含有联苯基衍生物化合物作为有效成分的抗菌佐剂及其用途的制作方法

本发明涉及一种包含联苯基衍生物化合物作为有效成分的抗菌补充剂，以及各种使用该化合物的技术。

背景技术：

1、抗生素耐药菌的出现和兴起给全世界带来了巨大的问题，这些抗生素耐药菌即使暴露于抗生素也能获得耐药性而存活下来。截至2018年，全球因感染抗生素耐药菌而死亡的人数达到70万，而在韩国，由于感染五种代表性抗生素耐药菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)(mrsa)、耐多药鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii)(mdra)、耐多药铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)(mrpa)、耐万古霉素肠球菌(enterococci)(vre)和耐碳青霉烯肠杆菌科(enterobacteriaceae)(cre))，一年内造成9,000例感染和3,600例死亡，死亡率约为40％。此外，韩国每年因感染抗生素耐药菌的患者的医疗费、护理费和过早死亡造成的生产力损失所造成的社会总成本估计为5500亿韩元，因此抗生素耐药性的扩散可能会造成经济损失和人类健康损失。特别是由于同时对所有现有抗生素产生耐药性的多药耐药菌(称为“超级细菌”)的出现，抗生素耐药菌造成的损害预计将呈指数增长。

2、已知抗生素耐药菌通过以下方式获得相应机制的耐药相关基因而获得对抗生素的耐药性：①产生抗生素降解酶，以使抗生素失活，或通过抗生素转化酶改变抗生素的结构，②通过抗生素流入抑制/排出泵激活抗生素流出，以降低细胞内抗生素浓度；③通过突变改变与抗生素结合的靶蛋白等。抗生素耐药菌通过调动两种或更多种耐药机制来有效抵抗抗生素，并且已知调动的机制越多，耐药程度就越高。因此，针对耐药菌株的抗生素应①抑制迄今未知的新细菌靶点，或②通过抑制各种靶点群避免耐药性的产生。

3、为了解决抗生素耐药菌感染的问题，需要开发新型抗生素，但挖掘用于新药开发的靶点很难，新药开发平均耗资约8亿美元，至少花费10年时间，导致困难重重。更严重的问题是，虽然通过挖掘新的靶点开发出了新的抗生素，可以避免目前已知的抗药性机制，但抗药性细菌会迅速出现。事实上，利奈唑胺(linezolid)的作用机制不同于传统抗生素，是2000年代唯一获批的新型靶点抑制剂，但耐药菌已经出现。因此，从成本和时间方面考虑，开发一种可抑制由抗生素耐药菌获得的耐药机制的物质而不是开发一种新型抗生素，从而提高现有抗生素的疗效，可能是应对抗生素耐药菌感染的有效策略。

4、因此，更需要开发一种技术，以在使用因抗药性而无法使用抗生素治疗的同时，通过增加对抗生素的敏感性来杀死细菌。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明已被做出以解决现有技术的问题，并提供了一种抗菌补充剂，其改善细菌对抗生素的敏感性。

3、此外，本发明的另一个目的是提供抗菌组合物，其包含上述抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。

4、此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗败血症或脓毒性休克引起的器官损伤的药物组合物，其包含上述抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。

5、技术方案

6、为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了一种抗菌补充剂，其包含由以下化学式1所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

7、[化学式1]

8、

9、其中，x是卤素原子，r1和r2各自独立地为氢原子或具有1至6个碳原子的烷基。

10、此外，本发明的另一方面提供了一种抗菌组合物，其包含抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。

11、此外，本发明的另一方面还提供了一种用于预防或治疗由败血症或脓毒性休克引起的器官损伤的药物组合物，其包含上述抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。

12、有益效果

13、本发明的抗菌补充剂提高革兰氏阴性菌对多粘菌素类抗生素的敏感性，从而将用于抑制革兰氏阴性菌生长的多粘菌素类抗生素的治疗剂量最多减少128倍。

14、此外，本发明的抗菌补充剂与多粘菌素类抗生素联合给药，引起协同效应，从而显示出抑制革兰氏阴性菌生长和杀灭革兰氏阴性菌的效果。

15、此外，根据本发明，可显著降低因过量使用多粘菌素而引起的肾毒性等常规副作用，并可预防或治疗因过量使用抗生素而引起的败血症和脓毒性休克。

16、本发明的效果并不局限于上述效果，本领域技术人员可以通过以下描述清楚地了解本文中未提及的其他效果。

技术特征：

1.一种抗菌补充剂，包含以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分：

2.根据权利要求1所述的抗菌补充剂，其中，x是氯原子，r1是氢原子，r2是甲基。

3.根据权利要求1或2所述的抗菌补充剂，其中，所述抗菌补充剂改善细菌对多粘菌素类抗生素的敏感性。

4.根据权利要求3所述的抗菌补充剂，其中，所述多粘菌素类抗生素是多粘菌素b或多粘菌素e。

5.根据权利要求3所述的抗菌补充剂，其中，所述细菌为革兰氏阴性菌。

6.根据权利要求5所述的抗菌补充剂，其中，所述革兰氏阴性菌为埃希氏菌属(escherichia sp.)、不动杆菌属(acinetobacter sp.)、假单胞菌属(pseudomonas sp.)或克雷伯氏菌属(klebsiella sp.)。

7.根据权利要求6所述的抗菌补充剂，其中，所述埃希氏菌属是选自由大肠埃希氏菌(escherichia coli)、艾伯特埃希氏菌(escherichia albertii)、蟑螂埃希氏菌(escherichia blattae)、弗格森埃希氏菌(escherichia fergusonii)、赫尔曼埃希氏菌(escherichia hermannii)和脆弱埃希氏菌(escherichia vulneris)组成的组中的至少一种；

8.根据权利要求5所述的抗菌补充剂，其中，所述革兰氏阴性菌是多粘菌素类抗生素耐药菌或多药耐药菌。

9.一种抗菌组合物，包含权利要求1所述的抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。

10.根据权利要求9所述的抗菌组合物，其中，所述组合物导致革兰氏阴性菌的细胞死亡。

11.根据权利要求9所述的抗菌组合物，其中，所述组合物使革兰氏阴性菌的细胞膜去极化以破坏细胞膜。

12.一种用于预防或治疗由败血症或脓毒性休克引起的器官损伤的药物组合物，包含权利要求1所述的抗菌补充剂和多粘菌素类抗生素作为有效成分。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述败血症或脓毒性休克是由埃希氏菌属或不动杆菌属的细菌感染引起的。

14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述器官是选自由肝脏、肾脏和肺组成的组中的至少一种。

技术总结
本发明涉及含有联苯基衍生物化合物作为活性成分的抗菌佐剂及其各种用途的技术。本发明的化合物减少了多粘菌素类抗生素的用量，施用该组合物以抑制革兰氏阴性菌的增殖，通过提高革兰氏阴性菌对多粘菌素类抗生素的敏感性，与多粘菌素类抗生素联合使用，显示出抑制革兰氏阴性菌生长和杀灭革兰氏阴性菌的作用，可显著降低肾毒性等副作用，并且可预防或治疗因过度使用抗生素而引起的败血症和脓毒性休克。

技术研发人员：金俊燮,柳忠民,金善莹
受保护的技术使用者：韩国生命工学研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15