1.019、1.020、1.021、1.022、1.023、1.024、1.025、1.026、1.027、1.028、1.029、1.030、1.031、1.032、1.033、1.034和1.035。下表a示出了这些化合物的结构和nmr表征数据。
[0518]
表a具有式(i)的化合物的制备实例
[0519]
[0520]
[0521]
[0522]
[0523]
[0524]
[0525]
[0526][0527]
具有式(i)的化合物的生物功效：
[0528]
b1出苗后功效
[0529]
将多种测试物种的种子播种在盆中的标准laom基土壤中：
‑
牵牛花(ipohe)、白苞猩猩草(ephhl)、藜草(cheal)、长芒苋(amapa)、多年生黑麦草(lolpe)、马唐(digsa)、牛筋草(elein)、稗草(echcg)、大狗尾草(setfa)。在受控条件下、在温室(在24℃/16℃下，白天/夜晚；14小时光照；65％湿度)下培养14天后(出苗后)，用如下得到的水性喷雾溶液喷洒植物：将具有式(i)的技术活性成分在少量丙酮和称为if50(11.12％emulsogen el360 tm+44.44％n
‑
甲基吡咯烷酮+44.44％dowanol dpm乙二醇醚)的特殊溶剂和乳化剂混合物中溶解，以制备50g/l溶液，然后使用0.25％或1％empicol esc70(月桂基醚硫酸钠)+1％硫酸铵作为稀释剂将其稀释至所需浓度。水性喷雾溶液的输送是通过实验室履带喷雾器进行的，所述喷雾器使用扇形喷嘴(teejet11002vs)和200升/公顷(2巴)的施用体积以每公顷200升的速率输送水性喷雾组合物。
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然后使测试植物在受控条件(24℃/16℃，白天/夜晚；14小时光照；65％湿度)下生长于温室中，并且每天浇水两次。13天后，评估试验(100＝对植物的完全损伤；0＝无植物损伤)。
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结果示于表b(下文)中。n/a值指示未测试/评估此杂草和测试化合物组合。
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表b通过出苗后施用具有式(i)的化合物对杂草物种的控制
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具本发明的组合的生物功效：
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使用上文b1所述的方法，针对选自以下物种的植物测试了本发明各种组合的功效：牵牛花(ipohe)、白苞猩猩草(ephhl)、藜草(cheal)、长芒苋(amapa)、多年生黑麦草(lolpe)、马唐(digsa)、牛筋草(elein)、稗草(echcg)、大狗尾草(setfa)，普通小麦(triticum aestivum)(trzaw)、马齿苋(portulaca oleracea)(porol)、水平尾马唐(digitaria horizontalis)(digho)、多花黑麦草(lolium multiflorum)(lolmu)、小蓬草(conyza canadensis)(erica)、香丝草(conyza bonariensis)(eribo)、大穗看麦娘(alopecurus myosuroides)(alomy)。21天后，对测试进行了评估(100＝对植物的完全损伤；0＝对植物无损伤)，并且结果在下表b2.1至b2.10中示出。
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表b2.1式(i)化合物(化合物1.001)作为组分(a)和啶嘧磺隆作为组分(b)的除草活性
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表b2.2式(i)化合物(化合物1.002)作为组分(a)和啶嘧磺隆作为组分(b)的除草活性
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表b2.3式(i)化合物(化合物1.001)作为组分(a)和啶嘧磺隆作为组分(b)的除草活性
[0542][0543]
表b2.4式(i)化合物(化合物1.001)作为组分(a)和甲氧咪草烟作为组分(b)的除草活性
[0544][0545]
表b2.5式(i)化合物(化合物1.001)作为组分(a)和啶嘧磺隆作为组分(b)的除草活性
[0546][0547]
表b2.6式(i)化合物(化合物1.010)作为组分(a)和啶嘧磺隆作为组分(b)的除草活性
[0548]