专利名称：家禽曲霉病的控制和预防的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防和治疗在家禽中发生的曲霉病(aspergillo sis)的方法，所采用的措施是将有效数量的游霉素喷撒到禽巢和/或家禽的呼吸系统上。
曲霉病是一种常见的家禽霉菌疾病，常常侵袭家禽的呼吸系统，尽管也可能累及其他一些部位。曲霉病一般是由Aspergillus fumagitus霉菌引起的，这种霉菌是霉菌家族的一种。Aspergillus fumagitus在有氧气的环境中，尤其是在高湿度和温度高于25℃，增殖。发了霉的禽巢、谷物、饲料、灰尘和不清洁的孵化设备都与曲霉病的突然发生有关系。
吸入Aspergillus fumagitus的孢子似乎是主要的传播途径，小鸡和幼禽最易受到传染。由于霉菌在蛋的内部就滋生起来，发生曲霉病也可可能随蛋孵化而出现。从这样的蛋里破壳而出的鸡就具有很高的发病危险性。此外，曲霉病的突然发生一般是在幼小的家禽当中，通常是1-3周龄。在曲霉病发生时，死亡率大约为10-50%。
曲霉病的症状是发育受阻、气喘、呼吸急促、昏睡和干渴。然而，存在这些症状中的一种或多种还不能确诊为曲霉病感染，在感染的家禽上霉菌的临床鉴定是唯一的确定的诊断。如F.T.W.Jordan在“Poultry Diseases”、(Bailliere Tindall，3rd Edition)中所论述的那样，对曲霉病目前还没有合适的治疗方法。患病的和受传染的家禽通常要处理掉，并且必须要对感染的环境进彻底的清扫和严格的消毒。
在以往，蛋要用许多种试剂(包括游霉素)消毒(美国专利3343968)。用游霉素处理蛋是有益的，但是不能控制孵化后环境条件产生的曲霉病。
游霉素是抗霉菌(antimycotics)的多烯族的一种。化合物游霉素是分子量大约为666的四烯，相应的经验分子式一般是C33H47NO13，并包含有一个配糖连接的(glycosidically-linked)碳水化合物部分，即海藻糖胺。它具有pH6.5的等电点。游霉素通常以两种结构形式(烯醇结构和酮结构)存在。
游霉素是公知的一种人体抗生素，在Flory的“Analytical Profile of Drug Substances”vol.10，1981中有过有关的论述。如同Wolfgang P.Raab，在“Pharmacology”，Natamycin(Pimaricin)(1972，Georg Thieme Publishers Stuttgart，18和19页)中所论述的那样，使人感染的酵母菌和霉菌通常表现出对游霉素的敏感性。上述的那些出版物的每一种所公开的内容在这里一并收入用作参考。
本发明的一个任务就是利用游霉素控制和预防与Aspergillus fumagitus霉菌有关的疾病。人的居住场所与家禽的饲养场所(也许会受到Aspergillus fumagitus的感染)的环境特征不同，因而，游霉素抗Aspergillus fumagitus对家禽的感染的有效性是个惊人的发现。当我们在强调游霉素治疗与Aspergillus fumagitus有关的疾病的惊人的效率时，要考虑到人与家禽之间在解剖学，新陈代谢等方面的区别。
本发明的另一个任务是通过把游霉素喷撒在禽巢和/或家禽饲养场所的大气中来预防和治疗Aspergillus fumagitus的感染。
尽管特别突出了控制和预防与侵袭家禽的特殊的Aspergillus fumagitus菌株有关的疾病，其他的禽类(例如鸭、火鸡、雉等)也可以根据本发明进行有效的治疗。此外，本发明还可以用来控制和预防由与Aspergillus fumagitus有关的其他的霉菌引起的疾病。
本发明是一种用于预防和控制与Aspergillus fumagitus(以下称为Aspergillus)有关的疾病的方法。一种叫做曲霉病的家禽疾病可以通过使家禽(例如呼吸系统)和/或它们的环境暴露于有效剂量的游霉素之下来加以控制和预防。
在本发明的一个方面，由于Aspergillus引起的曲霉病可以通过使禽巢与游霉素接触来加以控制和预防。
在本发明的另一个方面，由于感染Aspergillus而引起的曲霉病可以通过使家禽的呼吸系统接触有效剂量的游霉素来加以预防和控制。
此外，用游霉素进行早期处理可以预防霉菌感染。因此，需要用游霉素处理禽巢和/或新孵化的小鸡或雏禽(例如孵化后三周之内)，接下去在这些家禽的一生中定期地加以处理。
本发明的方法广泛地涉及到一些与一种被称为“Aspergillus fumagitus(以下称为“Aspergillus”)的令人讨厌的霉菌有关的疾病的预防和控制。这种令人讨厌的霉菌可以侵入家禽的身体，引起一些疾病(例如曲霉病)，这种疾病是传染性的，并且一般是致死的。本发明是通过抑制(如果不能消除的话)这种令人讨厌的霉菌的生长来达到控制和预防与Aspergillus有关的疾病。
这种令人讨厌的霉菌一般生长在家禽所使用的禽巢之内或之上。反过来，由于家禽最靠近禽巢，Aspergillus就可能使家禽的呼吸系统受到感染。例如，禽巢之中的Aspergillus可以产生孢子，它们在空气中传播，被送到家禽附近。孢子可能被家禽吸入，使家禽的呼吸系统受到感染，引起曲霉病。
本发明的方法是通过使禽巢和/或家禽与有效剂量的游霉素相接触来控制和预防与Aspergillus有关的疾病。游霉素的有效剂量的范围一般是从大约1.0ppm到大约70ppm，通常处理环境的大气是大约5-30ppm。然而，对于抗Aspergillus有效的实际的剂量取决于有这种令人讨厌的霉菌的具体环境而定。根据本发明，环境这一项指的是禽巢、家禽的感染部位，等等，这些部位都可能受到Aspergillus有害侵袭。如果环境对这种霉菌新陈代谢活动适宜的话，可能需要相当大剂量的游霉素才能对抑制这种霉菌有效(例如20-30ppm的游霉素)。一个温暖的，具有中性pH值、含有氧气、有一种基质，该基质促进霉菌生长，这样的环境需要相当大剂量的游霉素才能有效地抑制这种令人讨厌的霉菌。防止这种令人讨厌的霉菌的生长和可能的感染所必须的游霉素的剂量小于治疗现有的霉菌感染所必须的游霉素的剂量。因此，在鸡或幼禽生长发育初期根据本发明对环境和/或家禽进行处理是有利的(例如，在鸡孵化后立即进行处理以防止这种令人讨厌的霉菌的感染)。
此外，尽管最好是采用游霉素来实施本发明，然而，对于控制和预防家禽感染Aspergillus在药物学上可接受的游霉素的衍生物(例如游霉素的钙盐、钠盐以及酯类)是有效的，它们可以单独地，或与游霉素结合起来用于本发明。游霉素最佳的形态是晶体的，然而任何对于抑制霉菌有效形态的游霉素在实施本发明时都是可以接受的。再者，用于本发明的游霉素可以以一水合物或多水合物的形式存在(例如，一水合物，二水合物和三水合物)。三水合物由于它的稳定性应用起来比较有利。在某些情况下，可能需要通过将游霉素捣碎或研细以增加它的表面积的方式来提高游霉素的效力。
在本发明的一个实施例中，家禽所用的禽巢可以用游霉素来处理。适合的禽巢至少包括以下一组材料之一泥土、硬木条、刨花等。游霉素(例如晶体形态的)可以直接以任何适合的方式喷撒到禽巢里，例如游霉素可以在非毒性的载体液体中形成悬浮液，喷在禽巢上，使用无毒载体液体是为了将游霉素喷撒在禽巢上，所以载体液体一般是不溶解游霉素的。然而，某些在药物学上可接受的游霉素的衍生物可能在这种无毒载体液体中溶解。适用的无毒载体液体至少包括以下一组材料之一醇，例如，甲醇，水，等等。当使用有效剂量的游霉素处理禽巢时，Aspergillus如果没有被消除的话，它的生长(例如芽孢形成)就减少了，这有助于防止Aspergillus对家禽的呼吸系统的感染。
此外，根据禽巢中Aspergillus的浓度，也许需要在放养家禽之前，以及使用过程中用游霉素进行处理。进而，在某些情况下，在清除被污染的禽巢之后用游霉素连续地对禽巢进行处理也许是有益的(例如，任何存放在家禽附近的被清扫过的禽巢都可能释放出孢子，能使家禽的呼吸系统感染Aspergillus)。
在本发明的另一个实施例中，家禽的呼吸系统可以与游霉素接触，以便预防和/或控制Aspergillus的感染。当游霉素被有效地施用于家禽的呼吸系统时，可以预防Aspergillus的感染，以及控制已经存在的感染，如果不能消除的话。游霉素的使用可以采用任何可以将有效剂量的游霉素引入家禽的呼吸系统的方式。将游霉素施给家禽的一个方便和有效的方式就是把空气传播的游霉素悬浮物(例如一种气溶胶、一种烟雾、一种气雾等)送入一有限的区域或小房间(例如一个所谓的“喷撒室”)，而要使家禽通过这一区域或小房间，家禽可用任何可采用的设备，例如传送带，向那有限的区域输送，通过，然后离开。家禽在那有限的区域时吸入浮在空气中的游霉素，这种游霉素便直接作用于它们的呼吸系统。家禽应该在那有限的包含游霉素的区域停留一段时间，这段时间的长度要足够使家禽吸入足够量的游霉素，以便有效地预防和/或控制Aspergillus的传染。
这种游霉素悬浮物(例如，一种气溶胶、一种烟雾、一种气雾等)可以通过首先在合适的载体液体中形成一种游霉素的悬浮液来制取。该载体液体必须是无毒的，并且一般不溶解游霉素。一种合适的液体至少包括以下一组物质之一醇，例如甲醇，水等。
以上所讨论的游霉素悬浮液可以转化为一种气溶胶、一种烟雾、一种气雾等，这要利用任何能产生家禽可吸入的形式的游霉素的技术。例如游霉素的水样悬浮液可以通过一个喷嘴排出，这个喷嘴与放有家禽的那有限的区域连通，所采用的速度要足够将该流体送入那有限的区域，以产生可吸入形式的游霉素。通常具有相当细的颗粒的游霉素悬浮液粒增强了游霉素渗透进入家禽呼吸系统，从而增加效力。
此外，在某些情况下，可能需要对整个家禽饲养环境进行处理(例如为降低任何浮在空气中霉菌孢子的活性)。例如游霉素可以通入一通风设备中(例如放有家禽的房间的加热/冷却系统中)，所采用的方式要能有效地对家禽饲养环境进行消毒，以便能防止发生Aspergillus的严重漫延。
游霉素预防和治疗家禽中的Aspergillus感染的能力部分地是由于家禽独特的解剖学特性。例如鸡的解剖学特性是这样的，使得吸入游霉素就可以有效地预防和控制家禽身体各个重要部分的Aspergillus的感染(例如吸入游霉素可以治疗呼吸系统、嗉囊、消化系统某些部分等的曲霉病)。
人们认为游霉素对于抗霉菌滋生是有活性的或有效的，而对细菌却无效，而不希望受到任何理论和见解的约束。一种见解可能认为霉菌(而不是细菌)在它们的膜内含有麦角甾醇。
通常，如果环境适宜，霉菌将滋生，直到与游霉素接触为止。游霉素作用的理论机制是将游霉素分子与霉菌细胞膜中的麦角甾醇结合起来。通过麦角甾醇对游霉素抑制Aspergillus fumagitus的抗霉菌活性的中和作用，证实与麦角甾醇的复合。游霉素与霉菌细胞膜之间的复合据信改变了膜的渗透性，因为游霉素是相当大的分子，这种分子产生了一增大了的表面压力，这种压力有助于减少在膜中存在的麦角甾醇的重新取向，因而改变了细胞的渗透性能并导致渗透冲击，这种渗透冲击足以妨碍(如果不是停止的话)Aspergillus的代谢活性(例如可以引起不正常的霉菌生长，孢子形成等)。
在本发明的某些方面，将游霉素与其他方法和/或物质一起使用可能是有利的。例如，可以将游霉素悬浮液与一种疫苗一起送入喷撒室，以便治疗一群初染疾病的家禽。
已撒入禽巢和/或已形成悬浮液的游霉素一般具有一可接受的半衰期。根据贮存条件，可以预料在几周或几个月内游霉素可以有效地抑制这种令人讨厌的霉菌。然而，为了保证游霉素最大的效率，任何没有使用过的游霉素悬浮液或处理过的禽巢都应该保护不受光照(即游霉素悬浮液在进入喷撒室之前应贮存在黑暗的地方)。
任何被家禽消耗的(例如吸入的)游霉素一般不会被家禽保留，结果，游霉素不会参入到家禽的肉和蛋中。因此，不会影响人对任何处理过的蛋或家禽的消费。相反，与那种令人讨厌的霉菌(例如Aspergillus霉菌)接触过的家禽都可以把这种霉菌和/或它的毒素参入到蛋和肉中。这样的霉菌和/或毒素可能对食用过这种蛋和禽肉的人有害;需要做到防止和控制家禽与那种令人讨厌的霉菌有任何明显的接触。因此，本发明有助于提高不受霉菌和抗霉菌试剂污染的禽蛋的产量。
尽管对本发明的一些方面和实施例已做了详细的介绍，但该领域的熟练的技术人员会很容易意识到，除去已例举的那些内容之外，本发明还包括有许多组合形式，等效形式和变化形式。
权利要求
1.一种预防和控制由Aspergillus fumagitus引起的疾病的方法，包括至少处理家禽巢和家禽的呼吸系统之中的一种，所采取的措施是使其与足以抑制Aspergillus fumagitus生长的那样多的数量的游霉素相接触。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的游霉素的施用办法是使所述家禽与精细地分散在空气中的游霉素悬浮液粒相接触。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述游霉素是一种水溶液气雾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述家禽是鸡。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述家禽是火鸡。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的处理包括将游霉素喷撒到家禽巢上。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于用游霉素喷涂污染了禽巢。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于足够量游霉素的浓度范围是从大约1.0-大约70ppm。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法包括治疗受Aspergillus fumagitus感染的家禽。
全文摘要
通过使家禽饲养场所暴露于有效剂量的游霉素来控制和预防由Aspergillus fumagitus引起的在家禽中发生的疾病。
文档编号A01N43/90GK1071047SQ92109299
公开日1993年4月21日 申请日期1992年7月11日 优先权日1991年7月12日
发明者B·D·金 申请人:杜科阿公司