药剂排出泵抑制药的制作方法

专利名称：药剂排出泵抑制药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对预防和治疗微生物感染症有用的药物发明。
背景技术：
为了预防和治疗由微生物引起的感染症，迄今为止已开发出许多的抗菌药，其中，β-内酰胺系(青霉素系、头孢烯系、卡巴青霉素系、碳青霉烯系、青霉烯系)、氨基糖苷系、喹诺酮系、大环内酯系、四环素系、利福霉素系、氯霉素或磷霉素等药剂已经实用化。另一方面，随着临床上抗菌药的用量增加，对这些抗菌药有抗性的细菌大量出现，从而在感染症的治疗中构成重大问题。
由抗性菌引起的感染症中，作为特别是在疑难病症或重症感染症中出现问题的菌种，可以举出绿脓杆菌和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)。目前针对这些菌种的治疗有效的抗菌药非常有限，对于现有的药剂，尚不能确定可否期待未来的治疗效果。特别是目前还没有可以期待针对耐药性绿脓杆菌的特效药。随着老龄化或者器官移植、抗癌治疗等高水平医疗的普及，特别是免疫力低下的患者多发的感染症，即所谓机会感染症在临床领域可能成为极大的问题，急需寻求针对上述抗性菌的对策。
另一方面，近年来，通过对抗性菌的抗性机理进行分析研究，已认识到细菌中存在着作为药剂排出机理的药剂排出泵。将四环素系抗茵药特异地排出菌体之外的泵早在1980年就由Levy领导的研究小组辨认出来，它作为四环素抗性的主要因素而受到关注(L.McMurry，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，77，3974，1980)。进而根据最近的研究，曾报导大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草杆菌、葡萄球菌、肺炎球菌以及淋菌中存在有多剂排出型的药剂排出泵。其中，作为具有相同性的绿脓杆菌的药剂排出泵，到目前为止已报导有4种多剂排出型的泵，被认为是构成绿脓杆菌原本显示出药剂低敏感性的主要因素(K.Poole等人，J.Bacteriol.，175，7363，1993；K.Poole等人，M.Microbiol.，21，713，1996；T.Kohler等人，M.Microbiol.，23，345，1997；T.Kohler等人，M.Microbiol.，23，345，1997；T.Mine等人，Antimicrob.Agents Chemother.，43，415，1999)。
绿脓杆菌的药剂排出泵把以β-内酰胺、四环素、氯霉素或喹诺酮系等为主的多种药剂排出菌体之外，从而使绿脓杆菌具有耐药性。
为了克服这一问题，被认为有效的手段是开发一种具有新型骨架的抗菌药，这种骨架应能够回避由作为抗性化主要因素的药剂排出泵所造成的抗性化，或者开发一种通过抑制药剂排出泵的功能来使现有的抗菌药发挥效果的并用药。
近年来，纯理论的药物设计作为药剂研制中的重要方法已被认识。本方法可以大致分为两种类型。一种方法适用于已了解靶蛋白质等的三维信息的场合，以其数据为基础来设计新型的化合物。在该场合下，如果了解配体结合状态下的结晶结构，则设计就变得更容易。另一种方法适用于不知道靶坐标的场合。在该场合下，按照显示出活性的化合物与其周边化合物的结构活性关系以及它们的三维结构进行模拟，从而形成新的设计。
作为后者的代表性方法，可以举出例如采用下述程序等的方法CATALYSTTM(Greene等人，J.Chem.Inf.Comp.Sci.，1994，34，1297～1308)、DISCO(Martin Y.C.等人，J.Comp.Aided Mol.Design，1993，7，83～102)、COMFA(Cramer R.D.，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5959～5967)。通过利用这些程序，输入与结构活性相关的信息和结构进行分析，由此可以得到示出实现活性所必要的条件的三维坐标(药效基团(pharmacophore))。药效基团的正确使用，对提高设计精度、高效率地得到有效的药剂具有很大的贡献。另外，使用得到的药效基团，还可以对化合物的活性进行预测。最近，这种方法正活跃地进行，例如WO98/04913中记载了它的背景等以及实施化和实用化的例子。

发明内容
本发明的课题是，提供一种能够提高病原微生物治疗效果的新型感染症治疗药，特别是通过作用于对于抗微生物剂获得抗性的微生物，抑制药剂排出泵而使该微生物失去抗性、用于增强抗微生物剂的预防和/或治疗效果的药物。
本发明者们为了解决上述的课题而进行了深入的研究，使用获得抗性的绿脓杆菌，以提高克服耐药性的作用为指标，从新型的和已知的化合物组中选拔出具有抗性克服效果的化合物组，制备其衍生物，并深入研究其活性。进而，通过采用衍生物的结构分析和与活性进行关联的方法，成功地构筑了以特定坐标表示的药物基团，发现满足本药物基团的化合物具有抑制绿脓杆菌药剂排出泵的活性。本发明就是基于上述发现而完成的。
即，本发明提供一种含有下述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物作为有效成分的、用于预防和/或治疗微生物感染症的药物 式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、卤原子、羧基、烷氧羰基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳基、或可以有取代基的杂环基，或者表示R1和R2相互键合并与它们所取代的J1的2个相邻的环构成原子一起所形成的5～7元饱和或不饱和的环；R3表示氢原子、羟基、或烷氧基；J1表示5元或6元的芳香族杂环；W1表示从-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-OCH2O-、-CH2O-、-CH2-、-CO-、-CH2CH2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-、-CONH-、-CH2SCH2-、-CH＝CH-CONH-和-CH2OCH2-中选出的基团(上述基团的左侧键合到J1的环构成原子上)或单键；A1表示可以有取代基的亚苯基、可以有取代基的吡啶二基、可以有取代基的呋喃二基、可以有取代基的噻吩二基、可以有取代基的苯并呋喃二基、可以有取代基的苯并[b]噻吩二基、可以有取代基的苯并噁唑二基、可以有取代基的苯并噻唑二基、可以有取代基的吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹唑啉二基、可以有取代基的苯并三嗪二基、可以有取代基的2H-苯并吡喃二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、可以有取代基的吖喹啉-4-酮-二基、可以有取代基的喹啉二基、可以有取代基的噻二唑并[3，2-a]嘧啶二基、或可以有取代基的噻唑并[3，2-a]嘧啶二基；G1表示氧原子、羰基、乙炔基、-CH＝N-、-N(R4)-CO-、 -(CH2)-N(R5)-CO-、-N(R6)-、-N(R7)-SO2-、-SO2-N(R8)-、-CON(R9)-、-C(＝CHR10)-、-C(R11)＝C(R12)-、-NHCO-C(R13)(R14)-、-CONH-C(R15)(R16)-、或者-CH2O(CH2)q-，式中，R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、羟基、或者可以有取代基的烷基；R10表示氰基、羧基、或者可以有取代基的烷氧羰基；R11和R12各自独立地表示氢原子、卤原子、可以有取代基的烷基、或者可以有取代基的芳基，或者表示R11和R12相互键合而形成的环；R13和R14各自独立地表示氢原子或烷基、或者表示R13和R14相互键合而形成的亚烷基；R15和R16各自独立地表示氢原子或烷基、或者表示R15和R16相互键合而形成的亚烷基；q表示0～5的整数；p表示0～3的整数；G2表示可以有取代基的亚苯基、可以有取代基的呋喃二基、可以有取代基的四氢呋喃二基、可以有取代基的吡啶二基、可以有取代基的噻唑啉二基、可以有取代基的异噁唑啉二基、可以有取代基的1，3-二氧戊环二基、可以有取代基的噻吩二基、可以有取代基的嘧啶二基、-C(R17)＝C(R18)-[C(R19)＝C(R20)]y-(式中，R17、R18、R19和R20各自独立地表示氢原子、卤原子、可以有取代基的烷基、或可以有取代基的芳基，或者表示R17与R18相互键合而形成的环、和/或R19与R20相互键合而形成的环，y表示0～3的整数)、或者-C(R21)(R22)-C(R23)(R24)-，式中，R21、R22、R23和R24各自独立地表示氢原子、苯基、或碳原子数1～6的烷基、或者表示R21与R22相互键合而形成的环和/或、R23与R24相互键合而形成的环。或者表示R21与R23相互键合而形成的环；G3表示-CH2-或单键；m和n各自独立地表示0或1的整数；以及Q1表示酸性基团。
从其他观点考虑，本发明提供含有上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物作为有效成分的、用于使获得耐药性的微生物失去抗性的药物；以及含有上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物作为有效成分的、用于增强抗微生物药的作用的药物。在这些发明中，微生物为绿脓杆菌的药物是本发明的优选方案。另外，本发明还提供含有上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物和抗微生物药的、用于预防和/或治疗微生物感染症的药物组合物。
进而，从另外的观点考虑，本发明提供下述内容-种微生物感染症的预防和/或治疗方法，其中包括将预防和/或治疗有效量的上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物投与包括人在内的哺乳类动物的步骤；一种使对于抗微生物药获得抗性的微生物失去抗性的方法，其中包括使有效量的上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物与该微生物接触的步骤；一种抑制微生物对于抗微生物药获得抗性的方法，其中包括使有效量的上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物与该微生物接触的步骤；一种使微生物对于抗微生物药的敏感性增大的方法，其中包括使有效量的上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物与该微生物接触的步骤；以及，一种增强抗微生物药的作用的方法，其中包括将有效量的上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物投与包括人在内的哺乳类动物的步骤。上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物，通常与1种或2种以上的抗微生物药同时或分别地或者随时间而投与。另外，本发明还提供上述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物的用于制备上述药物的用途。
除了上述的发明以外，本发明还提供下述通式(II)表示的化合物或其盐、以及含有下述通式(II)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物作为有效成分的药物 式中，R31和R32各自独立地表示氢原子、卤原子、羧基、烷氧羰基、可以有取代基的的氨基、可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的杂环基，或者表示R31和R32相互键合并与它们所取代的J11的2个相邻的环构成原子一起所形成的6元环；J11表示5元或6元的芳香族杂环；W11表示从-C＝CH-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-OCH2O-、-CH2O-、-CH2-、-CO-、-CH2CH2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-、-CONH-、-CH2SCH2-、-CH＝CH-CONH-以及-CH2OCH2-中选出的基团(上述基团的左侧键合到J11的环构成原子上)或单键；A11表示可以有取代基的吡啶二基、可以有取代基的吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、可以有取代基的吖喹啉-4-酮-二基、可以有取代基的喹啉二基、可以有取代基的噻二唑并[3，2-a]嘧啶二基、或者可以有取代基的噻唑并[3，2-a]嘧啶二基；G11表示氧原子、羰基、乙炔基、-CH＝N-、-N(R33)-CO-、-N(R34)-SO2-、-SO2-N(R35)-、-CO-N(R36)-、-C(＝CHR37)-、或者-C(R38)＝C(R39)-，式中，R33、R34、R35、R36、R37、R38和R39各自独立地表示氢原子或者可以有取代基的烷基；m表示0或1的整数；以及Q11表示酸性基团。
进而，本发明还提供具有在下述容许范围内占有以下4个点的部分结构并具有抑制绿脓杆菌药剂排出泵的作用的化合物、其盐、或它们的水合物。

根据本发明的优选方案，上述化合物、其盐、或它们的水合物的绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性(MPC4绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性是指为了将抗菌剂的抑制细菌发育的最小浓度降低至四分之一所必要的药剂最低浓度)为约40μg/ml以下，优选为10μg/ml以下，更优选为1μg/ml以下。
另外，从其他观点考虑，本发明提供一种其中含有上述的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物的药剂排出泵抑制剂。另外，本发明提供一种具有绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性的化合物的筛选方法，其中包括采用计算机程序和/或采用实验上的三维结构分析来判断被测化合物的部分结构是否在上述容许范围内占有上述4个点的步骤。
进一步地，本发明提供一种含有经过上述筛选得到的化合物的绿脓杆菌药剂排出泵抑制剂。对于筛选出来的化合物，其绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性(MPC4)为40μg/ml以下，优选为10μg/ml以下，更优选为1μg/ml以下。
作为具有在上述容许范围内占有上述4个点的部分结构的、具有药剂排出泵抑制作用的化合物或其盐，可以举出上述通式(I)或通式(II)的化合物或其盐。
对附图的简单说明


图1为示出使用作为CATALYSTTM的药物基团(假设)发生功能之一的CATALYST/HipHop，由表2所示的化合物计算出药物基团，得到的结果中最合适的药物基团的图。
图2为示出使表2所示的全部化合物与
图1所示药物基团重合的结果的图。
图3为示出使实施例1的化合物与
图1所示的药物基团重合的结果的图。
图4为示出使实施例10的化合物与
图1所示的药物基团重合的结果的图。
图5为示出使实施例15的化合物与
图1所示的药物基团重合的结果的图。
图6为示出使实施例27的化合物与
图1所示的药物基团重合的结果的图。
图7为示出使实施例37的化合物与
图1所示的药物基团重合的结果的图。
图8为示出使实施例49的化合物与
图1所示的药物基团重合的结果的图。
图9为示出使实施例70的化合物与
图1所示的药物基团重合的结果的图。
实施发明的最佳方式本说明书中所使用的术语的含义如下。“烷基”或含有烷基部分的取代基(例如烷氧基等)中的烷基部分，在没有特别指明的场合下，可以是直链状、支链状、环状、或其组合的任一种。烷基的碳原子数，在没有特别指明的场合下，为1～8个、优选为1～6个左右，有时也将其称作“低级”烷基。更具体地说，作为烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、环己基、正庚基、正辛基等。称作“卤原子”的场合，可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任一种。
作为芳基，可以举出碳原子数5～14的芳基，优选可以举出碳原子数5～10的芳基(例如苯环、萘环)。芳环可以是单环或稠环任一种。
作为杂环基，可以使用具有1～4个从氧原子、硫原子、氮原子中选出的杂原子、且构成环的总原子数为3～10的杂环残基。作为构成杂环基的杂环，可以举出例如呋喃环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、吡喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环、色烯环、苯并二氢吡喃环、异色满环、噻吩环、苯并噻吩环、吡咯环、吡咯啉环、吡咯烷环、咪唑环、咪唑啉环、咪唑烷环、吡唑环、吡唑啉环、吡唑烷环、三唑环、四唑环、吡啶环、氧化吡啶环、哌啶环、吡嗪环、哌嗪环、嘧啶环、哒嗪环、中氮茚环、吲哚环、二氢吲哚环、异吲哚环、二氢异吲哚环、吲唑环、苯并咪唑环、嘌呤环、喹嗪环、喹啉环、2，3-二氮杂萘环、萘啶环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、噁唑环、噁唑烷环、异噁唑环、异噁唑烷环、噻唑环、苯并噻唑环、噻唑烷环、异噻唑环、异噻唑烷环、二噁烷环、二噻烷环、吗啉环、硫代吗啉环、邻苯二甲酰亚胺环等。
本说明书中，当对于某些官能团称为“可以有取代基的”时，意味着该官能团可以具有1个或2个以上的取代基。取代基的个数、种类、以及取代位置没有特别的限定，存在2个以上取代基时，它们可以相同，也可以不同。作为取代基，可以举出例如烷基；链烯基(碳原子数优选为2～8个，更优选为2～6个，特别优选为2～5个，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基等)、炔基(碳原子数优选为2～8个，更优选为2～6个，特别优选为2～5个，例如炔丙基、3-戊炔基等)、芳基(碳原子数优选为6～14个，更优选为6～12个，特别优选为6～10个，例如苯基、萘基等)、芳烷基(碳原子数优选为7～15个，更优选为7～13个，特别优选为7～11个，进一步优选为7～9，例如苄基、α-甲基苄基、2-苯基乙基、萘基甲基等)、氨基、取代氨基(碳原子数优选为0～16个，更优选为0～12个，特别优选为0～8个，例如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二苄基氨基等)、烷氧基(碳原子数优选为1～8个，更优选为1～6个，特别优选为1～4个，例如甲氧基、乙氧基、丁氧基等)、芳氧基(碳原子数优选为6～1 4个，更优选为6～12个，特别优选为6～10个，例如苯氧基、2-萘基氧基等)、酰基(碳原子数优选为1～14个，更优选为1～12个，特别优选为1～10个，例如乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、新戊酰基等)、烷氧羰基(碳原子数优选为2～9个，更优选为2～7个，特别优选为2～5个，例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、芳氧羰基(碳原子数优选为7～15个，更优选为7～13个，特别优选为7～11个，例如苯氧羰基等)、酰氧基(碳原子数优选为2～15个，更优选为2～13个，特别优选为2～11个，例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)、酰氨基(碳原子数优选为2～15个，更优选为2～13个，特别优选为2～11个，例如乙酰氨基、苯甲酰氨基等)、烷氧羰基氨基(碳原子数优选为2～9个，更优选为2～7个，特别优选为2～5个，例如甲氧羰基氨基等)、芳氧羰基氨基(碳原子数优选为7～15个，更优选为7～13个，特别优选为7～11个，例如苯氧羰基氨基等)、磺酰氨基(碳原子数优选为1～14个，更优选为1～12个，特别优选为1～10个，例如甲磺酰氨基、苯磺酰氨基等)、氨磺酰基(碳原子数优选为0～14个，更优选为0～12个，特别优选为0～10个，例如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、苯基氨磺酰基等)、氨基甲酰基(碳原子数优选为1～14个，更优选为1～12个，特别优选为1～10个，例如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基等)、烷硫基(碳原子数优选为1～8个，更优选为1～6个，特别优选为1～4个，例如甲硫基、乙硫基等)、芳硫基(碳原子数优选为6～14个，更优选为6～12个，特别优选为6～10个，例如苯硫基等)、磺酰基(碳原子数优选为1～14个，更优选为1～12个，特别优选为1～10个，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等)、亚磺酰基(碳原子数优选为1～14个，更优选为1～12个，特别优选为1～10个，例如甲亚磺酰基、苯亚磺酰基等)、脲基(碳原子数优选为1～14个，更优选为1～12个，特别优选为1～10个，例如脲基、甲基脲基、苯基脲基等)、磷酸酰胺基(碳原子数优选为1～14个，更优选为1～12个，特别优选为1～10个，例如二乙基磷酸酰胺基、苯基磷酸酰胺基等)、羟基、巯基、卤原子、氰基、磺基、羧基、硝基、氧代基、异羟肟酸基、亚磺基、肼基、杂环基等。这些取代基可以进一步有1个或2个以上的上述所示的取代基。
作为R1和R2所示的烷基，可以举出碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷基、优选碳原子数为1～5的直链状或支链状的烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或正戊基等)、或者碳原子数为3～8的环状烷基、优选碳原子数为3～5的环状烷基(例如，环丙基、环丁基、或环戊基等)。在环状烷基的环上，也可以被例如烷基、卤原子等取代。
作为R1和R2所示的芳基，可以举出碳原子数为5～14的芳基，优选碳原子数为5～10的芳基(例如苯环、萘环)。在芳基的环上，也可以被烷基、羟基、卤原子等取代。
作为R1和R2所示的杂环基，可以使用环构成原子数为3～8个、优选为3～6个的杂环基，可以是饱和、部分饱和或芳香环中的任一种。作为杂环基上键合的取代基，可以举出例如叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
R1和R2键合形成的环，可以是饱和、部分饱和或稠合芳香环中的任一种，优选为6元环，在该环上可以存在1个或2个以上的取代基。优选例如，两者键合而形成稠合苯环、稠合吡啶环、稠合四氢吡啶环，或者二者键合而形成亚丁基、亚丁烯基、亚丁二烯基或氮杂亚丁二烯基等，在环上也可以被卤原子、低级烷氧基、低级烷氧羰基、碳原子数为1～3的烷基等取代。
R3优选为氢或羟基。
作为J1所示的5元或6元芳香族杂环，只要是至少含有1个从硫原子、氮原子和氧原子中选出的杂原子的芳香族杂环，其种类就没有限定，优选为例如下述通式(III)表示的芳香族杂环 (式中，X、Y和Z各自独立地表示硫原子、氮原子、氧原子或碳原子，但X、Y和Z中的至少1个表示从硫原子、氮原子和氧原子中选出的杂原子；k为0或1)更优选使用下述结构式表示的芳香族杂环 作为W1，优选可以使用-CH2O-、-CH＝CH-或乙炔基，作为A1，优选为可以有取代基的亚苯基、可以有取代基的吡啶二基、可以有取代基的苯并呋喃二基、可以有取代基的苯并[b]噻吩二基、可以有取代基的苯并噁唑二基、可以有取代基的苯并噻唑二基、可以有取代基的4-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、或者可以有取代基的吖喹啉-4-酮-二基。这些环状2价基团的键合位置没有特别的限定，可以在任意2个环构成碳原子上键合。例如，作为亚苯基，可以是对亚苯基、间亚苯基或邻亚苯基任一种。
A1所示的二价环状基团的环上可能存在的取代基的种类、个数以及存在位置没有特别的限定，作为取代基，可以举出例如可以有取代基的烷基(例如，如上所述的碳原子数为1～8的烷基、优选碳原子数为1～5的烷基，作为取代基，可以举出例如卤原子、羟基、烷氧基等)、可以有取代基的苯基、可以有取代基的亚烷基苯基、可以有取代基的亚烷基吡啶基、羟基或氨基等，更优选可以使用卤原子、可以有取代基的烷基、羟基或氨基等。
作为G1，优选-N(R4)-CO-、-CO-N(R9)-、-C(R11)＝C(R12)-，A1为有取代基的亚苯基或有取代基的吡啶二基时，这些基团是特别优选的。另外，A1为可以有取代基的苯并呋喃二基、可以有取代基的苯并[b]噻吩二基、可以有取代基的苯并噁唑二基、可以有取代基的苯并噻唑二基、可以有取代基的4-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、或者可以有取代基的吖喹啉-4-酮-二基时，G1优选为-C(R11)＝C(R12)-，或者m为0。
p表示0～3，但当A1为有取代基的亚苯基或有取代基的吡啶二基时，p优选为0或1。A1为可以有取代基的苯并呋喃二基、可以有取代基的苯并[b]噻吩二基、可以有取代基的苯并噁唑二基、可以有取代基的苯并噻唑二基、可以有取代基的4-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、或者可以有取代基的吖喹啉-4-酮-二基时，p优选为0。
另外，A1为可以有取代基的苯并呋喃二基、可以有取代基的苯并[b]噻吩二基、可以有取代基的苯并噁唑二基、可以有取代基的苯并噻唑啉二基、可以有取代基的4-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、或者可以有取代基的吖喹啉-4-酮-二基时，p和n皆优选为0。
G2表示可以有取代基的亚苯基时，作为苯环上的优选取代基，可以举出例如-CH2OH、-CORc[Rc表示-NH(Rd)或-N(Re)(Rf)(Rd表示氢原子或烷基，Re和Rf各自独立地表示氢原子或烷基，或者表示二者相互键合而形成的亚烷基)]、或者-CH2CORg[Rg为羟基、烷氧基、-NH(Rd)、或者-N(Re)(Rf)(Rd、Re和Rf与上述定义相同)]、或者氨基乙氧基、羟基乙氧基、卤原子、烷氧基、酰氧基、羟基、烷基、硝基、三氟甲基或氰基等。
G2表示-C(R21)(R22)-C(R23)(R24)-时，R21与R22相互键合而形成的环、R23与R24相互键合而形成的环、或者R21与R23相互键合而形成的环可以是饱和或不饱和的任一种，也可以含有1个或2个以上从硫原子、氮原子和氧原子中选出的杂原子。另外，环上也可以有1个或2个以上的取代基(例如烷基)。
Q1表示的酸性基团的种类没有特别的限定，可以是环状或非环状的取代基，或者是它们的组合任一种。可以举出例如低级烷氧基、羟基、羧基、N-氰基羧酰胺基、具有1～3个氟原子的甲磺酰胺基、可以有取代基的烷氧羰基、-CONH-(5-四唑)基、可以有取代基的5-四唑基、可以有取代基的1，2，3-三唑基、可以有取代基的2，4-二氧代噻唑烷-5-基亚基、可以有取代基的4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-基亚基、可以有取代基的5-氧代-4-四唑基、可以有取代基的3-(5-氧代)-[1.2.4]噁二唑烷基、可以有取代基的2-(3，5-二氧代)-[1，2，4]噁二唑烷基、可以有取代基的5-(3-氧代)-[1.2.4]噁二唑烷基、或者可以有取代基的3-(5-氧代)-[1.2.4]异噁唑烷基等，更优选可以举出羧基、N-氰基羧酰胺基、具有1～3个氟原子的甲磺酰胺基、可以有取代基的烷氧羰基、-CONH-(5-四唑)基、或者可以有取代基的5-四唑基等。
通式(II)表示的化合物中，R31、R32、J11、m和Q11分别可以使用上述R1、R2、J1、m和Q1中所说明的那些含义。
作为W11，优选可以使用-CH2O-、-CH＝CH-、或者-CH2CH2，作为A11，优选为可以有取代基的吡啶二基、可以有取代基的4-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、或者吖喹啉-4-酮-二基，作为环上的取代基，优选卤原子、可以有取代基的烷基、羟基、烷氧基、或者氨基等。作为G11，优选-N(R33)-CO-、-CO-N(R36)-、或者-C(R38)＝C(R39)-，式中，R33、R36、R38和R39各自独立地表示氢原子或可以有取代基的烷基，m为0时也是优选的。
上述通式(I)或通式(II)表示的化合物有时会形成盐。作为盐的具体例子，存在酸性基团时，可以是锂、钠、钾、镁、钙等的碱金属和碱土金属盐；氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、L-葡糖胺等胺的盐；或者与赖氨酸、δ-羟基赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸形成的盐。存在碱性基团时，可以是与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐；与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、桂皮酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸、水杨酸等有机酸形成的盐；或者与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐。
作为本发明药物的有效成分，除了上述通式(I)表示的化合物或其盐以外，还可以使用它们的溶剂合物或水合物。另外，上述通式(I)表示的化合物有时会具有1个或2个以上的不对称碳原子，但可以使用对于不对称碳原子的立体化学而言各自独立的(R)体或(S)体任一种，该化合物有时作为旋光异构体或非对映异构体等立体异构体而存在。作为本发明药物的有效成分，可以使用纯粹形态的任意立体异构体、立体异构体的任意混合物、外消旋体等任一种。进而，上述通式(I)表示的化合物具有双键时，其构型可以是(E)构型或(Z)构型任一种，也可以将纯粹形态的几何异构体或它们的任意混合物用作本发明药物的有效成分。另外，上述通式(I)表示的化合物有可能随着取代基种类的不同而作为互变异构体存在，但作为本发明药物的有效成分，也可以使用它们的任一种。
另外，与本发明提供的上述通式(II)表示的新型物质有关的发明范围，除了游离形态的化合物或其盐以外，还包括它们的溶剂合物或水合物。另外，上述通式(II)表示的化合物有时会具有1个或2个以上的不对称碳原子，但可以使用对于不对称碳原子立体化学而言各自独立的(R)体或(S)体任一种，该化合物有时作为旋光异构体或非对映异构体等的立体异构体而存在。纯粹形态的任意立体异构体、立体异构体的任意混合物、外消旋体等均包括在本发明的范围内。进而，上述通式(II)表示的化合物具有双键时，其构型可以是(E)构型或(Z)构型任一种，纯粹形态的几何异构体或它们的任意混合物也包括在本发明的范围内。另外，上述通式(II)表示的化合物有可能随着取代基种类的不同而存在互变异构体，它们均包括在本发明的范围内。
上述通式(I)表示的化合物，可以采用公知的方法来制备。J1为噻唑衍生物的化合物，可以按照例如特开昭62-142168号公报、特开平6-80654号公报、特开平10-195063号公报、国际公开WO96/33181、国际公开WO98/57935等中记载的方法来制备，J1为喹啉衍生物的化合物，可以采用例如特开平7-179426号公报中记载的方法来合成。另外，对于其它的衍生物，也可以同样地制备。
例如，G1部分为-NHCO-的化合物，可以按照下述方案1所示的方法来制备。<方案1> 使具有羧基的硝基芳基衍生物与亚硫酰氯等氯化试剂反应，用氨水处理，可以得到羧酰胺化合物。在乙醚、四氢呋喃(THF)、甲苯、苯等惰性溶剂中，用Lawesson试剂使其形成硫代酰胺化合物，与能够以市售品购得的、或其本身为公知的或者可采用公知的方法制备的卤代酮缩合，由此可以得到化合物5。硝基用公知的还原剂，例如在乙醇等惰性醇类溶剂中用氯化亚锡处理，或者在催化氢化等的还原条件下处理，制备出胺衍生物后，使得到的胺衍生物与对应的羧酸衍生物或羧酸酐衍生物等反应，由此可以得到缩合物。反应可以在羧酸与胺的缩合试剂，例如二环己基碳化二亚胺、N，N-二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯、二甲胺基吡啶等的存在或不存在下进行。对于Q1的酸性基团部分被保护起来的化合物，可以使用适当的试剂脱保护，得到式1A所示的化合物。脱保护时，例如在羧酸酯的场合下，可以通过在碱性或酸性条件下水解或催化氢化等来进行，在被对甲氧基苄基保护的四唑基的场合下，可以在苯甲醚等的存在或不存在下与三氟乙酸等强酸作用来进行。
W1部分为乙炔基的化合物，也可以采用下述方案2所示的方法来制备。<方案2> 式1B在三乙胺或二异丙胺等有机胺类溶剂中，根据需要在惰性溶剂(例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二乙基甲酰胺等)的存在下，在0℃～溶剂沸点的温度范围内，使可采用公知方法合成的2-乙炔基噻唑与化合物10(式中，L表示卤原子、三氟甲磺酸根等的离去基团。)按照其本身公知的方法偶合，由此可以得到缩合物。该反应可在三苯基膦和碘化亚铜的存在或不存在下进行，也可添加催化剂量的乙酸钯[2]、四(三苯基膦)钯
、或者二(三苯基膦)二氯化钯[2]。偶合之后，根据需要除去Q中酸性基团部分的保护基，由此可以合成式1B所示的化合物。
W1部分以醚键连接的化合物，也可以采用下述方案3所示的方法来制备。<方案3> 式1C使醇衍生物与酚衍生物进行光延(Mitsunobu)反应，即在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的存在下，在四氢呋喃等惰性溶剂中进行处理，由此可以得到缩合物。得到的缩合物可以采用与方案1同样的方法转变成式1C所示的化合物。
W1部分以乙烯基连接的化合物，也可以采用方案4所示的方法来合成。<方案4> 将化合物13与化合物14、或者化合物15与化合物16进行Horner-Emonds反应，用氯化亚锡还原得到的化合物17的硝基，使其与对应的羧酸或羧酸酐缩合，由此可以制得式1D所示的化合物。
通式(II)表示的本发明的化合物，可以按照下述的方法来制备，但本发明化合物的制备方法不受下述说明的方法的限定。另外，本说明书的实施例中，具体地示出本发明的代表性化合物的制备方法，参照下述的一般制备方法的说明和实施例的具体说明，适宜地选择反应原料、反应试剂和反应条件等，根据需要对这些方法进行变动乃至改变，由此可以制备通式(II)所包含的任一种化合物。
J11为上述式(III)表示的芳香族杂环的化合物，可以按照下述方案5所示的方法来制备。<方案5> 将作为公知的或者可容易由公知化合物衍生的化合物19在乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和Dowtherm A、丙酸、PPA、PPE等溶剂中加热，由此可以得到化合物21。将得到的化合物21在通常的水解条件下处理，可以得到羧酸(化合物18A)。同样地，使化合物19与乙炔二羧酸二甲酯同样缩合，可以合成化合物23。将得到的化合物23在通常的水解条件下进行处理，可以得到羧酸(化合物18B)。<方案6> 在化合物21、化合物23中的氮原子带有氢的场合下，使用氢化钠、碳酸钾等碱，在二甲基甲酰胺(DMF)、THF等溶剂中进行处理，与例如烷基卤等电子受体作用后，同样经过水解，可以制备在氮上引入取代基的化合物(化合物18C和化合物18D)<方案7> 用公知的化合物24(Chem.Pharm.Bull.1991，39，1099)代替乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯进行缩合后，用三氟乙酸等强酸进行处理，可以制备四唑代替羧酸的化合物(化合物18E、F)。
化合物19A可以按照下述方案8所示的方法来制备。<方案8> 式19A使3-羟基硝基苯衍生物(化合物26)与化合物10进行光延反应，可以得到缩合物(化合物27)。将该硝基在醇中用氯化亚锡处理，或者将其进行催化还原，可以得到化合物19A。
化合物19B可以按照下述方案9所示的方法来制备。<方案9> 式19B将3-硝基苯甲醛衍生物(化合物28)和化合物15在甲醇中用甲醇钠等碱进行处理，接着在醇中用氯化亚锡处理，将硝基还原，可以得到化合物19B。
化合物19C可以按照下述方案10所示的方法来制备。<方案10> 式19C将N-乙酰基(或新戊酰基)-2-吡啶-4-醛31(国际公开WO93/07141)与化合物30在乙酸酐中加热，接着在盐酸中水解，可以得到化合物19C。
化合物19D和化合物19E可以按照下述方案11所示的方法来制备。<方案11> 将N-(4-甲基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(化合物33J.Org.Chem.1996，61，4810)在THF中用正丁基锂处理后，使对应的卤代烷(化合物32)作用，接着用三氟乙酸等强酸处理，可以得到化合物19D。另外，将4-羟基吡啶-2-甲酸乙酯(化合物34)(EP公开0330353号)在DMF中用碳酸钾等碱进行处理，与对应的卤代烷(化合物32)作用，可以得到化合物35。将化合物3 5的酯部分水解后，用二苯基磷酸叠氮化物、叔丁醇等使水解产物进行Curtius重排反应，将得到的羧酸叔丁酯用三氟乙酸等强酸进行处理，可以得到化合物19E。
化合物18G可以按照下述方案12所示的方法来制备。<方案12> 式18G将化合物10在DMF或THF中用氢化钠等强碱进行处理，制成酚盐后，与公知的化合物36(例如特开昭61-246188号公报、特开昭62-12760号公报、特开昭60-197686号公报)作用，接着进行水解，可以转变成羧酸(化合物18G)。
上述制备法中的中间体和目的化合物，可以采用有机合成化学中常用的分离精制法，例如中和、过滤、萃取、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等手段进行分离和精制。另外，制备中间体中，也可以不经过特别精制而直接用于后续反应。应予说明，要想取得通式(I)或(II)所示化合物的盐的场合，通式(I)或(II)表示的化合物在以盐的形态制备的场合下，只要原封不动地精制即可，以游离形态制得的场合下，只要将其溶解或悬浮于适当的有机溶剂中，采用加入酸或碱的方法使其形成盐即可。另外，将以盐的形态制得的通式(I)或(II)表示的化合物转变成游离形态的化合物后，也可以转变成适宜的盐的形态。
尽管不拘泥于任何特定的理论，但通式(I)表示的化合物具有抑制微生物药剂排出泵的作用。更具体地说，通式(I)表示的化合物可以作用于对于抗微生物药获得抗性的微生物，抑制药剂排出泵，从而使该微生物失去耐药性。另外，通式(I)表示的化合物通过作用于微生物并抑制药剂排出泵，可以抑制该微生物对于抗微生物药的抗性化。因此，含有通式(I)表示的化合物作为有效成分的本发明的药物通常与抗微生物药组合投与，从而对微生物感染症的预防和/或治疗是有用的。本发明的药物特别是作为用于预防和/或治疗由对1种或2种以上抗微生物药获得抗性的微生物造成的感染症的药物是极其有用的。
本发明药物的使用方法没有特别的限定，可以举出一边投与1种或2种以上抗微生物药、一边同时或分别或随时间变化地投与用于增强该抗微生物药作用的本发明药物的方法，或者制造含有1种或2种以上抗微生物药和本发明药物的药物组合物(即所谓合剂)投药的方法等。
构成本发明药物适用对象的微生物感染症的种类没有特别的限定，但作为微生物，细菌是合适的对象，本发明的药物可适用于由例如革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌、或者好氧性或厌氧性细菌等所引起的各种微生物感染症。本发明的药物特别适用于对于抗微生物药获得抗性的绿脓杆菌、或者对于抗微生物药敏感性低的绿脓杆菌所引起的感染症。本发明的药物可适用于包括人在内的哺乳动物的微生物感染症。
作为抗微生物药已知有各种结构的药物，多数药物已被用于临床。可与本发明的药物一起投药的抗微生物药的种类没有特别的限定。可以举出例如盘尼西林(青霉素)类抗菌素、头孢菌素(头孢烯)类抗菌素、1-氧头孢烯类抗菌素、青霉烯类抗菌素、1-碳青霉烯类抗菌素、卡巴青霉素类抗菌素、氨基糖苷类抗菌素、大环内酯类抗菌素、氯霉素类抗菌素、四环素类抗菌素、糖肽类抗菌素、磷霉素类抗菌素、林可霉素类抗菌素、磺胺类药物、对氨基水杨酸制剂、异烟酸酰肼制剂以及喹诺酮类合成抗菌剂等。但抗微生物药不限定于此。在制造含有1种或2种以上抗微生物药和本发明药物的药物组合物时，也可以使用上述举例的抗微生物药。
作为本发明药物的有效成分，可以使用从化合物(I)及其药理学上容许的盐、及它们的水合物以及它们的溶剂合物中选出的物质。也可以将这些物质中2种以上适宜地组合使用。可以将从其中选出的物质本身作为本发明药物来给药，但通常希望以含有作为有效成分的上述物质和制剂学上容许的制剂用添加物的药物组合物的形态给药。这种药物组合物中可以适宜地配合其它的药物有效成分，例如上述的抗微生物药或β-内酰胺酶抑制药等。
适用于活体的药物组合物，可以通过将作为有效成分的上述物质与1种或2种以上制剂学上容许的制剂用添加物混合，按照制剂学领域中通用的制剂方法来容易地制造。本发明药物的给药途径没有特别的限定，希望在预防和/或治疗感染症时适宜地选择效果最佳的途径。作为适于经口给药的药物组合物，可以举出例如胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、乳剂、糖浆剂、溶液剂、悬浮剂等，作为适于非经口给药的药物组合物，可以举出例如吸入剂、喷雾剂、直肠内给药剂、注射剂、点滴剂、软膏、乳膏剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、胶带剂、贴剂等，但本发明药物的形态不限定于此。
适于经口给药的药物组合物中，例如乳剂和糖浆剂等液体制剂，可以使用水；蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类；聚乙二醇、丙二醇等二醇类；芝麻油、橄榄油、大豆油等油类；对羟基苯甲酸酯类等防腐剂；草莓调味剂、薄荷调味剂等调味剂类等的制剂用添加物来制造。胶囊剂、片剂、散剂和颗粒剂等固体制剂，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等赋形剂；淀粉、海藻酸钠等崩解剂；硬脂酸镁、滑石等润滑剂；聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂；脂肪酸酯等表面活性剂；甘油等可塑剂等来制造。
适于非经口给药的药物组合物中，注射剂、点滴剂、滴眼剂等形态的液体制剂，优选可以作为经灭菌的等渗压的液体制剂来配制。例如，注射剂可以使用由盐溶液、葡萄糖溶液、或者盐水与葡萄糖溶液的混合物构成的水性介质来配制。直肠内给药剂可以使用可可脂、氢化脂肪或氢化羧酸等担体，通常配制成栓剂的形态。另外，配制喷雾剂时，可以将作为有效成分的上述物质作为微细颗粒分散，并使用容易吸收的非刺激性担体。作为这种担体，可以举出例如乳糖、甘油等，作为制剂的形态，可以选择气雾剂和干粉等形态。但本发明药物的制造中所使用的制剂用添加物不限定于此，只要是本领域技术人员能够利用的，都可以使用。
本发明药物的给药量和给药次数没有特别的限定，可根据微生物感染症的种类和严重程度、有无基础疾病、患者的年龄、体重等条件等来选择适宜的给药量。
从其他观点考虑，本发明提供的化合物的特征是，其部分结构在下述容许范围内占据下述4个点。即，本发明提供的化合物作为用于发挥绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性的共同的药效基团，具有由下述4个点构成的药效基团。点1～3表示疏水性的特征，点4表示可以阴离子化(酸性基团)的特征。有关这些特征的定义公开于以下论文及论文中的引用文献中(J.Chem.Inf.，and Comp.Sci.，34，1297～1308)。

上述药效基团中，更具体地说，疏水性的特征表示疏水性取代基在化合物的部分结构中所占据的位置。疏水性取代基是指例如烷基、环烷基、芳基、杂环基或卤原子等官能团，但不限定于此。酸性基团点是指酸性基团在化合物的部分结构中所占据的位置。
作为占据点1的取代基，可以举出例如烷基、芳基、杂环基或卤原子等，优选烷基、芳基或杂环基。这些基团还可以进一步具有1个或2个以上的取代基。
作为占据点2的取代基，可以举出烷基、芳基、杂环基或卤原子等，优选芳基或杂环基。这些基团还可以进一步具有1个或2个以上的取代基。
作为占据点3的取代基，可以举出烷基、芳基、杂环基或卤原子等，优选芳基或杂环基。这些基团还可以进一步具有1个或2个以上的取代基。
作为占据点4的酸性基团的种类没有特别的限定，可以是环状或非环状的取代基，或者是它们的组合中的任一种。酸性基团还可以进一步具有1个或2个以上的取代基。
将连结各点的结构部分称作连接基团(linker)，该连接基团以例如碳原子、氢原子、氧原子、氮原子、硫原子等作为构成元素，具有必要的长度以便将化合物的部分结构收纳于各点之中，但其种类没有特别的限定。具体地说，可以举出从-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-OCH2O-、-CH2O-、-CH2-、-CO-、-CH2CH2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-、-CONH-、-CH2SCH2-、-CH＝CH-CONH-、以及-CH2OCH2-中选出的连接基团，或者包含这些连接基团的组合连接基团。应予说明，上述连接基团中，也有具有几何异构的，可以使用任一种。
作为具有上述药效基团的化合物，可以举出上述通式(I)或(II)表示的化合物，但不限定于此。
此处，R1、R2、R31和R32为占据点1的部分结构，J1和J11为占据点2的部分结构，A1和A11为占据点3的部分结构，Q1和Q11相当于占据点4的部分结构。占据是指各结构本身或者构成各结构(取代基)的原子在点所规定的球体空间内占据任意的位置。
通过使用上述药效基团，可以判别任意化合物是否具有绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性。另外，使用已存在结构的化合物库进行适用上述药效基团模型的筛选，由此也可以选拔出具有绿脓杆菌药剂排出泵抑制作用的化合物。进而，使用虚构的化合物组，同样地计算出构型后，进行与上述药效基团对接的研究，由此可以创制出假想的化合物，实际合成出所创制的化合物并检测其绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性，由此可以创制出有用的药物。通过将这些技术中2种以上的技术适宜地组合起来，也可以发现具有更强的绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性的化合物。
通过利用CATALYST(Greene等人，J.Chem.Inf.Comp.Sci.，1994，34，1297～1308；Molecular Simulation Inc.公司出售的软件)等具有对接功能的软件，可以高效率地进行化合物的重合，但也可以手工进行。关于利用CATALYST创制药效基团，例如国际公开WO/04913等中详细公开了具体的方法。适合于药效基团的化合物一般是指这样一种化合物，在化合物最恰当地与药效基团重合的场合下，对于各点而言，与该点特征一致的那部分结构中的构成原子进入到距离该点0.5～3以内。化合物的部分结构在上述容许范围内(对于点1和点4为2以内，对于点2和点3为1.7以内)占据上述药效基团的全部4个点的化合物具有抑制绿脓杆菌药剂排出泵的作用，在感染症的预防和/或治疗时，可以期待与抗茵剂的并用效果。通式(I)和通式(II)表示的化合物作为具有抑制绿脓杆菌药剂排出泵作用的化合物，除了可以用作绿脓杆菌药剂排出泵抑制剂以外，还可以用作预防和/或治疗感染症的药物的有效成分。
实施例以下，用实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不受下述实施例的限定。
实施例12-(2-氧代-2-3-[(E)-2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基乙基)苯甲酸将3-[(E)-2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(特开昭62-142168)(500mg，1.8mmol)、高邻苯二甲酸酐(440mg，2.7mmol)溶解于甲苯(10ml)中，加热回流30分钟。反应液冷却后，过滤收集析出的结晶，得到白色固体的标题化合物(720mg，91％)1H-NMR(DMSO-d6)δ4.11(2H，s)，7.30-7.54(12H，m)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.2Hz)，8.09(1H，s)，10.18(1H，s).FAB-MS；m/z441(MH+)实施例22-{2-氧代-2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺基]乙基}苯甲酸(A)2-[(3-硝基苯氧基)甲基]喹啉将间硝基苯酚(500mg，3.59mmol)、2-氯甲基喹啉(846mg，3.95mmol)溶解于DMF(10ml)中，加入碳酸钾(745mg)，在室温下搅拌一夜。将反应液浓缩后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂。将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，8∶1，v/v(体积比))精制，得到标题化合物(245mg，24％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.45(2H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.44(1H，t，J＝8.3Hz)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84-7.86(2H，m)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.3Hz).
(B)3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺将(A)中制得的2-[(3-硝基苯氧基)甲基]喹啉(245mg，0.874mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入氯化亚锡(580mg)，加热回流3小时。让反应液静置冷却后，加入5M氢氧化钠水溶液(20ml)，搅拌15分钟。接着，用氯仿进行萃取操作，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂，得到标题化合物(247mg，定量)。
(C)2-{2-氧代-2-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺基]乙基}苯甲酸将(B)中制得的3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺(219mg，0.875mmol)与高邻苯二甲酸酐(213mg，0.131mmol)溶解于甲苯(10ml)中，加热回流30分钟。过滤收集析出的固体，得到白色固体的标题化合物(223mg，62％)1H-NMR(DMSO-d6)δ4.06(2H，s)，5.32(2H，s)，6.71(1H，m)，7.14(1H，m)，7.19(1H，t，J＝7.8Hz)，7.33-7.42(3H，m)，7.50(1H，t，J＝7.3Hz)，7.63(2H，m)，7.78(1H，m)，7.87(1H，d，J＝6.8Hz)，8.00(2H，t，J＝8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝8.3Hz)，10.1(1H，br).FAB-MS；m/z413(MH+)实施例32-(2-3-[(E)-2-(4-异丙基-5-氯-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸(A)4-异丙基-5-氯-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑盐酸盐将4-异丙基-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑(特开昭62-142168)(270mg，0.98mmol)溶解于四氯化碳(5ml)中，加入N-氯琥珀酰亚胺(160mg，1.2mmol)，加热回流17小时。让反应液在二氯甲烷-饱和碳酸氢钠水溶液中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂。向残留物中加入少量的盐酸/二噁烷，再次蒸馏出溶剂后，将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到白色固体的标题化合物(236mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，3.24(1H，m)，7.30(2H，s)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，8.37(1H，t，J＝2.0Hz).
(B)2-(2-3-[(E)-2-(4-异丙基-5-氯-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸将(A)中制得的4-异丙基-5-氟-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑盐酸盐(225mg，0.652mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入氯化亚锡(II)(590mg，3.11mmol)，加热回流2小时。向反应液中加入4N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏出溶剂。将残留物溶解于甲苯(10ml)中，加入高邻苯二甲酸酐(126mg，0.78mmol)，加热回流30分钟。反应液冷却后，过滤收集析出的结晶，得到白色固体的标题化合物(88mg，30％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，3.15(1H，m)，3.98(2H，s)，7.25-7.50(8H，m)，7.80-7.90(2H，m).FAB-MS；m/z441(MH+)实施例42-[2-氧代-2-{3-[(E)-(5-苯基-2-呋喃基)-1-乙烯基]苯胺基}乙基]苯甲酸(A)N-甲基-N-甲氧基-5-溴-2-呋喃酰胺将5-溴-2-呋喃甲酸(3.00g，15.7mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)中，加入N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(94mg)、三乙胺(2.19ml，15.7mmol)和HOBt(1.06g，7.85mmol)后，在冰冷却下加入WSCD·HC1(3.31g，17.3mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂。将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到无色无定形的标题化合物(3.18g，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ；3.33(3H，s)，3.77(3H，d，J＝2.0Hz)，6.45(1H，dd，J＝3.9，2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝3.9Hz).
(B)N-甲基-N-甲氧基-5-苯基-2-呋喃酰胺将(A)中制得的N-甲基-N-甲氧基-5-溴-2-呋喃酰胺(3.18g，13.6mmol)溶解于甲苯-水(60ml，2∶1，v/v)中，加入苯基硼酸(1.74g，14.3mmol)、四(三苯基膦)钯(785mg)、碳酸钠(4.32g，40.8mmol)，加热回流一夜。让反应液静置冷却后，用乙酸乙酯进行萃取操作，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂。将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到白色结晶的标题化合物(2.27g，72％)。1H-NMR(CDCl3)δ；3.39(3H，s)，3.84(3H，s)，6.77(1H，d，J＝3.9Hz)，7.25(1H，d，J＝3.9Hz)，7.34(1H，m)，7.43(2H，t，J＝7.3Hz)，7.80(2H，d，J＝7.3Hz).
(C)5-苯基-2-糠醛使氢化铝锂(410mg，10.8mmol)悬浮于THF(15ml)中，在冰冷却下加入(B)中制得的N-甲基-N-甲氧基-5-苯基-2-呋喃酰胺(500mg，2.16mmol)，在0℃搅拌30分钟。将反应液注入冰水中后，加入硫酸氢钾不久后搅拌。用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压蒸馏出溶剂。将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，20∶1，v/v)精制，得到标题化合物(289mg，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ；6.83(1H，d，J＝3.9Hz)，7.31(1H，d，J＝3.9Hz)，7.38-7.44(3H，m)，7.82(2H，m)，9.64(1H，s).
(D)(3-硝基苄基)膦酸二乙酯将3-硝基苄基溴(1.00g，4.63mmol)溶解于亚磷酸三乙酯(15ml)中，在100℃搅拌3小时。让反应液静置冷却后，加入乙醚，滤掉析出的不溶物后，蒸馏除去母液，用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，4∶1→1∶1，v/v)精制，得到标题化合物(1.14g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.3Hz)，3.21(1H，s)，3.27(1H，s)，4.07(4H，q，J＝7.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.3，7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz).
(E)2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-5-苯基呋喃将(C)中制得的5-苯基-2-糠醛(188mg，1.09mmol)和(D)中制得的(3-硝基苄基)膦酸二乙酯(597mg，2.18mmol)溶解于DMF(3ml)中，加入甲醇钠(118mg)，在室温下搅拌6小时。再加入5-苯基-2-糠醛(191mg)、甲醇钠(118mg)，接着加入60％氢化钠(88.0mg)，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入甲醇后，减压浓缩，得到的残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸馏出溶剂。将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，20∶1，v/v)精制，得到黄色结晶的标题化合物(288mg，45％)。1H-NMR(CDCl3)δ；6.54(1H，d，J＝3.4Hz)，6.73(1H，d，J＝3.4Hz)，7.04(1H，d，J＝16.1Hz)，7.15(1H，d，J＝16.1Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(3H，m)，8.07(1H，m)，8.35(1H，s)。
(F)3-[(E)-(5-苯基-2-呋喃基)-1-乙烯基]苯胺将(E)中制得的2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-5-苯基呋喃(288mg，0.989mmol)溶解于乙醇(15ml)中，加入氯化亚锡(656mg)，加热回流3小时。让反应液静置冷却后，加入5M氢氧化钠水溶液(20ml)，搅拌15分钟。接着用氯仿进行萃取操作，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂，得到标题化合物(259mg，定量)。
(G)2-[2-氧代-2-{3-[(E)-(5-苯基-2-呋喃基)-1-乙烯基]苯胺基}乙基]苯甲酸将(F)中制得的3-[(E)-(5-苯基呋喃基)-1-乙烯基]苯胺(259mg，0.987mmol)和高邻苯二甲酸酐(240mg，0.148mmol)溶解于甲苯(7ml)中，加热回流30分钟。滤出析出的固体，得到白色固体的标题化合物(302mg，72％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.11(2H，s)，6.69(1H，d，J＝3.42)，7.02(1H，d，J＝16.2Hz)，7.03(1H，d，J＝3.4Hz)，7.09(1H，d，J＝16.2Hz)，7.27-7.46(8H，m)，7.53(1H，t，J＝7.3Hz)，7.79(2H，d，J＝7.8Hz)，7.89(2H，d，J＝7.3Hz)，7.92(1H，s)，10.1(1H，s).FAB-MS；m/z423(M+)实施例52-{2-[3-((E)-2-{5-氨基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基}-1-乙烯基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸(A)4-异丙基-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯将(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺(2.07g，9.99mmol)、2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(1.92g，9.99mmol)溶解于乙醇(100ml)中，加热回流26小时。让反应液静置冷却后，将其浓缩。将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，20∶1，v/v)精制，得到标题化合物(812mg，24％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝9.8Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.99(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，7.36(1H，d，J＝16.1Hz)，7.56(1H，d，J＝16.1Hz)，7.58(1H，t，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.41(1H，brs).
(B)4-异丙基-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑-5-甲酸将(A)中制得的4-异丙基-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(250mg，0.722mmol)溶解于THF-甲醇-水的混合溶剂(6ml，3∶2∶1，v/v)中，加入氢氧化锂一水合物(60.6mg)，在室温下搅拌3小时。将反应液用1M盐酸中和，用乙酸乙酯进行萃取操作，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂，得到标题化合物(247mg，定量)。
(C)N-{4-异丙基-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯将(B)中制得的4-异丙基-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑-5-甲酸(230mg，0.722mmol)溶解于叔丁醇(8ml)中，加入三乙胺(0.121ml)、二苯基磷酸叠氮化物(0.187ml)，加热回流6小时。让反应液静置冷却后，用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂，将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，8∶1，v/v)精制，得到标题化合物(272mg，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ；1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，1.54(9H，s)，2.93(1H，m)，6.66(1H，br)，7.23(1H，d，J＝16.1Hz)，7.33(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.33(s，1H).
(D)N-{4-异丙基-2-[(E)-2-(3-氨基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯将(C)中制得的N-{4-异丙基-2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(272mg，0.698mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入氯化亚锡(463mg)，加热回流3小时。让反应液静置冷却后，加入5M氢氧化钠水溶液(20ml)，搅拌15分钟。接着用乙酸乙酯进行萃取操作，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏出溶剂，得到标题化合物(241mg，96％)。
(E)2-{2-[3-((E)-2-{5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基}-1-乙烯基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸将(D)中制得的N-{4-异丙基-2-[(E)-2-(3-氨基苯基)-1-乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(241mg，0.670mmol)和高邻苯二甲酸酐(163mg，1.01mmol)溶解于甲苯(8ml)中，加热回流1小时。过滤收集析出的固体，得到白色固体的标题化合物(244mg，70％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，2.49(1H，m)，4.09(2H，s)，7.28-7.44(6H，m)，7.82-7.88(2H，m)，9.65(1H，br)，10.3(1H，br).FAB-MS；m/z522(MH+)(F)2-{2-[3-((E)-2-{5-氨基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基}-1-乙烯基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸将(E)中制得的2-{2-[3-((E)-2-{5-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基}-1-乙烯基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸(150mg，0.288mmol)溶解于4N盐酸-二噁烷(3ml)中，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏出溶剂后，向残留物中加入乙醚，过滤收集析出的结晶，干燥，得到白色粉末的标题化合物二盐酸盐(148mg，定量)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，3.39(1H，m)，4.11(2H，s)，7.11(1H，d，J＝16.1Hz)，7.24-7.42(7H，m)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96(1H，s)，10.1(1H，s).FAB-MS；m/z422(MH+)实施例62-(2-氧代-2-{3-[(E)-2-(吡啶并[3，2-d][1，3]噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基}乙基)苯甲酸(A)N1-(2-氯-3-吡啶基)-(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酰胺将(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸(6.02g，31.2mmol)悬浮于甲苯(250ml)中，滴入亚硫酰氯(2.7ml，37.4mmol)，加热回流1.5小时。冷却后，蒸馏出溶剂和过剩的试剂，用甲苯共沸，得到白色固体的(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酰氯。
将其悬浮于THF(100ml)中，在冰冷却下加入3-氨基-2-氯吡啶(4.0lg，31.2mmol)，在同一温度下搅拌5分钟后，在室温下搅拌19小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，过滤收集不溶物，再次将其悬浮于氯仿-甲醇(10∶1，v/v)中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏出溶剂后，得到白色固体的标题化合物(1.00g，10.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.97(1H，d，J＝15.6Hz)，7.36(1H，t，J＝4.9Hz)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.83(1H，d，J＝15.6Hz)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H，d，J＝4.9Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，8.49(1H，m)，8.75(1H，d，J＝6.8Hz).
(B)2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]吡啶并[3，2-d][1，3]噻唑将(A)中制得的N1-(2-氯-3-吡啶基)-(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酰胺(0.69g，2.27mmol)悬浮于吡啶(20ml)中，加入五硫化磷(0.51g，2.27mmol)，在约100℃加热搅拌5小时后，加热回流30分钟。冷却后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-甲醇(10∶1，v/v)萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏出溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿和己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶4，v/v→氯仿)精制，得到浅橙色固体的标题化合物(0.17g，26.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.46(1H，dd，J＝7.8，4.4Hz)，7.50(1H，d，J＝15.6Hz)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝15.6Hz)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，8.21-8.40(1H，m)，8.26(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.45-8.48(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝4.4，1.5Hz).
(C)3-[(E)-2-(吡啶并[3，2-d][1，3]噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺将(B)中制得的2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]吡啶并[3，2-d][1，3]噻唑(0.10g，0.35mmol)悬浮于乙醇(15ml)中，加入氯化亚锡(II)一水合物(278mg，1.24mmol)，加热回流3.5小时。在冰冷却下，向反应液中加入1.5N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏出溶剂后，得到黄色固体的标题化合物(92mg，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ3.80(2H，br)，6.72(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，6.91(1H，m)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝16.1Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.3，4.4Hz)，7.49(1H，d，J＝16.1Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.4，1.5Hz).
(D)2-(2-氧代-2-{3-[(E)-2-(吡啶并[3，2-d][1，3]噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基}乙基)苯甲酸将(C)中制得的3-[(E)-2-(吡啶并[3，2-d][1，3]噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(90mg，0.36mmol)溶解于甲苯(2ml)中，加入高邻苯二甲酸酐(约75％，86mg，0.53mmol)，加热回流30分钟。冷却后，过滤收集析出物，用乙醚洗涤，得到浅橙色粉末状固体的标题化合物(121mg，82.0％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.12(2H，s)，7.36-7.42(3H，m)，7.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.46-7.61(4H，m)，7.69(1H，d，J＝16.1Hz)，7.90(1H，d，J＝7.3Hz)，7.99(1H，br)，8.35(1H，d，J＝8.3Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.4，1.0Hz)，10.25(1H，br)，12.80(1H，br).EI/MS；m/z415(M+).FAB/MS；m/z416(MH+).
实施例72-(2-3-[(E)-2-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸依次按与实施例15(F)和实施例3(B)同样的方法对2-[(二乙氧基氧膦基)甲基]苯并噁唑(J.Org.Chem.1993，58，7009)和3-硝基苯甲醛进行处理，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.12(2H，s)，7.18(1H，d)，7.38(7H，m)，7.51(1H，m)，7.61(1H，d)，7.72(3H，m)，7.91(2H，m).MS(ES-)；m/z397(M+-1).
实施例82-[2-氧代-2-(3-(E)-2-[4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-乙基苯胺基)乙基]苯甲酸(A)4-溴乙酰基吡啶将4-乙酰基吡啶(1g)溶解于乙酸(5ml)中，加入氢溴酸吡啶鎓过溴化物(pyridinium hydrobromide perbromide)(2.64g)，在50℃搅拌3小时。将反应液冰冷后，过滤收集析出的结晶，用甲苯洗涤，干燥，得到白色粉末的标题化合物(0.934g)。1H-NMR(CD3OD)δ3.70(1H，d，J＝11.1Hz)，3.80(1H，d，J＝10.8Hz)，8.25(2H，d，J＝6.0Hz)，8.90(2H，d，J＝6.0Hz).
(B)2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑将(A)中制得的4-溴乙酰基吡啶按照特开平6-80654中所述的方法进行处理，得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ7.68(1H，d，J＝15.9Hz)，7.70(1H，d，J＝7.5Hz)，7.81(1H，d，J＝16.2Hz)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.53(1H，t，J＝1.8Hz)，6.66(2H，d，J＝6.9Hz)，8.76(1H，s)，8.87(2H，d，J＝6.9Hz).
(C)2-[2-氧代-2-(3-(E)-2-[4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-乙基苯胺基)乙基]苯甲酸按与实施例3(B)同样的方法处理(B)中制得的2-[(E)-2-(3-硝基苯基)-1-乙烯基]-4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.12(2H，s)，7.35-7.56(5H，m)，7.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96(2H，m)，8.44(1H，s)，8.65(2H，m)，10.18(1H，s).MS(ES-)；m/z440(M+-1).
实施例92-(2-3-[(6-异丙基-2-吡啶基)甲氧基]苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸(A)2-异丙基吡啶-N-氧化物将2-异丙基吡啶(5g)溶解于乙酸(27ml)中，滴入过乙酸(9.2ml，37％溶液)后，在70℃搅拌16小时。非常小心地减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入甲苯，减压下共沸蒸馏除去残存的乙酸。采用蒸馏法精制残留物，从127℃/1mmHg的馏分中得到标题化合物(4.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，d，J＝6.9Hz)，3.91(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，7.28(1H，m)，7.38-7.47(2H，m)，8.50(1H，d，J＝6.3Hz).
(B)6-异丙基-2-氰基吡啶将(A)中制得的2-异丙基吡啶-N-氧化物(4.9g)溶解于二甲基甲酰胺(25ml)中，加入氰化钠(5.26g)、三乙胺(20ml)。向该溶液中滴入氯代三甲基硅烷(13.6ml)后，在120℃搅拌16小时。反应液冷却后，减压蒸馏除去溶剂，让残留物在乙酸乙酯-7％氯化锂水溶液中进行分配，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯，85∶15，v/v)精制，得到油状物的标题化合物(978mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝7.2Hz)，3.22(1H，七重峰，J＝7.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，7.83(1H，t，J＝8.1Hz).
(C)6-异丙基甲基吡啶酸向(B)中制得的6-异丙基-2-氰基吡啶(978mg)中加入5N盐酸(13.5ml)，在110℃搅拌16小时。反应液冷却后，用1N氢氧化钠将pH值调节至5.5，过滤收集析出物，干燥后，得到标题化合物(534mg)。用1N盐酸将母液的pH值调节至5.5，用二氯甲烷萃取5次，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，又得到324mg。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝6.9Hz)，3.23(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96(1H，t，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝7.5Hz).
(D)6-异丙基-2-羟甲基吡啶将(C)中制得的6-异丙基甲基吡啶酸(200mg)溶解于四氢呋喃(6m1)中，在氮气气氛中，在0℃滴入甲硼烷四氢呋喃络合物(1M，6ml)。在同一温度下搅拌3.5小时，加入甲醇后，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入1N盐酸，搅拌20分钟。用5N氢氧化钠调节至pH11，用二氯甲烷萃取4次，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇，99∶1，v/v)精制，得到无色油状物的标题化合物(145mg)。1H-NMR(CDC13)δ1.41(d，J＝6.9，6H)，3.18(七重峰，J＝6.9，1H)，4.84(s，2H)，7.12(d，J＝7.8，1H)，7.18(d，J＝7.5，1H)，7.71(d，J＝7.8，1H).
(E)3-硝基-1-[(6-异丙基-2-吡啶基)甲氧基]苯将(D)中制得的6-异丙基-2-羟甲基吡啶(118mg)、三苯基膦(248mg)、3-硝基苯酚(132mg)溶解于无水四氢呋喃(7ml)中，在氮气气氛中，在0℃加入偶氮二甲酸二乙酯(150μl)后，在室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，在乙酸乙酯-1N氢氧化钠中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯，1∶1，v/v)精制，得到黄色油状物的标题化合物(202mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(6H，d，J＝6.9Hz)，3.19(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，5.37(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.5Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.4，2.7，1.2Hz)，7.54(1H，t，J＝8.4)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，7.94(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.2Hz)，8.00(1H，t，J＝2.4Hz).
(F)2-[2-氧代-2-(3-(E)-2-[4-(4-比啶基)-1，3-噻唑-2-基]-1-乙基苯胺基)乙基]苯甲酸按与实施例3(B)同样的方法处理(E)中制得的3-硝基-1-[(6-异丙基-2-吡啶基)甲氧基]苯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(6H，d，J＝6.9Hz)，3.32(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，4.08(1H，s)，5.32(1H，s)，6.34(1H，宽单峰)，7.15(2H，m)，7.29(2H，m)，7.40-7.63(3H，m)，7.57(2H，m)，7.82(1H，td，J＝7.5，2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz).MS(ES-)；m/z403(M+-1).
实施例102-(2-氧代-2-{3-[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基]苯胺基}乙基)苯甲酸(A)(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯将3-硝基肉桂酸(10.00g，51.8mmol)悬浮于甲醇(300ml)中，滴入浓硫酸(10ml)，一边用装有分子筛的滴液漏斗脱水，一边加热回流6小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(10.72g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.59(1H，d，J＝16.1Hz)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝16.1Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，8.38(1H，t，J＝1.5Hz).
(B)3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯将(A)中制得的(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯(2.01g，9.70mmol)溶解于甲醇-乙酸乙酯(1∶1，v/v，500ml)中，加入10％钯炭(0.2g)，在氢气流下(1气压)，在室温下搅拌24小时。过滤除去催化剂后，蒸馏除去溶剂，得到浅橙色油状物的标题化合物(1.73g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84(2H，t，J＝7.8Hz)，3.66(3H，s)，3.66(2H，br)，6.47-6.53(2H，m)，6.58(1H，d，J＝7.3Hz)，7.06(1H，td，J＝7.8，2.9Hz).
(C)3-{3-[(N-叔丁氧羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯将(B)中制得的3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯(1.73g，9.65mmol)溶解于氯仿(80ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(3.16g，14.5mmol)，滴入三乙胺(336μl，2.41mmol)，在室温下搅拌21小时。由于TLC(薄层色谱)分析表明残留有原料，故追加二碳酸二叔丁酯(3.16g，14.5mmol)和三乙胺(336μl，2.41mmol)，在室温下搅拌5小时。由于还残留有原料，故再追加二碳酸二叔丁酯(3.16g，14.5mmol)，在室温下搅拌17小时。蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，v/v→氯仿)精制，得到无色油状物的标题化合物(2.34g，86.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.62(2H，t，J＝7.8Hz)，2.92(2H，t，J＝7.8Hz)，3.67(3H，s)，6.46(1H，br)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13-7.25(2H，m)，7.26(1H，br).
(D)N-[3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯将(C)中制得的3-{3-[(N-叔丁氧羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯(1.84g，6.59mmol)溶解于甲醇(10ml)中，滴入氨-甲醇溶液(30ml)，在室温下搅拌18小时。由于TLC上原料残留多，故追加氨-甲醇溶液(100ml)，在室温下搅拌6小时。由于还残留有原料，追加浓氨水(28％，50ml)，再在室温下搅拌17小时。蒸馏除去甲醇后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的标题化合物(1.60g，91.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.52(2H，t，J＝7.8Hz)，2.94(2H，t，J＝7.8Hz)，5.44(2H，br)，6.54(1H，br)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.31(1H，br).
(E)N-[3-(3-氨基-3-硫代丙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯将(D)中制得的N-[3-(3-氨基-3-氧代丙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.58g，5.98mmol)溶解于THF(30ml)中，用氮气置换反应体系。加入Lawessons′试剂(1.21g，2.99mmol)，在室温下搅拌10分钟后，在约60℃加热2.5小时。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝30∶1，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(1.08g，64.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(2H，t，J＝7.8Hz)，6.51(1H，br)，6.81(1H，br)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.35(2H，br).
(F)3-[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基]苯胺将(E)中制得的N-[3-(3-氨基-3-硫代丙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入苯甲酰甲基溴(142mg，0.72mmol)，加热回流1小时20分钟。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将其溶解于二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下滴入三氟乙酸(5ml)，在同一温度下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿)精制，得到黄色油状物的标题化合物(194mg，96.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.06(2H，t，J＝7.8Hz)，3.33(2H，t，J＝7.8Hz)，3.61(2H，br)，6.52-6.58(2H，m)，6.65(1H，d，J＝7.3Hz)，7.08(1H，t，J＝7.3Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.41(2H，t，J＝7.8Hz)，7.89(2H，d，J＝7.8Hz).
(G)2-(2-氧代-2-{3-[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基]苯胺基}乙基)苯甲酸将(F)中制得的3-[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基]苯胺(194mg，0.69mmol)溶解于甲苯(5ml)中，加入高邻苯二甲酸酐(约75％，168mg，1.04mmol)，加热回流30分钟。冷却后，过滤收集不溶物，用乙醚洗涤，得到白色粉末的标题化合物(187mg，61.0％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.05(2H，t，J＝7.8Hz)，3.33(2H，t，J＝7.8Hz)，4.08(2H，s)，6.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7，20(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.45(7H，m)，7.51(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，7.55(1H，br)，7.88(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.92-7.96(2H，m)，10.04(1H，br)，12.82(1H，br).FAB/MS；m/z443(MH+).
实施例112-(2-氧代-2-{3-[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环丙基]苯胺基}乙基)苯甲酸(A)2-(3-硝基苯基)-1-环丙烷甲酸甲酯将乙醚(30ml)和40％氢氧化钾水溶液(10ml)在冰冷却下剧烈搅拌，一点一点地加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(3.55g，24.1mmol)，在同一温度下搅拌30分钟。静置，得到上层重氮甲烷-乙醚溶液。
另外，将实施例10(A)中合成的(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸甲酯(500mg，2.41mmol)溶解于乙醚(300ml)中，加入乙酸钯(5mg，0.024mmol)，用氮气置换反应体系。在冰冷却下，向其中缓慢加入上述制得的重氮甲烷-乙醚溶液，在同-温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入乙酸，蒸馏除去溶剂后，用甲苯共沸。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(504mg，94.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.42(1H，m)，1.64-1.73(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)，3.74(3H，s)，7.46(2H，d，J＝5.4Hz)，7.94(1H，s)，8.03-8.10(1H，m).
(B)2-(3-硝基苯基)-1-环丙烷甲酸将(A)中制得的2-(3-硝基苯基)-1-环丙烷甲酸甲酯(497mg，2.25mmol)溶解于甲醇(5ml)中，滴入1N氢氧化钠水溶液(5ml，5.0mmol)，在室温下搅拌1小时后，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入1N盐酸水溶液，调整至约pHl，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(471mg，定量)。1H-NMR(CD3OD)δ1.30-1.39(0.5H，m)，1.40-1.49(0.5H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.92-2.05(1H，m)，2.50-2.56(0.5H，m)，2.58-2.64(0.5H，m)，7.48-7.58(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02-8.10(1H，m).
(C)2-(3-硝基苯基)-1-环丙烷甲酰胺向(B)中制得的2-(3-硝基苯基)-1-环丙烷甲酸(460mg，2.22mmol)中加入亚硫酰氯(10ml)，加热回流30分钟。冷却后，蒸馏除去过剩的试剂，用甲苯共沸。在冰冷却下，向其中加入浓氨水(28％，20ml)，在同一温度下搅拌2小时后，在室温下搅拌14小时。过滤收集析出物，用水洗涤后，干燥，得到浅黄色粉末的标题化合物(398mg，87.1％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.32-1.39(0.5H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.66-1.73(0.5H，m)，1.95-2.01(1H，m)，1.48-1.55(0.5H，m)，2.78-2.87(0.5H，m)，2.49-2.64(2H，m)，7.97-8.14(2H，m).
(D)2-(3-硝基苯基)-1-环丙烷硫代甲酰胺将(C)中制得的2-(3-硝基苯基)-1-环丙烷甲酰胺(183mg，0.89mmol)悬浮于THF(5ml)中，用氮气置换反应体系。向其中加入Lawessons′试剂(179mg，0.44mmol)，在约70℃搅拌1.5小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝30∶1，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(122mg，62.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.62(1H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.15-2.24(1H，m)，2.81-2.91(1H，m)，7.21(1H，br)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，br)，7.92(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz).
(E)2-[2-(3-硝基苯基)环丙基]-4-苯基-1，3-噻唑将(D)中制得的2-(3-硝基苯基)-1-环丙烷硫代甲酰胺(122mg，0.55mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入2-溴苯乙酮(109mg，0.55mmol)，加热回流1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，残渣用乙醇和乙醚研制成粉末状并通过过滤收集，用乙醚洗涤，得到浅橙色粉末的标题化合物(158mg，89.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.80(1H，m)，1.91-2.00(1H，m)，2.09-2.19(1H，m)，2.85-2.96(1H，m)，7.47(1H，s)，7.48-7.60(4H，m)，7.73(1H，d，J＝7.3Hz)，8.05-8.20(4H，m).
(F)3-[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环丙基]苯胺将(E)中制得的2-[2-(3-硝基苯基)环丙基]-4-苯基-1，3-噻唑(151mg，0.47mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入氯化亚锡(II)一水合物(372mg，1.65mmol)，加热回流5小时。在冰冷却下，向反应液中加入1.5N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到浅橙色油状物的标题化合物(114mg，83.1％)。
(G)2-(2-氧代-2-{3-[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环丙基]苯胺基}乙基)苯甲酸将(F)中制得的3-[2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)环丙基]苯胺(114mg，0.39mmol)溶解于甲苯(3ml)中，加入高邻苯二甲酸酐(约75％，95mg，0.59mmol)，加热回流30分钟。冷却后，过滤收集不溶物，用乙醚洗涤，得到白色粉末的标题化合物(139mg，78.4％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.63(1H，m)，1.70-1.80(1H，m)，2.47-2.57(1H，m)，2.61-2.71(1H，m)，4.07(2H，s)，6.90(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29-7.52(8H，m)，7.84-7.89(2H，m)，7.89-8.50(2H，m)，10.05(1H，s)，12.75(1H，br).EI/MS；m/z454(M+).FAB/MS；m/z455(MH+).
实施例122-(2-氧代-2-(3-((4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基)羰基苯胺基)乙基)苯甲酸(A)4-苯基-1，3-噻唑-2-胺将2-溴苯乙酮(13.1g，65.7mmol)、硫脲(5.00g，65.7mmol)溶解于乙醇(100ml)中，加热回流2小时。将反应液减压浓缩，残渣用2-丙醇重结晶，得到白色固体的标题化合物(16.5g，91％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.10(1H，s)，7.48-7.54(3H，m)，7.67(2H，dd，J＝1.5，7.8Hz).
(B)N1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺将(A)中制得的4-苯基-1，3-噻唑-2-胺(250mg，0.972mmol)、3-硝基苯甲酸(163mg，0.972mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在0℃加入二异丙胺(0.508ml，2.92mmol)、N，N-二(2-氧代-3-噁唑烷基)二氨基磷酰氯(phosphorodiamizic chloride)(297mg，1.17mmol)，再加入DMF(5ml)。在室温下搅拌15小时，将反应液减压浓缩。让残渣在乙酸乙酯-1N盐酸水溶液中进行分配，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，5∶1，v/v)精制，得到白色固体的标题化合物(59.9mg，19％)，用己烷将混合物级分重结晶，得到白色固体的标题化合物(44.7mg，14％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.14-7.23(4H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.46(1H，t，J＝8.3Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，8.22(1H，dt，J＝8.3，1.0Hz)，8.51(1H，t，J＝2.0Hz)，12.09(1H，br).
(C)N1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-3-氨基苯甲酰胺将(B)中制得的N1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺(105mg，0.322mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入氯化亚锡(II)·2水合物(363mg，1.61mmol)，加热回流2小时。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，加入己烷，过滤收集析出的固体，得到白色固体的标题化合物(75.8mg，80％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.04-7.07(1H，m)，7.28-7.44(7H，m)，7.93-7.95(2H，m).
(D)2-(2-氧代-2-(3-((4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基)羰基苯胺基)乙基)苯甲酸将(C)中制得的N1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-3-氨基苯甲酰胺(75.8mg，0.257mmol)溶解于甲苯(5ml)中，加入高邻苯二甲酸酐(62.4mg，0.385mmol)，加热回流2小时。将反应液减压浓缩，加入甲萃，过滤收集析出的固体，得到白色无定形的标题化合物(105mg，89％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.14(2H，s)，7.32-7.48(7H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.69(1H，s)，7.82(2H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5，6.8Hz)，7.85(2H，d，J＝7.3Hz)，8.28(1H，br)，10.31(1H，br)，12.75(1H，br).FAB-MS；m/z458(MH+).
实施例132-(2-2，4-二氟-5-[(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲氧基]苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸(A)3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-甲酸乙酯将异丁酰胺(9.1g，0.104mol)悬浮于甲苯(300ml)中，加入氯代羰基亚磺酰氯(15g，0.115mol)，加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氰基甲酸乙酯(50ml)、二甲苯(40ml)，加热回流3小时。减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(14g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(6H，d，J＝7.2Hz)，1.54(3H，t，J＝7.2Hz)，3.56(1H，m)，4.60(2H，q，J＝7.2Hz).
(B)(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲醇将(A)中制得的3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-甲酸乙酯(13.8g，68.9mmol)溶解于甲醇(500ml)中，在冰冷却搅拌下，加入氢化硼钠(4.4g)，搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，让残留物在乙酸乙酯-水中进行分配，分离取出有机层后，使水层成为弱酸性，用乙酸乙酯再次萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到白色粉末的标题化合物(10.7g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(6H，d，J＝7.2Hz)，3.41(1H，m)，5.09(2H，s).
(C)2，4-二氟-5-硝基苯基[(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲基]醚将(B)中制得的(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲醇(4.5g，28.4mmol)、2，4-二氟-5-硝基苯酚(5.0g，28.6mmol)、三苯基膦(10g)溶解于THF(200ml)中，在冰冷却下滴入偶氮二甲酸二乙酯(6ml)。滴加结束后，在室温下搅拌19小时，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(己烷-二氯甲烷，1∶2，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(6.0g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7.2Hz)，3.35(1H，m)，5.57(2H，s)，7，15(1H，t，J＝10.0Hz)，7.89(1H，t，J＝6.8Hz).
(D)2-(2-2，4-二氟-5-[(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲氧基]苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸将(C)中制得的2，4-二氟-5-硝基苯基((3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲基]醚(2.1g，6.66mmol)溶解于乙酸乙酯(50ml)中，加入10％钯炭(水分50％，200mg)，在50℃催化还原4小时。过滤除去催化剂，减压蒸馏除去溶剂后，将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，1∶2，v/v)精制，得到浅褐色油状物(510mg，27％)。将其中100mg溶解于甲苯(3ml)中，加入高邻苯二甲酸酐(60mg)，在80℃搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(氯仿-甲醇，20∶1，v/v)精制，得到白色粉末的标题化合物(136mg，86％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，3.28(1H，m)，4.03(2H，s)，5.52(2H，s)，7.08(1H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.96(1H，t，J＝8.8Hz).FAB-MS；m/z448(MH+)
实施例142-(3-氨基-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸(A)2-(氯甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑将(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲醇(1.04g，6.59mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，在0℃加入亚硫酰氯(721μl，9.88mmol)，在室温下搅拌2小时。将溶剂减压浓缩，残渣用甲苯共沸。将残渣用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到茶色油状物的标题化合物(982mg，85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，3.09(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，4.83(2H，s)，6.91(1H，d，J＝1.0Hz).
(B)2-((3，5-二硝基苯氧基)甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑在0℃向3，5-二硝基苯酚(686mg，3.37mmol)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(60％油中，224mg，5.59mmol)，在0℃搅拌10分钟。在0℃滴入(A)中制得的2-(氯甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑(982mg，5.59mmol)的DMF(5ml)溶液，在室温下搅拌16小时。在0℃用1N盐酸水溶液将反应液稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水、饱和食盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，10∶1，v/v)精制，得到茶色结晶的标题化合物(435mg，36％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz，3.12(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，5.52(2H，s)，6.98(1H，s，8.26(2H，d，J＝2.0Hz)，8.68(1H，t，J＝2.0Hz).
(C)5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-1，3-苯二胺向(B)中制得的2-((3，5-二硝基苯氧基)甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑(435mg，1.34mmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入氯化亚锡(II)·二水合物(3.04g，13.5mmol)，加热回流2小时。在0℃向反应液中加入4N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到茶色油状物的标题化合物(351mg，71％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝7.3H)，1.61(2H，br)，3.10(1H，七重峰，J＝7.3Hz，3.59(2H，br)，5.25(2H，s)，5.70(1H，t，J＝2.0Hz)，5.80(2H，d，J＝2.0Hz)，6.87(1H，s).
(D)N-3-氨基-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯在0℃向(C)中制得的5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-1，3-苯二胺(351mg，1.33mmol)的THF(10ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(291mg，1.33mmol)，搅拌15小时。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿-甲醇，98∶2，v/v)精制，得到茶色油状物的标题化合物(238mg，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，1.50(9H，s)，1.58(2H，br)，3.10(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，5.26(2H，s)，6.03(1H，t，J＝2.0Hz)，6.36(1H，t，J＝2.0Hz)，6.55(1H，s)，6.88(1H，s).
(E)2-(3-(叔丁氧羰基)氨基)-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸将(D)中制得的N-3-氨基-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯溶解于甲苯(5ml)中，加入高邻苯二甲酸酐(159mg，0.983mmol)，加热回流1.5小时。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿-甲醇，98∶2→96∶4，v/v)精制，得到白色结晶的标题化合物(292mg，85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.8Hz)，1.47(9H，s)，3.12(1H，七重峰J＝6.8Hz)，3.99(2H，s)，5.26(2H，s)，6.79(1H，s)， 6.87(1H，s)，6.93(1H，s)，7.12-7.58(4H，m)，8.05(1H，d，J＝7.8Hz)，8.95(1H，s).
(F)2-(3-氨基-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸在0℃向(E)中制得的2-(3-(叔丁氧羰基)氨基)-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯胺基-2-氧代乙基)苯甲酸(100mg，0.190mmol)中滴入4N盐酸-二噁烷(2ml)。在室温下搅拌3小时后，用甲苯、乙醚共沸，将反应液减压浓缩，向残渣中加入乙醚，过滤收集，得到白色结晶的二盐酸盐形成的标题化合物(78.8mg，83％)。1H-NMR(DMSO-d6-CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，3.18(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.92(2H，br)，4.06(2H，s)，5.41(2H，s)，6.86(1H，s)，7.11(1H，s)，7.30-7.52(6H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，10.18(1H，s).FAB-MS；m/z426(MH+)实施例15(4S，5S)-5-[(5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)羰基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(A)5-[(叔丁氧羰基)氨基]烟酸将5-吡啶二甲酸(5.00g，29.9mmol)悬浮于叔丁醇(35ml)中，滴入三乙胺(8.34ml，59.8mmol)和二苯基磷酸叠氮化物(7.10ml，32.9mmol)，加热回流3小时。在冰冷却下，向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，使其pH值大于10，用乙醚洗涤。再在冰冷却下用1N盐酸水溶液使pH值约为4，过滤收集析出物，用水和乙醚洗涤，得到白色粉末的标题化合物(3.27g，45.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.49(9H，s)，8.45(1H，s)，8.66(1H，s)，8.75(1H，s)，9.83(1H，br).
(B)N-(5-[甲氧基(甲基)氨基]羰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯将(A)中制得的5-[(叔丁氧羰基)氨基]烟酸(3.25g，13.6mmol)悬浮于二氯甲烷(100ml)中，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.00g，20.5mmol)，在冰冷却下加入N，N-二-(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(6.95g，27.3mmol)，滴入二异丙基乙胺(9.51ml，54.6mmol)。在同一温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌24小时，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入水，用氯仿萃取，依次用5％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物与泡沫状物质的混合物的标题化合物(1.80g，46.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，3.38(3H，s)，3.59(3H，s)，7.27(1H，br)，8.24(1H，br)，8.59(1H，d，J＝1.9Hz)，8.64(1H，d，J＝1.9Hz).
(C)N-(5-甲酰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯将(B)中制得的N-(5-[甲氧基(甲基)氨基]羰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g，6.40mmol)溶解于THF(20ml)中，用氮气置换体系。冷却至-78℃后，花30分钟一点一点地滴入氢化铝锂(291mg，7.68mmol)/THF(10ml)悬浮液，在同一温度下搅拌2.5小时后，在冰冷却下搅拌20分钟。再次冷却至-78℃后，加入5％硫酸氢钾水溶液(20ml)，升温至室温。蒸馏除去溶剂后，残渣用乙酸乙酯萃取，用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到黄色泡沫状物质与油状物的混合物的标题化合物(1.42g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，6.78(1H，br)，8.44(1H，br)，8.69(1H，d，J＝1.9Hz)，8.75(1H，d，J＝1.9Hz)，10.10(1H，s).
(D)2-(溴甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑将(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲醇(1.55g，9.86mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入三苯基膦(3.10g，11.8mmol)，滴入四溴化碳(3.92g，11.8mmol)/二氯甲烷(10ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，v/v)精制，得到黄色油状物的标题化合物(1.39g，64.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝7.3Hz)，3.01-3.15(1H，m)，4.72(2H，s)，6.92(1H，s).
(E)[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]膦酸二乙酯将(D)中制得的2-(溴甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑(1.39g，6.31mmol)溶解于甲苯(30ml)中，滴入亚磷酸三乙酯(1.08ml，6.31mmol)，加热回流21小时。一次蒸馏除去溶剂后，再次将残渣溶解于甲苯(30ml)中，滴入亚磷酸三乙酯(1.08ml，6.31mmol)，加热回流20小时。追加亚磷酸三乙酯(1.08ml，6.31mmol)，再加热回流10小时。蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(1.92g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，1.30(6H，t，J＝6.8Hz)，3.01-3.15(1H，m)，3.61(2H，d，J＝21.5Hz)，4.11(2H，q，J＝6.8Hz)，4.13(2H，q，J＝6. 8Hz)，6.81(1H，s).
(F)N-5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基甲酸叔丁酯将(E)中制得的[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]膦酸二乙酯(0.87g，3.14mmol)溶解于甲醇(30ml)中，滴入(C)中制得的N-(5-甲酰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g，3.14mmol)/甲醇(10ml)溶液，在冰冷却下加入甲醇钠(203mg，3.76mmol)，在室温下搅拌3小时。追加甲醇钠(203mg，3.76mmol)，在室温下搅拌5小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1，v/v)精制，得到白色固体的标题化合物(0.82g，75.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.54(9H，s)，3.07-3.20(1H，m)，6.70(1H，s)，6.85(1H，s)，7.33(1H，d，J＝16.1Hz)，7.39(1H，d，J＝16. 1Hz)，8.29(2H，br)，8.41(1H，s).
(G)5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶胺将(F)中制得的N-5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基甲酸叔丁酯(153mg，0.45mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下滴入三氟乙酸(5ml)，在同一温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌2.5小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用乙醚洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至约pH8，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到浅黄色固体的标题化合物(72mg，66.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝7.3Hz)，3.06-3.18(1H，m)，3.74(2H，br)，6.84(1H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.24-7.29(2H，m)，8.03(1H，d，J＝2.9Hz)，8.16(1H，d，J＝1.5Hz).
(H)(4S，5S)-5-[(5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)羰基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯将(G)中制得的5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶胺(72mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入实施例28(A)中合成的(4S，5S)-5-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(90mg，0.44mmol)，在冰冷却下滴入二异丙基乙胺(123μl，0.71mmol)，加入N，N-二-(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(90mg，0.35mmol)，在同一温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌16小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用氯仿萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝20∶1，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(78mg，61.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，1.55(3H，s)，1.59(3H，s)，3.05-3.20(1H，m)，3.89(3H，s)，4.87(1H，d，J＝5.4Hz)，4.94(1H，d，J＝5.4Hz)，6.88(1H，s)，7.28(1H，s)，7.35-7.45(2H，m)，8.42-8.65(3H，m).
(I)(4S，5S)-5-[(5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)羰基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸将(H)中制得的(4S，5S)-5-[(5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)羰基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(78mg，0.18mmol)溶解于THF-甲醇(3∶1，v/v，4ml)中，在冰冷却下加入氢氧化锂一水合物(8mg，0.20mmol)/水(1ml)溶液，在室温下搅拌3.5小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入少量的水，用乙醚洗涤，用1 N盐酸水溶液调整至约pH7，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入己烷，过滤收集粉末状残渣，用己烷洗涤后，得到浅黄色粉末的标题化合物(75mg，定量)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，1.45(6H，s)，2.99-3.10(1H，m)，4.73-4.83(2H，m)，7.30(1H，s)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(1H，d，J＝16.1Hz)，8.39(1H，s)，8.63(1H，s)，8.71(1H，s)，10.64(1H，br).EI/MS；m/z417(M+).FAB/MS；m/z418(MH+).
实施例16∶2-(3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-5-(甲氧羰基)苯胺基)-2-氧代乙基苯甲酸(A)5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)间苯二甲酸二甲酯在-15℃向5-羟基邻苯二甲酸二甲酯(1.34g，6.36mmol)、(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲醇(1.00g，6.36mmol)和三苯基膦(1.67g，6.36mmol)的THF(20ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(1.00ml，6.36mmol)。在室温下搅拌3小时后，用二氯甲烷共沸，将溶剂减压浓缩。向残渣中加入二氯甲烷，滤出不溶物，用二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并，减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，5∶1，v/v)精制，得到无色油状物与结晶的混合物的标题化合物(2.20g，99％)。1H-NMR(CDCl3)61.33(6H，d，J＝6.8Hz)，3.12(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.94(6H，s)，5.42(2H，s)，6.92(1H，s)，7.87(2H，s)，8.33(1H，d，J＝1.2Hz).
(B)3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-5-(甲氧羰基)苯甲酸在0℃向(A)中制得的5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)间苯二甲酸二甲酯(1.99g，5.69mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入氢氧化钡·八水合物(897mg，2.84mmol)的甲醇(20ml)溶液，在室温下搅拌16小时。将溶剂减压浓缩，用1N盐酸水溶液将残渣稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿-甲醇，10∶1→5∶1，v/v)精制，得到标题化合物(496mg)，回收原料(1.31g)。但是，这两种化合物皆是难以与乙酯分离的混合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.04(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.87(3H，s)，5.52(2H，s)，7.31(1H，s)，7.73(1H，s)，7.81(1H，s)，8.13(1H，s).
(C)3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯向(B)中制得的3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-5-(甲氧羰基)苯甲酸(102mg)的叔丁醇(5ml)溶液中，加入三乙胺(51.0μl，0.365mmol)、二苯基磷酸叠氮化物(72.2μl，0.335mmol)，加热回流13.5小时。将反应液减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿-甲醇，99∶1，v/v→甲醇)精制，得到难以与乙酯分离的混合物的标题化合物(72.2mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，1.52(9H，s)，3.11(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.89(3H，s)，5.36(2H，s)，6.61(1H，br)，6.89(1H，s)，7.35(1H，s)，7.53-7.54(2H，m).
(D)3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸向(C)中制得的3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(72.2mg)的二噁烷(2ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1ml)。由于不混溶，加入甲醇(1ml)，在室温下搅拌18小时。将溶剂减压浓缩，用1N盐酸水溶液将残渣稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(60.3mg)。1H-NMR(CD30D)δ1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，1.52(9H，s)，3.09(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，5.36(2H，s)，7.14(1H，d，J＝0.7Hz)，7.31(1H，d，J＝1.2，2.4Hz)，7.45(1H，br)，7.64-7.65(1H，m).
(E)3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯在0℃向(D)中制得的3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸(60.3mg)的THF(3ml)-甲醇(1ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷中，85.5μl，0.169mmol)，在室温下搅拌15.5小时。将溶剂减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，5∶1，v/v)精制，得到无色油状物的标题化合物(57.2mg，92％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，1.52(9H，s)，3.11(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.89(3H，s)，5.36(2H，s)，6.61(1H，br)，6.89(1H，s)，7.35(1H，s)，7.53-7.54(2H，m).
(F)3-氨基-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯在0℃向(E)中制得的3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(57.2mg，0.140mmol)中加入4N盐酸-二噁烷(2ml)，在室温下搅拌2小时。用氯仿共沸，将溶剂减压浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物的标题化合物(44.4mg，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.11(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.88(3H，s)，5.33(2H，s)，6.53(1H，t，J＝1.8Hz)，6.90(1H，d，J＝1.0Hz)，7.03(1H，t，J＝1.0Hz)，7.08(1H，d，J＝1.7Hz).
(G)2-(3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-5-(甲氧羰基)苯胺基)-2-氧代乙基苯甲酸向(F)中制得的3-氨基-5-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(44.4mg，0.145mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入高邻苯二甲酸酐(23.5mg，0.145mmol)，加热回流1小时。将反应液冷却至0℃，过滤收集固体，用甲苯洗涤，得到白色结晶的标题化合物(48.3mg，71％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，3.03(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.83(3H，s)，4.09(2H，s)，5.42(2H，s)，7.27(1H，s)，7.29(1H，s)，7.35-7.40(2H，m)，7.51(1H，t，J＝7.2Hz)，7.60(1H，s)，7.86(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，10.4(1H，s)，12.82(1H，s).EI-MS；m/z468(M+)实施例172-[2-(5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸在实施例1中所示的条件下对实施例15(G)中制得的5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶胺进行处理，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(6H，d，J＝6.7Hz)，3.14(1H，七重峰)，4.24(2H，s，)，7.38(1H，s)，7.50(1H，t，J＝6.0Hz)，7.53(2H，s)，7.63(1H，t，J＝6.0Hz)，7.99(1H，d，J＜1Hz)，8.01(1H，d，J＝1.8Hz)，8.42(1H，d，J＝2.1Hz)，8.65(1H，d，J＝1.5Hz)，8.70(1H，d，J＝2.1Hz)，10.48(1H，s)，12.94(1H，s).MS(ES-)；m/z406(M+-1).
实施例182-[2-(6-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸(A)6-[(叔丁氧羰基)氨基]甲基吡啶酸按与实施例15(A)同样的方法处理2，6-吡啶二甲酸，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56(9H，s)，7.76(1H，d，J＝7.2Hz)，7.99(1H，t，J＝7.5Hz)，8.09(1H，d，J＝7.5Hz)，10.09(1H，s)，13.18(1H，s).
(B)N-(6-[甲氧基(甲基)氨基]羰基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯按与实施例15(B)同样的方法处理6-[(叔丁氧羰基)氨基]甲基吡啶酸，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.64(9H，s)，3.48(3H，s)，3.82(3H，s)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.86(1H，t，J＝8.0Hz).8.13(1H，d.J＝8.0Hz).
(C)N-(6-甲酰基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯按与实施例15(C)同样的方法处理(B).中制得的N-(6-[甲氧基(甲基)氨基]羰基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.64(9H，s)，7.64(1H，宽单峰)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(1H，t，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝8.1Hz)，10.03(1H，s).
(D)N-6-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯按与实施例15(F)同样的方法处理(C)中制得的[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]膦酸二乙酯、实施例.15(E)中制得的[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]膦酸二乙酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(6H，d，J＝7.0Hz)，1.65(9H，s)，3.25(1H，七重峰，J＝7.0Hz)，6.98(1H，s)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.23-7.42(2H，m)，7.78(2H，m)，7.98(1H，m).MS(ES+)；m/z346(MH+).
(F)2-[2-(6-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸按与实施例15(G)、接着按与实施例1同样的方法处理(D)中制得的N-6-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(6H，d，J＝6.9Hz)，3.18(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，4.26(2H，s)，7.50(5H，m)，7.62(1H，t，J＝7.5Hz)，7.86(2H，m)，8.01(2H，m)，10.67(1H，s)，12.97(1H，宽单峰).MS(ES-)；m/z406(M+-1).
实施例192-[2-(5-[(E)-2-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸(A)5-氯甲基-3-异丙基-1，2，4-噻二唑将实施例13(B)中制得的(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲醇(0.57g)溶解于二氯甲烷(4ml)中，在冰冷却下加入吡啶(0.87ml)、甲磺酰氯(0.84ml)后，在室温下搅拌一夜。让反应液在乙酸乙酯-水中进行分配，用1N盐酸、饱和硫酸铜水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(己烷-二氯甲烷，1∶1，v/v)精制，得到油状物的标题化合物(378mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(6H，d，J＝7.2Hz)，3.40(1H，m)，5.01(2H，s).
(B)(3-异丙基-(1，2，4)-噻二唑-5-基)甲基膦酸二乙酯将(A)中制得的5-氯甲基-3-异丙基-1，2，4-噻二唑(378mg)溶解于丙酮(15ml)中，加入碘化钠(640mg)/丙酮(2ml)溶液，在暗处搅拌2小时。让反应液在乙酸乙酯-水中进行分配，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入亚磷酸三乙酯(6ml)，加热回流4小时。将反应液浓缩，得到标题化合物。本化合物不经精制直接用于以下的反应。1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.51(12H，m)，3.42(1H，m)，3.60(2H，d，J＝21.4Hz)，4.15-4.28(4H，m).
(C)N-5-[(E)-2-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基甲酸叔丁酯按与实施例15(F)同样的方法处理(B)中制得的(3-异丙基-(1，2，4)-噻二唑-5-基)甲基膦酸二乙酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(6H，d，J＝6.9Hz)，1.66(9H，s)，3.46(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，7.05(1H，s)，7.55(1H，d，J＝16.5Hz)，7.70(1H，d，J＝16.2Hz)，8.54(2H，m)，8.58(1H，m).
(D)2-[2-(5-[(E)-2-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸按与实施例15(G)、接着按与实施例1同样的方法处理(C)中制得的N-5-[(E)-2-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(6H，d，J＝6.9Hz)，3.39(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，4.25(2H，s)，7.50(1H，t，J＝8.1Hz)，7.67(1H，t，J＝7.5Hz)，7.82(2H，s)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，8.82(1H，m)，8.70(1H，d，J＝2.1Hz)，8.74(1H，d，J＝2.1Hz).MS(ES-)；m/z407(M+-1).
实施例204-[(5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)羰基]四氢-3-呋喃甲酸(A)4-(乙氧羰基)四氢-3-呋喃甲酸将3，4，4-四乙氧羰基二氢呋喃(J.Org.Chem.，1963，28，802)(2.12g)溶解于二甲基亚砜(5ml)中，加入氯化锂(749mg)、水(200μl)，在160℃搅拌3小时。反应液冷却后，注入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物减压蒸馏，得到油状物的3，4-二乙氧羰基四氢呋喃(642mg)。将其中442mg溶解于乙醇(3ml)中，加入氢氧化钾(135mg)，搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于水中，用乙醚洗涤2次。将水层调节至pH2，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(3H，t，J＝7.8Hz)，3.58-3.72(3H，m)，4.07(1H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，4.16(1H，dd，J＝8.6，5.0)，4.23(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，4.31(2H，q，J＝7.8).MS(ES-)；m/z187(M+-1).
(B)4-[(5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)羰基]四氢-3-呋喃甲酸按与实施例15(H)、(I)同样的方法处理(A)中制得的4-(乙氧羰基)四氢-3-呋喃甲酸，得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ1.49(6H，d，J＝6.9Hz)，3.25(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，3.38(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，3.58(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，4.07-4.24(3H，m)，7.29(1H，s)，7.50(1H，d，J＝16.3)，7.55(1H，m)，7.60(1H，d，J＝16.3)，7.74(1H，m)，8.04(1H，m).MS(ES-)；m/z385(M+-1).
实施例212-[2-(4-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸(A)4-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-氨基吡啶将N-(4-甲酰基-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.7g，8.2mmol)、4-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑(1.2g，8.5mmol)溶解于乙酸酐(10ml)中，在100℃加热回流15小时，再在170℃加热回流7小时。让反应液在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入3N盐酸(50ml)，在100℃加热回流1小时。用3N氢氧化钠水溶液调节成碱性，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(氯仿-甲醇，20∶1，v/v)精制，得到浅黄色粉末的标题化合物(480mg，24％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，3.10(1H，m)，6.70(1H，s)，6.82(1H，d，J＝5.6Hz)，7.15(1H，s)，7.27(1H，d，J＝16.5Hz)，7.43(1H，d，J＝16.5Hz)，7.88(1H，d，J＝5.4Hz).
(B)2-[2-(4-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸按照实施例1所示的条件处理(A)中制得的4-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-氨基吡啶，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.99-3.09(1H，m)，4.17(2H，s)，7.32(1H，s)，7.36(1H，d，J＝16.3Hz)，7.35-7.42(3H，m)，7.49-7.55(1H，m)，7.57(1H，d，J＝16.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，8.19(1H，s)，8.30(1H，d，J＝5.4Hz)，10.61(1H，s).FAB-MS；m/z408(MH+).
实施例222-[2-(4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸(A)4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶甲酸乙酯按照实施例34所示的条件处理4-羟基-2-吡啶甲酸乙酯(美国专利No.5,260,286)，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.07-3.17(1H，m)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，5.44(2H，s)，6.94(1H，d，J＝1.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝5.6，2.7Hz)，7.79(1H，d，J＝2.7Hz)，8.58(1H，d，J＝5.6Hz).
(B)N-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶氨基甲酸N-叔丁酯将(A)中制得的4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶甲酸乙酯(198mg，0.65mmol)溶解于乙醇(10ml)中，滴入1N氢氧化钠水溶液(0.71ml，0.71mmol)，在室温下搅拌17小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入1N盐酸水溶液，使pH值约为2，用乙酸乙酯洗涤后，加入1N氢氧化钠水溶液，使pH值约为7，蒸馏除去溶剂。将其悬浮于叔丁醇(10ml)中，滴入二苯基磷酸叠氮化物(122μl，0.56mmol)和三乙胺(85μl，0.61mmol)，加热回流8小时。再追加叔丁醇(10ml)、二苯基磷酸叠氮化物(122μl，0.56mmol)和三乙胺(85μl，0.61mmol)，加热回流6小时。蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿甲醇＝10∶1，v/v)和制备性硅胶薄层色谱(氯仿→氯仿甲醇＝20∶1，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(91mg，56.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，1.54(9H，s)，3.08-3.17(1H，m)，5.34(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，6.91(1H，s)，7.26(1H，d，J＝2.2Hz)，8.15(1H，d，J＝5.9Hz)，9.36(1H，br).
(C)4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶胺将(B)中制得的N-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶氨基甲酸N-叔丁酯(90mg，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，在冰冷却下滴入三氟乙酸(2ml)，在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂和过剩的.试剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使pH值约为8，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到浅橙色油状物的标题化合物(79mg，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.05-3.17(1H，m)，4.65(2H，br)，5.33(2H，s)，6.10(1H，d，J＝1.7Hz)，6.36(1H，dd，J＝5.9，1.7Hz)，6.92(1H，s)，7.90(1H，d，J＝5.9Hz).
(D)2-[2-(4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸按照实施例1所示的条件处理(C)中制得的4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶胺，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(6H，d，J＝6.7Hz)，2.95-3.09(1H，m)，4.13(2H，s)，5.42(2H，s)，6.81(1H，dd，J＝5.6，2.2Hz)，7.29(1H，s)，7.32-7.40(2H，m)，7.48-7.64(1H，m)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz)，7.87-7.92(1H，m)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，10.53(1H，s).FAB-MS；m/z412(MH+).
实施例23N-氰基-2-(2-((5-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-3-吡啶基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺将2-[2-(5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-吡啶基氨基)-2-氧代乙基]苯甲酸(49mg)溶解于四氢呋喃(2ml)中，加入五氟苯酚(22mg)、二环己基碳化二亚胺(25mg)，搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。将其溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，加入氨基氰(24mg)、六甲基二硅叠氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)(0.58mmol)，搅拌72小时。让反应液在乙酸乙酯-1N盐酸中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇，9∶1，v/v)精制，得到白色粉末的标题化合物(11mg)。1H-NMR(CD3OD)δ1.30(6H，d)，3.09(1H，七重峰)，3.94(2H，s)，7.10(1H，s)，7.28(1H，m)，7.39(5H，m)，7.75(1H，d，J＝7.5)，8.29(1H，s)，8.38(1H，s)，8.68(1H，s).MS(ES-)；m/z430(MH+).
实施例243-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸(A)5-羟基间苯二甲酸二甲酯将5-羟基间苯二甲酸(10.0g，54.9mmol)溶解于甲苯-甲醇(300ml-100ml)中，加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(50ml，2.0M己烷溶液，100mmol)，搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，让残留物在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色结晶的标题化合物(6.2g，59％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.95(6H，s×2)，5.96(1H，br)，7.74(2H，d，J＝1.0Hz)，8.25(1H，d，J＝1.0Hz).
(B)5-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)间苯二甲酸二甲酯将(A)中制得的5-羟基间苯二甲酸二甲酯(2.54g，12.1mmol)和2-(叔丁氧羰基氨基)乙醇(1.95g，12.1mmol)溶解于THF(110ml)中，加入偶氮二甲酸二乙酯(2.11g，12.1mmol)、三苯基膦(3.17g，12.1mmol)，在室温下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，2∶1，v/v)精制，得到白色固体(3.428g)。由于它是标题化合物与原料5-羟基间苯二甲酸二甲酯的混合物，故需进行如下反应。
将制得的白色固体中的2.43.g溶解于二氯甲烷(50ml)中，加入三氟乙酸(30ml)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去反应液，让残留物在乙醚-1N盐酸水溶液中进行分配，将水层用饱和碳酸氢钠中和后，用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去氯仿，得到白色固体(330mg)。
进一步地，将该固体溶解于THF(40ml)和饱和碳酸氢钠(40ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(320mg)，在室温下搅拌12小时。让反应液在乙酸乙酯-1N盐酸水溶液中进行分配，有机层依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的标题化合物(550mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.57(2H，宽双峰)，3.94(6H，s×2)，4.11(2H，t，J＝5.37Hz)，4.98(1H，br)，7.74(2H，d，J＝1.46Hz)，8.29(1H，t，J＝1.46Hz).EI-MS；m/z353(M+)，322(M+-OMe)，88(BP).
(C)5-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)间苯二甲酸单甲酯将(B)中制得的5-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)间苯二甲酸二甲酯(540mg，1.53mmol)溶解于THF(20ml)中，加入氢氧化锂一水合物(75mg，1.79mmol)、水(20ml)，在室温下搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液使其变为酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥后，减压蒸馏，将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)精制，得到标题化合物(180mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.46-1.52(9H，宽单峰×2)，3.60(2H，宽双峰)，3.94(3H，s)，4.13(2H，t，J＝5.0Hz)，5.06(1H，br)，7.79(2H，宽单峰)，8.35(1H，宽单峰).
(D)3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸甲酯将(C)中制得的5-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)间苯二甲酸单甲酯(122mg，0.360mmol)和3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺(100mg，0.360mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入N，N-二-(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(92 mg，0.360mmol)、二异丙基乙胺(0.13ml，0.360mmol)，在氮气气氛下，在室温下搅拌14小时。用乙酸乙酯萃取，有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏，得到黄色粉末的标题化合物(199mg，92％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，3.34(2H)，3.92(3H，s)，4.14(2H，m)，7.07(1H，m)，7.38-7.65(8H，m)，7.73-7.82(2H，m)，8.01(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(2H，s×2)，8.17(1H，s)，10.49(1H，s).IR(KBr)；cm-13282，2981，2615，2440，1745，1608，1421，1252，1207，1136，1063，1011，839，688.
(E)3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸将(D)中制得的3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸甲酯(190mg，0.317mmol)溶解于THF(20ml)中，加入氢氧化锂水溶液(20ml，0.238M)，在室温下搅拌1小时。将反应液用1N盐酸水溶液调节成酸性，用乙酸乙酯萃取。该有机层用硫酸钠干燥后，减压蒸馏，残留物用乙醚洗涤，得到浅黄色粉末的标题化合物(110mg，59％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，3.35(2H)，4.13(2H，t，J＝5.5Hz)，7.07(1H，m)，7.36-7.63(8H，m)，7.74-7.78(2H，m)，8.01(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(2H，s×2)，8.17(1H，s)，10.48(1H，s).FAB-MS；m/z530(MH+-tBu).IR(KBr)；cm-13298，2976，1689，1252，1065，688.
实施例253-(2-氨基乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸将3-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸(76mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去反应液，用乙醚洗涤残留物，得到黄色板状结晶的标题化合物(58mg，75％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.36(2H)，4.33(2H，t，J＝4.9Hz)，7.36-7.59(7H，m)，7.72-7.80(3H，m)，8.01(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(2H，s×2)，8.25(1H，s)，10.54(1H，s).EI-MS；m/z485(M+).
实施例263-(2-羟基乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸(A)2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙醇将乙二醇(4.87g，78.5mmol)、咪唑(5.34g，78.5mmol)溶解于DMF(60ml)中，在室温下加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(21ml)，在氮气气氛中，在室温下搅拌.14.5小时。让反应液在乙酸乙酯-1N盐酸水溶液中进行分配，有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，3∶1，v/v)精制，得到无色油状物的标题化合物(9.298g，39％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.07(9H，s)，2.13(1H，br)，3.69(2H，br)，3.77(2H，t，J＝4.5Hz)，7.37-7.46(6H，m)，7.66-7.68(4H，m).
(B)5-羟基间苯二甲酸二甲酯将5-羟基间苯二甲酸(10.0g，54.9mmol)溶解于甲苯-甲醇(300ml-100ml)中，加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(50ml，2.0M己烷溶液，100mmol)，搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，让残留物在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到无色结晶的标题化合物(6.241g，59％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.95(6H，s×2)，5.96(1H，br)，7.74(2H，d，J＝1.0Hz)，8.25(1H，d，J＝1.0Hz).
(C)5-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)间苯二甲酸二甲酯将(A)、(B)中分别制得的2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙醇(6.90g，23.0mmol)、5-羟基间苯二甲酸二甲酯(4.83g，23.0mmol)溶解于THF(110ml)中，加入偶氮二甲酸二乙酯(4.00g，23.0mmol)、三苯基膦(6.03g，23.0mmol)，在室温下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到无色油状物的标题化合物(9.752g，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，3.94(6H，s×2)，4.02(2H，t，J＝4.88Hz)，4.17(2H，t，J＝4.88Hz)，7.36-7.45(6H，m)，7.69-7.74(6H，m)，8.27(1H，d，J＝1.47Hz).EI-MS；m/z461(M+-OMe)，435(M+-tBu，BP).
(D)5-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)间苯二甲酸单甲酯将(C)中制得的5-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)间苯二甲酸二甲酯(1.00g，2.03mmol)溶解于THF(20ml)中，加入氢氧化锂一水合物(85mg，2.03mmol)、水(20ml)，在室温下搅拌20小时。向反应液中加入1N盐酸水溶液，使其变为强酸性后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去乙酸乙酯。将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，2∶1，v/v)精制，得到无色油状物的标题化合物(241mg，25％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(9H，s)，3.97(3H，s)，4.04(2H，t，J＝4.89Hz)，4.20(2H，t，J＝4.89Hz)，7.38-7.45(6H，m)，7.70-7.73(4H，m)，7.80(2H，d，J＝1.46Hz)，8.37(1H，d，J＝1.46Hz).
(E)3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸甲酯将(D)中制得的5-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)间苯二甲酸单甲酯(590mg，1.24mmol)和3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺(310mg，1.27mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)中，加入N，N-二-(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(320mg)、二异丙基乙胺(0.3ml)，在氮气气氛下，在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯萃取，该有机层依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏，得到浅黄色非晶形的标题化合物(815mg，94％)。
(F)3-(2-羟基乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸甲酯将(E)中制得的3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-5-((3-((E).-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸甲酯(785mg，1.12mmol)溶解于THF(20ml)中，加入氟化四丁铵(3.0ml，1.0M THF溶液，3.0mmol)，在氮气气氛下，在室温下搅拌2小时。让反应液在乙醚-1N盐酸水溶液中进行分配，乙醚层用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去乙醚。将残留物用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)精制，得到无色非晶形的标题化合物(287mg，55％)。1H-NMR(CDC13)δ1.33(6H，d，J＝6.84Hz)，3.12(1H，五重峰，J＝6.84Hz)，3.92(3H，s)，4.00(2H，t，J＝4.0Hz)，4.14(2H，t，J＝4.0Hz)，6.82(1H，s)，7.29-7.37(4H，m)，7.57(1H，d，J＝7.82Hz)，7.62-7.65(2H，m)，7.88(1H，s)，8.02(1H，s)，8.35(1H，s).EI-MS；m/z466(M+、BP)，436(M+-tBu+1)，435(M+-tBu).
(G)3-(2-羟基乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸将(F)中制得的3-(2-羟基乙氧基)-5-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)苯甲酸甲酯(253mg，0.543mmol)溶解于THF(30ml)中，加入氢氧化锂水溶液(30ml，0.238M)，在室温下搅拌2小时。反应液用1N盐酸水溶液调节成酸性，用乙酸乙酯萃取。该有机层用硫酸钠干燥后，减压蒸馏，用乙醚洗涤残留物，得到浅黄色粉末的标题化合物(110mg，45％)。元素分析，计算值C24H24N2O5s·0.5H2OC，62.46；H，5.46；N，6.07；S，6.95.实测值C，62.59；H，5.48；N，5.78；S，6.59.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.83Hz)，3.05(1H，五重峰，J＝6.83Hz)，3.77(2H，t，J＝4.88Hz)，4.15(2H，t，J＝4.88Hz)，4.94(1H，t，J＝5.37Hz)，7.25(1H，s)，7.41(3H，m)，7.47(1H，d，J＝7.81Hz)，7.65(1H，s)，7.73(1H，d，J＝7.81Hz)，7.78(1H，s)，8.08(1H，s)，8.15(1H，s)，10.45(1H，s)，13.25(1H，br).EI-MS；m/z452(M+，BP)IR(KBr)；cm-13311，2962，1701，1589，1545，1439，1302，1215，1057，687.
实施例27(4R，5R)-5-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(A)(4R，5R)-5-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸将(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲酸二甲酯(1.10g，5.04mmol)溶解于甲醇(30ml)中，滴入1N氢氧化钠水溶液(5.0ml，5.0mmol)，在室温下搅拌1 5分钟后，加热回流1.5小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，向残渣中加入少量的水，用乙醚洗涤，用1N盐酸水溶液调节至约pH1。用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的含有二元羧酸的标题化合物(0.74g)。利用NMR测定的目的产物的换算收率为0.50g，48.6％，二元羧酸为0.24g。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(3H，s)，1.54(3H，s)，3.85(3H，8)，4.77-4.91(2H，m)，5.99(1H，br).
(B)(4R，5R)-5-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-，噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯将3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(202mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入(A)中制得的(4R，5R)-5-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(约含1/3的二元羧酸)(338mg，1.66mmol)，在冰冷却下滴入二异丙基乙胺(433μl，2.49mmol)，加入N，N-二-(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(316mg，1.24mmol)，在同-温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌13.5小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用氯仿萃取，依次用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(90mg，25.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝7.3Hz)，1.52(3H，s)，1.55(3H，s)，3.06-3.17(1H，m)，3.87(3H，s)，4.73-4.81(1H，m)，4.84-4.92(1H，m)，6.81(1H，s)，7.23-7.41(4H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.80(1H，s)，8.32(1H，s).
(C)(4R，5R)-5-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸将(B)中制得的(4R，5R)-5-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(90mg，0.21mmol)溶解于THF-甲醇(3∶1，v/v，4ml)中，在冰冷却下滴入氢氧化锂一水合物(9mg，0.23mmol)/水(1ml)溶液，在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入少量的水，用乙醚洗涤，用1N盐酸水溶液使pH值约为1，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入己烷，以粉末状过滤收集，用己烷洗涤，得到浅黄色粉末的标题化合物(58mg，67.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，1.59(3H，s)，1.61(3H，s)，3.08-3.20(1H，m)，4.59(1H，s)，4.75(1H，s)，6.85(1H，s)，7.17(1H，br)，7.32-7.45(3H，m)，7.48-7.58(1H，m)，7.80(1H，s)，8.45(1H，s).EI/MS；m/z416(M+).FAB/MS；m/z417(MH+).
实施例28(4S，5S)-5-(3-[(4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(A)4-异丙基-2-[(3-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯将2-(3-硝基苯氧基)硫代乙酰胺(775mg，3.66mmol)、2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(624mg，3.24mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加热回流2天。让反应液静置冷却后，浓缩。过滤收集析出的结晶，得到标题化合物(519mg，41％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，3.98(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，5.41(2H，s)，7.34(1H，m)，7.47(1H，m)，7.90(2H，m).
(B){4-异丙基-2-[(3-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}甲醇将(A)中制得的4-异丙基-2-[(3-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(519mg，1.48mmol)溶解于THF(10ml)中，在冰冷却下加入1.02M氢化二异丁基铝甲苯溶液(2.96ml)，在冰冷却下搅拌30分钟。再加入1.02M氢化二异丁基铝甲苯溶液(5.92ml)，搅拌1小时。向反应液中加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯进行萃取操作。用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到白色结晶的标题化合物(454mg，99％)。1H-NMR(CDC13)δ1.30(6H，d，J＝6.8Hz)，3.12(1H，m)，4.83(2H，d，J＝4.9Hz)，5.38(2H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.45(1H，t，J＝8.3Hz)，7.86-7.90(2H，m).
(C)[5-(氯甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基]甲基(3-硝基苯基)醚将(B)中制得的{4-异丙基-2-[(3-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}甲醇(454mg，1.47mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入亚硫酰氯(0.215ml)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液浓缩后，用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(473mg，98％)。
(D)[4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]甲基(3-硝基苯基)醚将(C)中制得的[4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]甲基(3-硝基苯基)醚(60.7mg，0.186mmol)溶解于DMS0(1.5ml)中，在室温下加入氢化硼钠(17.5mg)，搅拌一夜。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯进行萃取操作。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物用制备TLC(正己烷-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到标题化合物(44.0mg，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.37(3H，s)，3.05(1H，m)，5.35(2H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.3Hz)，7.84(1H，m)，7.90(1H，m).
(E)3-[(4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺将(D)中制得的[4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]甲基(3-硝基苯基)醚(258mg，0.882mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入氯化亚锡(585mg)，加热回流5小时。让反应液静置冷却后，加入5M氢氧化钠水溶液(20ml)，搅拌15分钟。接着，用乙酸乙酯进行萃取操作，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(311mg，定量)。
(F)(4S，5S)-5-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸将(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲酸二甲酯(3.00g，13.7mmol)溶解于甲醇(10ml)中，滴入1N氢氧化钠水溶液(13.7ml，13.7mmol)，在室温下搅拌16小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入少量的水，用乙醚洗涤，用1N盐酸水溶液调节至pH值约为1，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂后，得到无色油状物的含有二元羧酸的标题化合物(2.63g，93.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(6H，d，J＝8.3Hz)，3.85(3H，s)，4.83(1H，d，J＝5.4Hz)，4.89(1H，d，J＝5.4Hz)，7.27(1H，br).
(G)(4S，5S)-5-(3-[(4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯将(E)中制得的3-[(4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺(159mg，0.61mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入(F)中制得的(4S，5S)-5-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸(186mg，0.91mmol)，在冰冷却下滴入二异丙基乙胺(254μl，1.46mmol)，加入N，N-二-(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(186mg，0.73mmol)，在同一温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌20小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用氯仿萃取，用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，10∶1→5∶1→2∶1，v/v)精制，得到浅橙色油状物的标题化合物(139mg，51.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，1.54(3H，s)，1.56(3H，s)，2.36(3H，s)，2.99-3.10(1H，m)，3.87(3H，s)，4.85(1H，d，J＝5.4Hz)，4.88(1H，d，J＝5.4Hz)，5.27(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.36(1H，t，J＝2.4Hz)，8.24(1H，s).
(H)(4S，5S)-5-(3-[(4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸将(G)中制得的(4S，5S)-5-(3-[(4-异丙基-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(139mg，0.31mmol)溶解于THF-甲醇(3∶1，v/v，4ml)中，在冰冷却下滴入氢氧化锂一水合物(14mg，0.34mmol)/水(1ml)溶液，在室温下搅拌16小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入少量的水，用乙醚洗涤，用1N盐酸水溶液调节至pH约为1，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入己烷，以粉末状过滤收集，用己烷洗涤，得到浅橙色粉末的标题化合物(98mg，73.0％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，1.42(6H，s)，2.34(3H，s)，2.99-3.10(1H，m)，4.72(1H，d，J＝5.4Hz)，4.77(1H，d，J＝5.4Hz)，5.28(2H，s)，6.75-6.82(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.45(1H，s)，10.21(1H，s)，13.20(1H，br).EI/MS；m/z434(M+).FAB/MS；m/z435(MH+).
实施例29(1R*，2R*)-2-(3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基羰基)环己烷-1-羧酸(A)反式-环己烷-1，2-二羧酸酐将反式-环己烷-1，2-二羧酸(5.00g，29.0mmol)溶解于乙酸酐(10ml)中，加热回流1小时。用甲苯、乙醚共沸，将反应液减压浓缩，向残渣中加入乙醚，过滤，得到无色结晶的标题化合物(3.82g，85％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.34(2H，m)，1.47-1.61(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.28-2.32(2H，m)，2.54-2.63(2H，m).
(B)(1R*，2R*)-2-(3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基羰基)环己烷-1-羧酸向3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺(100mg，0.409mmol)的甲苯(5ml)溶液中，加入(A)中制得的反式-环己烷-1，2-二羧酸酐(63.1mg，0.409mmol)，在室温下搅拌2.5小时。用乙醚共沸，将溶剂减压浓缩，向残渣中加入乙醚，过滤后，得到浅黄色结晶的标题化合物(127mg，78％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.39(2 H，m)，1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，1.76(2H，br)，1.90-2.05(2H，m)，2.46-2.61(2 H，m)，3.04(1七重峰，J＝6.8Hz)，7.24(1H，s)，7.28-7.42(4H，m)，7.47(1H，d，J＝7.3Hz)，7.93(1H，s)，10.00(1H，s)，12.06(1H，s).EI-MS；m/z398(M+)实施例30(1S*，2R*)-2-(3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基羰基)环己烷-1-羧酸向3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺(100mg，0.409mmol)的甲苯(5ml)溶液中，加入顺式-环己烷-1，2-二羧酸酐(63.1mg，0.409mmol)，在室温下搅拌2.5小时。用乙醚共沸，将溶剂减压浓缩，向残渣中加入乙醚，过滤后，得到浅黄色结晶的标题化合物(120mg，73％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21-1.47(3H，m)，1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，1.60-1.80(3H，m)，1.97-2.18(2H，m)，2.57-2.65(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.04(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，7.24(1H，s)，7.28-7.40(4H，m)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，9.78(1H，s)，11.97(1H，s).FAB-MS；m/z399(MH+).
实施例31(1S*，2R*)-2-(3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基羰基)环丙烷-1-甲酸(A)(1S*，2R*)-2-氯羰基环丙烷-1-甲酸甲酯在0℃向(1R*，2S*)-2-(甲氧羰基)环丙烷-1-甲酸(215mg，1.49mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入DMF(1滴)、草酰氯(143ml，1.64mmol)，在0℃搅拌2小时。用氯仿共沸，将反应液减压浓缩，得到无色油状物的未精制的标题化合物(241mg)。
(B)(1S*，2R*)-2-(3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基羰基)环丙烷-1-甲酸甲酯在0℃向3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺(182mg，0.744mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(208ml，1.49mmol)、(A)中制得的(1S*，2R*)-2-氯羰基环丙烷-1-甲酸甲酯(128mg)的二氯甲烷(2ml)溶液。在室温下搅拌18小时后，加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)精制，得到浅黄色油状物的标题化合物(180mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.42-1.50(1H，m)，1.73(1H，dd，J＝6.8，12.2Hz)，2.10-2.22(2H，m)，3.11(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.76(3H，s)，6.80(1H，s)，7.25-7.31(4H，m)，7.47(1H，d，J＝7.3Hz)，7.70(1H，s)，8.36(1H，br).
(C)(1S*，2R*)-2-(3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基羰基)环丙烷-1-甲酸在0℃向(B)中制得的(1S*，2R*)-2-(3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基羰基)环丙烷-1-甲酸甲酯(180mg，0.485mmol)的THF(3ml)-甲醇(1ml)溶液中加入氢氧化锂·一水合物(20.3mg，0.485mmol)，在室温下搅拌1.5小时。再次在0℃加入氢氧化锂·一水合物(10.2mg，0.242mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，残渣用水稀释，用乙醚洗涤。水层用5％柠檬酸水溶液调节为酸性，用乙酸乙酯萃取，有机层用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，向残渣中加入乙醚，过滤后，得到白色固体的标题化合物(51.0mg，30％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(1H，br)，1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，1.41(1H，br)，1.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，7.23(1H，s)，7.27-7.34(4H，m)，7.46(1H，d，J＝7.3Hz)，7.82(1H，br)，11.68(1H，br).EI-MS；m/z356(M+).
实施例322-(2-{2，4-二氟-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基}-2-氧代乙基)苯甲酸(A)2-[(2，4-二氟-5-硝基苯氧基)甲基]-4-异丙基-1，3-噻唑将2，4-二氟-5-硝基苯酚(Akama等，Synthesis，1447，(1997))(200 mg，1.14mmol)和2-羟甲基-4-异丙基-1，3-噻唑(198mg，1.25mmol)溶解于THF(6ml)中，加入三苯基膦(389mg)后，在氩气气氛下加入偶氮二甲酸二乙酯(0.234ml)，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，10∶1，v/v)精制，得到白色结晶的标题化合物(313mg，87％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，3.11(1H，m)，5.44(2H，s)，6.96(1H，s)，7.08(1H，t，J＝10.3Hz)，7.98(1H，t，J＝8.3Hz).
(B)2，4-二氟-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺将(A)中制得的2-[(2，4-二氟-5-硝基苯氧基)甲基]-4-异丙基-1，3-噻唑(500mg，1.59mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，加入10％钯炭(100mg)，在氢气气氛下，在40℃搅拌一夜。过滤除去催化剂，将母液减压浓缩后，将得到的残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到标题化合物(396mg，87％)。
(C)2-(2-{2，4-二氟-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基}-2-氧代乙基)苯甲酸将(B)中制得的2，4-二氟-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺(396mg，1.39mmol)和高邻苯二甲酸酐(225mg)溶解于甲苯(10ml)中，加热回流1小时。再加入高邻苯二甲酸酐(90mg)，加热回流12小时。过滤收集析出的固体，得到白色固体的标题化合物(383mg，62％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21(6H，d，J＝6.8Hz)，3.00(1H，m)，4.12(2H，s)，5.34(2H，s)，7.30(1H，s)，7.35-7.44(3H，m)，7.52(1H，t，J＝7.3Hz)，7.88(2H，m)，9.89(1H，s).EI-MS；m/z446(M+)实施例342-(2-{2-氯-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基}-2-氧代乙基)烟酸(A)2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)烟酸叔丁酯将2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)烟酸(Ames等，J.Chem.Soc.Perkinl，705，(1972))(800mg，3.82mmol)溶解于甲苯(15ml)中，在80℃搅拌下，缓慢滴入N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(3.66ml)。在80℃搅拌1.5小时后，再加入N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(0.915ml)，搅拌30分钟。让反应液静置冷却后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(氯仿-甲醇，100∶1，v/v)精制，得到标题化合物(736mg，73％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58(9H，s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.27(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝7.8，4.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
(B)2-[3-(叔丁氧羰基)-2-吡啶基]乙酸将(A)中制得的2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)烟酸叔丁酯(736mg，2.77mmol)溶解于THF-甲醇-水的混合溶剂(17ml，10∶5∶2，v/v)中，加入氢氧化锂1水合物(128mg)，在室温下搅拌一夜。反应液用10％柠檬酸水溶液中和，用乙酸乙酯进行萃取操作，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到白色结晶的标题化合物(516mg，78％)。
(C)2-[(4-氯-3-硝基苯氧基)甲基]-4-异丙基-1，3-噻唑将4-氯-3-硝基苯酚(500mg，2.88mmol)溶解于DMF中，加入碳酸钾(796mg)、2-氯甲基-4-异丙基-]，3-噻唑(557mg)，在室温下搅拌一夜。将反应液减压浓缩，将得到的残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，12∶1，v/v)精制，得到标题化合物(767mg，85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.10(1H，m)，5.37(2H，s)，6.93(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.44(1H，d，J＝9.3Hz)，7.57(1H，d，J＝2.9Hz).
(D)2-氯-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺将(C)中制得的2-[(4-氯-3-硝基苯氧基)甲基]-4-异丙基-1，3-噻唑(767mg，2.45mmol)溶解于乙醇(15ml)中，加入氯化亚锡(1628mg)，加热回流一夜。让反应液静置冷却后，加入5M氢氧化钠水溶液(20ml)，搅拌15分钟。接着，用乙酸乙酯进行萃取操作，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(647mg，93％)。
(E)2-(2-{2-氯-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基}-2-氧代乙基)烟酸叔丁酯将(D)中制得的2-氯-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺(110mg，0.388mmol)和(B)中制得的2-[3-(叔丁氧羰基)-2-吡啶基]乙酸(101mg，0.426mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中，加入二异丙基乙胺(0.101ml)和N，N-二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(128mg)，在室温下搅拌一夜。再加入二异丙基乙胺(0.253ml)和N，N-二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(320mg)，搅拌一夜。反应液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯，5∶1，v/v)精制，得到标题化合物(71.5mg，37％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.8Hz)，1.62(9H，s)，3.10(1H，m)，4.36(2H，s)，5.29(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.88(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.28(1H，d，J＝2.9Hz)，8.73(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，9.51(s，1H).
(F)2-(2-{2-氯-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基}-2-氧代乙基)烟酸将(E)中制得的2-(2-{2-氯-5-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺基}-2-氧代乙基)烟酸叔丁酯(71.5mg，0.142mmol)溶解于氯仿(1ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，在室温下搅拌24小时。将反应液减压浓缩，向残留物中加入乙醚，过滤收集析出的结晶，干燥，得到白色粉末的呈二(三氟)乙酸盐形式的标题化合物(46.3mg，48％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，3.02(1H，m)，4.36(2H，s)，5.35(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.29(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.62(1H，br)，8.25(1H，d，J＝7.8Hz)，8.68(1H，d，J＝4.9Hz)，9.74(1H，s).
实施例35N1-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基-2-(2-[(三氟甲基)磺酰基]氨基苯基)乙酰胺(A)2-(2-硝基苯基)乙酸甲酯将2-(2-硝基苯基)乙酸(5.06g，27.9mmol)溶解于甲醇(100ml)中，滴入浓硫酸(5ml)，加热回流16小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到浅橙色油状物的标题化合物(5.37g，99.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.72(3H，s)，4.03(2H，s)，7.36(1H，d，J＝7.3Hz)，7.44-7.51(1H，m)，7.57-7.63(1H，m)，8.12(1H，d，J＝7.8Hz).
(B)2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯将(A)中制得的2-(2-硝基苯基)乙酸甲酯(1.69g，8.66mmol)溶解于甲醇(20ml)中，使10％钯炭(0.17g)悬浮于其中，在氢气气氛中(1气压)、在室温下搅拌19小时。过滤除去催化剂后，用甲醇洗涤，蒸馏除去溶剂，得到浅橙色油状物的标题化合物(1.33g，93.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.57(2H，s)，3.68(3H，s)，4.06(2H，br)，6.67-6.79(2H，m)，7.04-7.12(2H，m).
(C)2-(2-[(三氟甲基)磺酰基]氨基苯基)乙酸甲酯将(B)中制得的2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯(1.32g，7.99mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冰冷却下滴入三乙胺(1.23ml，8.79mmol)，缓慢滴入三氟乙酸酐(1.34ml，7.99mmol)。在同一温度下搅拌15分钟后，向反应液中加入水，分离出有机层，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到浅橙色油状物的标题化合物(1.41g，59.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.75(2H，s)，3.77(3H，s)，7.17-7.45(3H，m)，7.48-7.65(1H，m).
(D)2-(2-[(三氟甲基)磺酰基]氨基苯基)乙酸将(C)中制得的2-(2-[(三氟甲基)磺酰基]氨基苯基)乙酸甲酯(1.41g，4.74mmol)溶解于THF-甲醇(3∶1，v/v，80ml)中，在冰冷却下滴入氢氧化锂一水合物(218mg，5.22mmol)/水(20ml)溶液，在室温下搅拌3小时。在冰冷却下追加氢氧化锂一水合物(218mg，5.22mmol)/水(20ml)溶液，在室温下搅拌17小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入少量的水，用乙醚洗涤，用1N盐酸水溶液调节至pH值约为1，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到浅橙色油状物的标题化合物(1.35g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ3.79(2H，s)，5.61(1H，br)，7.23-7.46(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，8.50(1H，br).
(E)N1-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基-2-(2-[(三氟甲基)磺酰基]氨基苯基)乙酰胺在冰冷却下向(D)中制得的2-(2-[(三氟甲基)磺酰基]氨基苯基)乙酸(515mg，1.82mmol)中滴入亚硫酰氯(663ml，9.09mmol)，在同一温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴入3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺(222mg，0.91mmol)/二氯甲烷(10ml)溶液和三乙胺(1.27ml，9.09mmol)，加入二甲基氨基吡啶(222mg，1.82mmol)。在同一温度下搅拌30分钟后，在室温下搅拌20小时，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入水，用氯仿萃取，依次用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v)精制，蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入己烷，以粉末状过滤收集，用己烷洗涤，得到浅橙色粉末的标题化合物(98mg，21.2％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.97-3.09(1H，m)，3.85(2H，s)，7.23-7.44(10H，m)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92(1H，br)，10.41(1H，br).EI/MS；m/z509(M+).FAB/MS；m/z510(MH+).
实施例361-苄基-4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-1H-3-吡咯羧酸(A)1-苄基-2，5-二氢-1H-3，4-吡咯二羧酸二甲酯在室温下向N-苄基-N-丁氧基甲基-N-[(1，1，1-三甲基甲硅烷基)甲基]胺(803.7mg)和乙炔二甲酸二甲酯(0.353ml)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三氟乙酸(22μl)，在同一温度下搅拌一夜。向反应液中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(氯仿∶甲醇，99.5∶0.5，v/v)精制，得到黄色油状物的1-苄基-2，5-二氢-1H-3，4-吡咯二羧酸二甲酯(536.9mg，68％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.77(6H，s)，3.80(2H，s)，3.83(4H，s)，7.32-7.34(5H，m).
(B)1-苄基-4-(甲氧羰基)-2，5-二氢-1H-3-吡咯羧酸在室温下向1-苄基-2，5-二氢-1 H-3，4-吡咯二羧酸二甲酯(148mg)的甲醇溶液(3ml)中加入1N氢氧化钠水溶液(0.539ml)，在同一温度下搅拌2.5小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入1N盐酸(0.539ml)后，加入甲苯，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残留物中加入氯仿和无水硫酸钠，过滤除去不溶物。蒸馏除去溶剂，得到浅黄色固形物的1-苄基-4-(甲氧羰基)-2，5-二氢-1H-3-吡咯羧酸(119.5mg，85％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.79(2H，s)，3.89(3H，s)，3.85-3.92(2H，m)，3.95-4.00(2H，m)，7.20-7.40(5H，m).
(C)1-苄基-4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-2，5-二氢-1H-3-吡咯羧酸甲酯在室温下向1-苄基-4-(甲氧羰基)-2，5-二氢-1H-3-吡咯羧酸(117.4mg)和3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(120.8mg)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入二环己基碳化二亚胺(102.0mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(60.4mg)，在同一温度下搅拌一夜。过滤除去不溶物后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，过滤除去不溶物。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)精制，得到黄色油状物的1-苄基-4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-2，5-二氢-1H-3-吡咯羧酸甲酯(107.1mg，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，3.05-3.20(1H，m)，3.80(2H，s)，3.86(3H，s)，3.91(2H，t，J＝4.9Hz)，4.06(2H，t，J＝4.9Hz)，7.20-7.40(9H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，s)，11.65(1H，s).
(D)1-苄基-4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-1H-3-吡咯羧酸在室温下向1-苄基-4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-2，5-二氢-1H-3-吡咯羧酸甲酯(106.7mg)的甲醇(2ml)-THF(1ml)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(9.6mg)的水溶液(0.3ml)，在同一温度下搅拌7小时。再加入氢氧化锂一水合物(9.2mg)的水溶液(0.5ml)，在同一温度下搅拌16小时后，加入氢氧化锂一水合物(4.6mg)的水溶液(0.3ml)，在同一温度下搅拌一夜。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入1N盐酸(0.558ml)，将析出的固形物用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝96∶4→92∶8，v/v)精制，得到无色固形物的1-苄基-4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-1H-3-吡咯羧酸(32.3 mg，31％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，3.04(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，5.23(2H，s)，7.24(1H，s)，7.30-7.45(9H，m)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.92(1H，s).FAB-MS；m/z472(MH+).元素分析(C27H25N3O3S·0.4H2Oとして)计算值C，67.73；H，5.43；N，8.78.实测值C，67.91；H，5.49；N，8.47.
实施例374-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-3-糠酸(A)4-(甲氧羰基)-3-糠酸在室温下向市售的3，4-呋喃二甲酸二甲酯(504.1mg)的甲醇溶液(3ml)中加入1N氢氧化钠水溶液(3.01ml)，在同一温度下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入水，用乙醚洗涤。用1N盐酸将水层调节至酸性，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到无色固形物的4-(甲氧羰基)-3-糠酸(379.8mg，82％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.01(3H，s)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz).
(B)4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-3-糠酸甲酯在室温下向4-(甲氧羰基)-3-糠酸(101.1mg)和3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(132.0mg)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入二环己基碳化二亚胺(122.6mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(72.6mg)，在同一温度下搅拌18小时。过滤除去不溶物后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，过滤除去不溶物。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝99∶1，v/v)精制，得到浅黄色固形物的4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-3-糠酸甲酯(165.3mg，77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，3.12(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，3.99(3H，s)，6.81(1H，s)，7.20-7.30(1H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，s)，8.14(1H，d，J＝2.0Hz)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz).
(C)4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-3-糠酸在室温下向4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-3-糠酸甲酯(162.1mg)的甲醇(2ml)-THF(1.5ml)的混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(19.3mg)的水溶液(0.6ml)，在同一温度下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入1N盐酸(0.46ml)，用1N氢氧化钠水溶液中和后，用氯仿和乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，用乙醚过滤收集得到的残留物，得到无色固形物的4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-3-糠酸(116.1mg，74％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，3.05(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，7.25(1H，s)，7.35-7.45(4H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，s)，8.20-8.35(2H，m).FAB-MS；m/z383(MH+).元素分析(C20H18N2O4S·H2Oとして)计算值C，59.99；H，5.03；N，7.00.实测值C，60.26；H，4.68；N，6.88.
实施例383-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸酸(A)5-甲基-3，4-异噁唑二羧酸4-叔丁酯3-乙酯在氮气气流下，在室温下向乙酰乙酸叔丁酯(500.0mg)和氰基甲酸乙酯(0.375ml)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入乙酰丙酮酸锌(16.7mg)，在同一温度下搅拌3天。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入乙酸乙酯，用硅藻土过滤不溶物。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(氯仿)精制，向得到的烯胺的氯仿溶液(6ml)中加入羟胺盐酸盐(113.8mg)和三乙胺(0.228ml)，在室温、氮气流下搅拌15小时。向反应液中加入5％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物的5-甲基-3，4-异噁唑二羧酸4-叔丁酯3-乙酯(242.0mg，30％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(9H，s)，2.67(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz).
(B)4-(叔丁氧羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸在室温下向5-甲基-3，4-异噁唑二羧酸4-叔丁酯3-乙酯(125.4mg)的THF溶液(3ml)中加入氢氧化锂一水合物(9.6mg)的水溶液(0.3ml)，在同一温度下搅拌7小时。再加入氢氧化锂一水合物(22.7mg)的水溶液(0.5ml)，在同一温度下搅拌1.5小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物的4-(叔丁氧羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸(86.7mg，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，2.31(3H，s).
(C)3-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸叔丁酯在室温下向4-(叔丁氧羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸(86.7mg)和3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(93.2mg)的二氯甲烷(5ml)和DMF(0.3ml)的混合溶液中加入二环己基碳化二亚胺(86.6mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(51.3mg)，在同一温度下搅拌2天。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15，v/v)精制，得到浅黄色油状物的3-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸叔丁酯(16.3mg，9％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，1.69(9H，s)，2.52(3H，s)，3.13(1H，dq，J＝6.8，0.5Hz)，6.82(1H，s)，7.30-7.45(4H，m)，7.77(1H，br d，J＝7.6Hz)，7.91(1H，d，J＝1.5Hz)，12.05(1H，s).
(D)3-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸在室温下向3-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸叔丁酯(16.3mg)的二噁烷溶液(0.5ml)中加入4N盐酸-二噁烷溶液(1ml)，在同一温度下搅拌4.5小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入二噁烷，蒸馏除去溶剂后，用乙醚过滤，得到褐色固形物的3-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸(7.6mg，49％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.46(3H，s)，3.05(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，7.27(1H，s)，7.35-7.50(3H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.95(1H，s)，11.44(1H，s).FAB-MS；m/z398(MH+).
实施例394-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸(A)3-(乙氧羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸在冰冷却下向实施例38(A)中合成的5-甲基-3，4-异噁唑二羧酸4-叔丁酯3-乙酯(121.5mg)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中加入三氟乙酸(1.5ml)，在同一温度下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入水，用1N氢氧化钠水溶液中和。加入5％柠檬酸水溶液，在盐析下用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到黄色无定形的3-(乙氧羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸(74.0mg，78％)。1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.74(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz).
(B)4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸乙酯在室温下向3-(乙氧羰基)-5-甲基-4-异噁唑羧酸(74.0mg)和3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(90.8mg)的二氯甲烷(5ml)和DMF(0.5ml)的混合溶液中加入二环己基碳化二亚胺(84.3mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(49.9mg)，在同一温度下搅拌2天。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15，v/v)精制，得到无色固形物的4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸乙酯(76.0mg，48％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，1.52(3H，t，J＝7.1Hz)，2.89(3H，s)，3.12(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，4.61(2H，d，J＝7.1Hz)，6.81(1H，s)，7.25-7.40(3H，m)，7.67(1H，br d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝1.7Hz)，11.15(1H，s).
(C)4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸在室温下向4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸乙酯(76.0mg)的甲醇(1ml)-THF(1.5ml)的混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(8.3mg)的水溶液(0.5ml)，在同一温度下搅拌2小时。加入1N盐酸(0.1ml)后，蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入氯仿和无水硫酸钠，过滤收集不溶物。向得到的不溶物中加入水和1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，用乙醚过滤收集得到的残留物，得到黄色固形物的4-((3-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)苯胺基)羰基)-5-甲基-3-异噁唑羧酸(42.9mg，60％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.9Hz)，2.70(3H，s)，3.05(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，7.25(1H，m)，7.30-7.50(4H，m)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.95(1H，s).FAB-MS；m/z398(MH+).要再测定元素分析(C20H19N3O4S·O.5H2O·1HC1として)计算值C，54.23；H，4，78；N，9.49.实测值C，53.97；H，4.71；N，9.14.
实施例402-(2-(3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苄基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸(A)2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯在0℃向2-(3-羟基苯基)乙酸(2.50g，16.4mmol)的甲苯(30ml)-甲醇(10ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷中，8.22ml，16.4mmol)，在室温下搅拌30分钟。再在0℃加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷中，4.11ml，8.22mmol)，在室温下搅拌15分钟。将溶剂减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿-甲醇，10∶1，v/v)和(己烷→己烷-乙酸乙酯，10∶1→5∶1，v/v)精制，得到无色油状物的标题化合物(2.70g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.58(2H，s)，3.70(3H，s)，5.93(1H，br)，6.74(1H，dd，J＝2.7，8.1Hz)，6.77(1H，s)，6.81(1H，d，J＝7.57Hz)，7.17(1H，t，J＝7.8Hz).
(B)3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯乙酸甲酯在-15℃向(A)中制得的2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(2.70g，16.3mmo1)、(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲醇(2.56g，16.3mmol)和三苯基膦(4.27g，16.3mmol)的THF(50ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.56ml，16.3mmol)。在室温下搅拌3.5小时后，将溶剂用甲苯共沸减压浓缩。向残渣中加入甲苯，过滤除去不溶物，用甲苯洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(己烷→己烷-乙酸乙酯，10∶1→4∶1，v/v)精制，得到无色油状物的标题化合物(3.78g，76％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.11(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.60(2H，s)，3.69(3H，s)，5.33(2H，s)，6.90-6.94(4H，m)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz).
(C)3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯乙酸在0℃向(B)中制得的3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯乙酸甲酯(3.78g，12.4mmol)的THF(30ml)-甲醇(10ml)溶液中加入氢氧化锂·一水合物(520mg，12.4mmol)的水(20ml)溶液，在室温下搅拌1.5小时。再在0℃加入氢氧化锂·一水合物(260mg，6.19mmol)，在室温下搅拌2小时。将溶剂减压浓缩，残渣用1N氢氧化钠水溶液稀释，用乙醚洗涤。水层用1N盐酸水溶液调节成酸性，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用氯仿萃取，将有机层合并，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色固体的标题化合物(2.34g，65％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.03(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.54(2H，s)，5.36(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，6.93-6.96(2H，m)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29(1H，s)，12.32(1H，br).
(D)N-3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯向(C)中制得的3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苯乙酸(1.00g，3.43mmol)的叔丁醇(20ml)溶液中加入三乙胺(574ml，4.12mmol)、二苯基磷酸叠氮化物(814ml，3.78mmol)，加热回流15.5小时。将反应液减压浓缩，将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿-甲醇，99∶1，v/v)和(己烷-乙酸乙酯，6∶1→5∶1，v/v)精制，得到无色油状物的标题化合物(203mg，16％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.11(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，4.30(2H，d，J＝5.4Hz)，4.85(1.H，br)，5.33(2H，s)，6.88-6.94(4H，m)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz).
(E)3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苄胺在0℃向(D)中制得的N-3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(203mg，0.561mmol)中加入4N盐酸-二噁烷(5ml)，由于不混溶，故加入甲醇(1ml)，在室温下搅拌15分钟。将溶剂用氯仿共沸减压浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物的标题化合物(152mg，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，1.66(2H，br)，3.11(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.84(2H，s)，5.34(2H，s)，6.86-6.89(2H，m)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，br)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz).
(F)2-(2-(3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苄基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸向(E)中制得的3-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)苄胺(52.1mg，0.199mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入高邻苯二甲酸酐(32.2mg，0.199mmol)，加热回流5小时。过滤收集析出的固体，用甲苯洗涤，得到白色结晶的标题化合物(63.3mg，75％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.04(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.93(2H，s)，4.25(2H，d，J＝5.9Hz)，5.35(2H，s)，6.88-6.94(3H，m)，7.24(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30-7.38(3H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.84(1H，d，J＝7.6Hz)，8.37-8.40(1H，m)，12.89(1H，br).EI-MS；m/z424(M+).
实施例413-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-乙基]苯氧基甲基)苯甲酸(A)3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯酚按与实施例15(F)同样的方法处理实施例15(E)中制得的[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]膦酸二乙酯和3-羟基苯甲醛，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.6Hz)，3.13(1H，七重峰，J＝6.6Hz)，6.79-6.82(2H，m)，6.99(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，.7.29(1H，s).
(B)3-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯氧基甲基)苄腈将(A)中制得的3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯酚(221mg，0.9mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入碳酸铯(588mg)，搅拌20分钟。加入2-溴甲基苄腈(195mg)，搅拌16小时。让反应液在乙酸乙酯-水中进行分配，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到油状物的标题化合物(320mg)。本化合物不经精制地用于后续反应。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.9Hz)，3.12(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，5.12(2H，s)，6.82(1H，s)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，s)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(3H，m)，7.51(1H，t，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝8.1)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，s).MS(ES+)；m/z361(MH+).
(C)3-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-乙基]苯氧基甲基)苯甲酸将(B)中制得的3-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯氧基甲基)苄腈(50mg)溶解于乙醇(1ml)、2N氢氧化钠水溶液(1ml)中，加热回流2小时。反应液冷却后，用1N盐酸将反应液调整为酸性，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇，99∶1，v/v)精制，得到白色粉末的标题化合物(14mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(6H，d，J＝6.9Hz)，3.13(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，5.14(2H，s)，6.18(1H，s)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15(2H，m)，7.26-7.34(3H，m)，7.51(1H，t，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝7.0Hz)，8.08(1H，d，J＝7.5Hz)，8.20(1H，s).MS(E S-)；m/z378(M+-1).
实施例423-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基[3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)丙基]醚(A)3-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯酚按照与实施例41(A)同样的方法合成。1H-NMR(CDCl3)δ1.83-2.16(2H，m)，2.21-2.40(4H，m)，3.69(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，6.84(1H，s)，7.00(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.30(3H，m).
(B)3-3-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯氧基丙基氰将(A)中制得的3-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯酚(141mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入碳酸铯(358mg)，搅拌10分钟。加入4-溴丁腈(60μl)、碘化钠(177mg)，搅拌16小时。让反应液在乙酸乙酯-水中进行分配，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到油状物的标题化合物(119mg)。本化合物不经精制地用于后续反应。1H-NMR(CDCl3)δ2.01-2.62(8H，m)，2.72(2H，t，J＝7.2Hz)，3.80(1H，m)，4.22(2H，t，J＝5.7Hz)，6.95(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，m)，7.25(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37-7.42(3H，m).MS(ES+)；m/z325(MH+).
(C)3-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基[3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)丙基]醚将叠氮化钠(337mg)悬浮于二甲基甲酰胺(1.5ml)中，在冰冷却下加入氯化铝(243mg)，在室温下搅拌1.5小时。将(B)中制得的3-3-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯氧基丙基氰(118mg)溶解于二甲基甲酰胺(1.5ml)中，并将其加入到上述反应液中，在90℃搅拌1 6小时。反应液冷却后，用1N盐酸将反应液调整为酸性，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇，9∶1，v/v)精制，得到黄色粉末的标题化合物(40mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.96-2.18(4H，m)，2.25-2.50(4H，m)，3.22(2H，t，J＝7.2Hz)，3.77(1H，m)，4.15(2H，t，J＝6.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.36-7.38(3H，m)，7.68(1H，d，J＝15.9Hz).MS(ES-)；m/z366(M+-1).
实施例434-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯甲酰基氨基)苯甲酸(A)3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苄腈按与实施例15(F)同样的方法处理[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]膦酸二乙酯、3-氰基苯甲醛，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d)，3.23(1H，七重峰)，6.99(1H，s)，7.42(2H，s)，7.58(1H，m)，7.68(1H，m)，7.86(2H，m).
(B)3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯甲酸向(A)中制得的3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苄腈(470mg)中加入浓盐酸(20ml)，加热回流1.5小时。让反应液在乙酸乙酯-水中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(288mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(6H，d)，3.18(1H，m)，7.38(1H，s)，7.62(3H，m)，7.99(1H，d)，8.12(1H，d)，8.29(1H，s).
(C)4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯甲酰基氨基)苯甲酸甲酯将(B)中制得的3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯甲酸(100mg)溶解于二氯甲烷(2.5ml)中，加入亚硫酰氯(2.5ml)，加热回流0.5小时。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入二氯甲烷，再次蒸馏除去溶剂，残留物溶解于二氯甲烷(2ml)中。在0℃将本溶液加入到4-氨基苯甲酸甲酯(190mg)的吡啶(2ml)溶液中后，在室温下搅拌14小时。让反应液在乙酸乙酯-水中进行分配，有机层用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(90mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(6H，d)，3.37(1H，七重峰)，3.96(3H，s)，7.12(1H，s)，7.61(1H，t)，7.70(1H，m)，7.81(1H，m)，7.95(4H，m)，8.18(2H，m)，8.28(1H，m).MS(E S+)；m/z407(M H+).
(D)4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯甲酰基氨基)苯甲酸按与实施例15(I)同样的方法处理(C)中制得的4-(3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯甲酰基氨基)苯甲酸甲酯，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d)，3.05(1H，七重峰)，7.28(1H，s)，7.57(4H，m)，7.94(5H，m)，10.55(1H).MS(ES-)；m/z391(M+-1).
实施例44N-[4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]-5-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-呋喃酰胺(A)N-(4-氰基苯基)-5-甲酰基-2-呋喃酰胺将5-甲酰基呋喃-2-甲酸(100mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中，在0℃加入草酰氯(0.2ml)、二甲基甲酰胺(数滴)。在室温下搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂，得到酰氯。将其和4-氨基苄腈按与实施例43(C)同样的方法进行处理，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.92(1H，d，J＝3.9Hz)，7.48(1H，d，J＝3.9)，7.67(1H，s)，7.85(2H，d，J＝9)，7.92(2H，d，J＝9)，10.67(1H，s).
(B)N-(4-氰基苯基)-5-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-呋喃酰胺按与实施例15(F)同样的方法处理(A)中制得的N-(4-氰基苯基)-5-甲酰基-2-呋喃酰胺，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.91(2H，m)，2.10(1H，m)，2.31(3H，m)，6.64(1H，d，J＝3.6Hz)，6.93(1H，s)，7.20(1H，d，J＝16Hz)，7.33(1H，d，J＝3.3Hz)，7.42(1H，d，J＝16Hz)，7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s).
(C)N-[4-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]-5-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-呋喃酰胺按与实施例42(C)同样的方法处理(B)中制得的N-(4-氰基苯基)-5-[(E)-2-(4-环丁基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-呋喃酰胺，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92(2H，m)，2.25(4H，m)，6.96(1H，s)，7.37(3H，m)，7.68(1H，m)，8.04(4H，m)，10.48(1H，s).MS(ES-)；m/z417(M+-1).
实施例45N-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基-3-三氟甲磺酰氨基苯甲酰胺(A)N-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基-3-硝基苯甲酰胺将3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(59mg)溶解于二氯甲烷中，在0℃加入3-硝基苄基氯(82mg)、三乙胺(67μl)，在室温下搅拌4小时。让反应液在乙酸乙酯-1N盐酸中进行分配，有机层用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇，90∶1，v/v)精制，得到白色粉末的标题化合物(86mg)。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(6Hd，，J＝6.9Hz)，3.22(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，6.96(1H，s)，7.48(3H，m)，7.66(1H，s，J＝8.3)，7.82(t，1H，J＝8.0)，8.00(1H，s)，8.29(1H，s)，8.38(1H，d，J＝7.5)，8.53(1H，d，J＝7.5)，8.82(1H，s).
(B)3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺按与实施例5(D)同样的方法处理(A)中制得的N-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基-3-硝基苯甲酰胺，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝6.9Hz)，3.21(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，6.93(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.7Hz)，7.24-7.49(6H，m)，7.64(1H d，，J＝8.1Hz)，7.95(1H，s)，8.06(1H，s).
(C)N-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基-3-三氟甲磺酰氨基苯甲酰胺按与实施例35(C)同样的方法处理(B)中制得的3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺，得到标题化合物。MS(ES-)；m/z949(M+-1).
实施例46N-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基-3-氟甲磺酰氨基苯甲酰胺将实施例45(B)中制得的3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(98mg)溶解于四氢呋喃(2ml)中，加入三乙胺(50μl)，在-78℃加入氟甲基磺酰氯(Chem.Ber.1991，124，1879)(50μl)，缓慢升温至室温。让反应液在乙酸乙酯-水中进行分配，有机层用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(二氯甲烷甲醇，90∶1，v/v)精制，得到标题化合物。1H-NMR(CDC13)δ1.38(6H，d，J＝6.9Hz)，3.16(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，4.53(1H，s)，5.10(1H，d，J＝47.1Hz)，6.78(1H，s)，7.22-7.40(3H，m)，7.37(1H，m)，7.48(2H，m)，7.64(1H，t，J＝7.7Hz)，7.77(2H，m)，8.30(1H，s).MS(ES-)；m/z468(M+-1).
实施例474-异丙基-2-(E)-2-[7-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3-喹啉基]-1-乙烯基-1，3-噻唑(A)3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-7-喹啉腈按与实施例15(F)同样的方法处理3-甲酰基-7-喹啉腈，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝6.9Hz)，3.14(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，6.93(1H，s)，7.55(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1Hd，，J＝8.4Hz)，8.23(1H，s)，8.45(1H，s)，9.23(1H，s).
(B)4-异丙基-2-(E)-2-[7-(1 H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3-喹啉基]-1-乙烯基-1，3-噻唑按与实施例42(C)同样的方法处理(A)中制得的3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-7-喹啉腈，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，3.13(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，7.33(1H，s)，7.69(1H，d，J＝15.5Hz)，7.85(1H，d，J＝16Hz)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)，8.27(1H，d，J＝8.7Hz)，8.69(2H，m)，9.40(1H，s).MS(ES-)；m/z347(M+-1).
实施例481-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(A)7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯将3-[(E)-2-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(特开昭62-142168)(650mg，2.7mmol)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(610mg)溶解于甲苯(3ml)中，加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入道氏热载体A(2ml)，在220℃加热搅拌1小时。反应液冷却后，加入2-丙醇，过滤收集析出的结晶，用2-丙醇洗涤，得到浅褐色粉末的标题化合物(480mg，49％)。1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，3.15(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，7.01(1H，s)，7.65(2H，m)，8.39(1H，d，J＝9.3Hz)，8.61(1H，s).
(B)1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸将(A)中制得的7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯(40mg，0.11mmol)溶解于THF(1ml)-DMF(1ml)中，加入氢化钠(60％油中，5mg)、乙基碘(500μl)，在80℃加热搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，让残留物在乙酸乙酯-1N盐酸中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到浅褐色粉末。将其溶解于THF(2ml)、甲醇(1ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(400μl)，加热回流2小时。让反应液在乙酸乙酯-1N盐酸中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(氯仿-甲醇，10∶1，v/v)精制，得到白色粉末的标题化合物(15mg，38％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，1.64(3H，t，J＝7.3Hz)，3.16(1H，m)，4.42(2H，q，J＝7.3Hz)，6.95(1H，s)，7.52(2H，s)，7.67(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，8.55(1H，d，J＝8.3Hz)，8.79(1H，s).FAB-MS；m/z369(M H+)实施例491-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(A)1-环丙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯将(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲醇(特开平6-80654)(95mg，0.60mmol)溶解于DMF(1.5ml)中，加入18-冠-6(174mg)、氢化钠(95％，17mg)，在氮气气氛下搅拌10分钟。加入1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯(150mg)，在80℃搅拌2小时后，让反应液在乙酸乙酯-1N盐酸中进行分配，有机层用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入乙醚，过滤收集得到的粉末，得到白色粉末的标题化合物(175mg，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(4H，m)，1，31(6H，d，J＝6.8Hz)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，3.11(1H，m)，3.36(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，5.57(2H，s)，6.91(1H，s)，7.58(1H，t，J＝6.8Hz)，8.16(1H，d，J＝10.2Hz)，8.53(1H，s).
(B)1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸将(A)中制得的1-环丙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯(40mg，0.09mmol)溶解于乙酸(1ml)-硫酸(1ml)中，在130℃搅拌11小时。让反应液在乙酸乙酯-冰水中进行分配，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶色谱(氯仿-甲醇，10∶1，v/v)精制，得到白色粉末的标题化合物(37mg，99％)。1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ1.19(2H，m)，1.34(6H，d，J＝7.3Hz)，1.47(2H，m)，3.14(1H，m)，3.69(1H，m)，5.63(2H，s)，7.12(1H，s)，7.86(1H，t，J＝6.8Hz)，8.10(1H，d，J＝10.8Hz)，8.84(1H，s).FAB-MS；m/z403(MH+)实施例501-环丙基-6-氟-7-(2-喹啉基甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸使用喹啉-2-甲醇，按与实施例49同样的方法进行处理，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(2H，m)，1.29(2H，m)，3.40(1H，m)，5.70(2 H，s)，7.63(1H，dd，J＝7.8，7.1Hz)，7.73(2 H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，d，J＝10.8Hz)，8.28(1H，d，J＝8.1Hz)，8.73(1H，s).EI-MS；m/z404(M+)实施例517-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸(A)7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯在室温下向3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(245.0mg)的甲醇溶液(4ml)中加入乙炔二甲酸二甲酯(0.129ml)，在同一温度下搅拌6小时。再加入乙炔二甲酸二甲酯(0.025ml)，搅拌一夜。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)精制，得到黄色油状物的二酯(362.8mg，93.6％)。向得到的二酯(360.0mg)中加入道氏热载体A(5ml)，在210℃加热搅拌3小时。反应液冷却后，加入己烷和乙醚，过滤收集析出的固形物，得到褐色固形物的7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯(98.2mg，29.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝7.1Hz)，3.14(1H，五重峰，J＝7.1Hz)，4.04(1H，s)，6.92(1H，s)，6.98(1H，s)，7.43(2H，s)，7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.6Hz).
(B)7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸在室温下向7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯(36.4mg)的甲醇(1ml)-THF(2ml)-水(0.5ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.123ml)，在同一温度下搅拌5小时。再加入1N氢氧化钠水溶液(0.205ml)，在同一温度下搅拌一夜。蒸馏除去溶剂后，加入水和1 N盐酸(0.328ml)，过滤收集析出的结晶，水洗，减压干燥，得到茶褐色固形物的7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸(29.1mg，83.2％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，3.07(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，6.63(1H，s)，7.33(1H，s)，7.47(1H，d，J＝16.2Hz)，7.57(1H，d，J＝16.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7HZ)，8.00-8.10(2H，m).FAB-MS；m/z341(MH+).元素分析(C18H16N2O3S·O.75H2Oとして)计算值C，61.09；H，4.98；N，7.92.实测值C，61.17；H，4.91；N，7.94.
实施例52(3S)-9-氟-10-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并-[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸按与实施例49同样的方法处理(3R)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸乙酯，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，2.98(1H，m)，4.40(1H，d，J＝10.5Hz)，4.63(1H，d，J＝10.5Hz)，4.94(1H，m)，5.55(2H，s)，7.33(1H，s)，7.66(1H，d，J＝10.5Hz)，8.89(1H，s).EI-MS；m/z418(M+)实施例531-环丙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸按与实施例49同样的方法处理1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.11(2H，m)，1.20-1.28(2H，m)，1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.05-3.18(1H，m)，3.62-3.72(1H，m)，5.91(2H，s)，6.95(1H，s)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，8.85(1H，s)，14.53(1H，br).EI/MS；m/z403(M+).FAB/MS；m/z404(MH+).
实施例54和实施例551-乙基-7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸、和1-乙基-5-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸(A)N-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基氨基甲酸叔丁酯在室温下向3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(98.3mg)的THF溶液(3ml)中加入二碳酸二叔丁酯(100mg)和饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)，搅拌1小时。在搅拌一夜的期间内，加入二碳酸二叔丁酯(300mg)和饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，v/v)精制，得到无色固形物的N-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基氨基甲酸叔丁酯(129.5mg，93.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.53(9H，s)，3.13(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，6.50(1H，brs)，6.80(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，7.65(1H，brs).
(B)N-乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基氨基甲酸叔丁酯在室温下向N-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基氨基甲酸叔丁酯(126.1mg)的DMF溶液(2ml)中加入氢化钠(22.0mg)，在同一温度下搅拌30分钟。接着，加入乙基碘(58.6μl)，在同一温度下搅拌1小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物的N-乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基氨基甲酸叔丁酯(143.0mg，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.45(9H，s)，3.11(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，3.68(3H，q，J＝7.1Hz)，6.81(1H，s)，7.14(1H，br d，J＝7.3Hz)，7.25-7.40(5H，m).
(C)N-乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺在室温下向N-乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯基氨基甲酸叔丁酯(143.0mg)的甲醇溶液(1ml)中加入4N盐酸-二噁烷溶液(1ml)，在同一温度下搅拌40分钟。蒸馏除去溶剂，让得到的残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中进行分配。水层用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物的N-乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(101.4mg，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，3.11(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，3.19(3H，q，J＝7.1Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.76(1H，s)，6.78(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝8.0Hz)，7.26(1H，s)，7.29(1H，s).
(D)1-乙基-7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯和1-乙基-5-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯在室温下向N-乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(186.0mg)的甲醇溶液(4ml)中加入乙炔二甲酸二甲酯(92.3μl)，在同一温度下搅拌2.5小时。蒸馏除去溶剂，得到二酯。向得到的二酯(92.5mg)中加入焦磷酸(1ml)，在110℃加热搅拌1小时。反应液冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(氯仿→氯仿甲醇＝99∶1，v/v)精制，得到黄色油状物的1-乙基-5-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯(31.1mg，36.4％)。1H-NMR(CDC13)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，1.54(3H，t，J＝7.1Hz)，3.11(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，3.99(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，s)，6.80(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝16.1，0.7Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，8.84(1H，d，J＝16.1Hz).
接着，得到黄色油状物的1-乙基-7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯(18.7mg，21.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，1.58(3H，t，J＝7.1Hz)，3.15(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，4.00(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.59(1H，s)，6.89(1H，s)，7.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.50(1H，d，J＝16.1Hz)，7.59(1H，brd，J＝8.3Hz)，7.61(1H，br s)，8.42(1H，d，J＝8.3Hz).
(E)1-乙基-7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸在室温下向1-乙基-7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯(37.0mg)的甲醇(1ml)-THF(2ml)-水(0.5ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.145ml)，在同一温度下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，加入1N盐酸(0.145ml)，过滤收集析出的结晶，水洗，减压干燥，得到茶褐色固形物的1-乙基-7-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸(24.9mg，69.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(1H，s)，7.32(1H，s)，7.67(1H，d，J＝16.4Hz)，7.77(1H，d，J＝16.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz).FAB-MS；m/z369(MH+).元素分析(C20H20N2O3S·1.33H2Oとして)计算值C，61.21；H，5.82；N，7.14.实测值C，61.43；H，5.86；N，6.84.
(F)1-乙基-5-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸在室温下向1-乙基-5-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯(64.4mg)的甲醇(2ml)-THF(lml)-水(0.5ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.253ml)，在同一温度下搅拌1.5小时。蒸馏除去溶剂后，加入1N盐酸(0.253ml)，过滤收集析出的结晶，水洗，减压干燥，得到茶褐色固形物的1-乙基-5-((E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸(29.9mg，48.2％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(1H，s)，7.13(1H，d，J＝16.1Hz)，7.22(1H，s)，7.65(1H，d，J＝7.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，d，J＝16.1Hz).FAB-MS；m/z369(MH+).元素分析(C20H20N2O3S·0.75H2Oとして)计算值C，62.89；H，5.67；N，7.33.实测值C，63.07；H，5.68；N，7.12.
实施例561-乙基-6-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸(A)(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基(4-硝基苯基)醚在氮气气流下，在-10℃向(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲醇(473.3mg)、4-硝基苯酚(460.6mg)和三苯基膦(945.7mg)的THF溶液(25ml)中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.569ml)，在室温下搅拌7小时。加入预先制备的三苯基膦(236.9mg)和偶氮二甲酸二乙酯(0.142ml)的THF溶液(5ml)，在室温下搅拌一夜。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，v/v)精制，得到黄色油状物的(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基(4-硝基苯基)醚(785.8mg，93.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，3.12(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，5.43(2H，s)，6.94(1H，d，J＝1.0Hz)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝9.0Hz).
(B)4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺向(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基(4-硝基苯基)醚(775.7mg)的乙醇溶液(25ml)中加入氯化亚锡(II)二水合物(1.907g)，加热回流3.5小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入1N氢氧化钠水溶液，调节至pH9～10，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝99∶1，v/v)精制，得到茶褐色油状物的4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺(386.2mg，55.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，3.10(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，5.26(2H，s)，6.64(1H，d，J＝9.0Hz)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，6.87(1H，d，J＝0.7Hz).
(C)N-3-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯向(B)中合成的4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺(149.0mg)的二噁烷(4ml)-THF(3ml)的混合溶液中，在室温下加入二碳酸二叔丁酯(261.9mg)和饱和碳酸氢钠水溶液(4ml)，搅拌3小时。加入二碳酸二叔丁酯(65.5mg)，搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15，v/v)精制，得到无色油状物的N-3-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯(126.5mg，60.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.8H)，1.50(9H，s)，3.10(1H，d五重峰，J＝6.8，0.7Hz)，5.29(2H，s)，6.40-6.50(1H，m)，6.88(1H，d，J＝0.7Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，br d，J＝9.0Hz).
(B)N-乙基-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯在室温下向N-3-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯(124.3mg)的DMF溶液(2ml)中加入氢化钠(21.4mg)，在同一温度下搅拌30分钟。接着，加入乙基碘(57.1μl)，在同一温度下搅拌1小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的N-乙基-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯(141.2mg，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32(6H，d，J＝6.8H)，1.42(9H，brs)，3.11(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，3.61(2H，q，J＝7.1Hz)，5.32(2H，s)，6.90(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.15(2H，m).
(C)N-乙基-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺在室温下向N-乙基-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯(139.2mg)的甲醇溶液(1ml)中加入4N盐酸-二噁烷溶液(1ml)，在同一温度下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，让得到的残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中进行分配。水层用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的N-乙基-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺(85.8mg，87.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29(6H，d，J＝6.8H)，3.05-3.15(1H，m)，3.10(2H，q，J＝7.1Hz)，5.25(2H，s)，6.56(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz).
(D)1-乙基-6-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯在室温下向N-乙基-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]苯胺(84.3mg)的甲醇溶液(2ml)中加入乙炔二甲酸二甲酯(41.2μl)，在同一温度下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，向得到的二酯中加入焦磷酸(2ml)，在110℃加热搅拌1小时。反应液冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝98∶2，v/v)精制，得到浅黄色固形物的1-乙基-6-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯(95.0mg，80.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.8H)，1.54(3H，t，J＝7.1Hz)，3.11(1H，d五重峰，J＝6.8，1.0Hz)，3.99(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.44(2H，s)，6.60(1H，s)，6.91(1H，d，J＝1.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.3，3.2Hz)，7.56(1H，d，J＝9.3Hz)，7.97(1H，d，J＝3.2Hz).
(E)1-乙基-6-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸在室温下向1-乙基-6-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸甲酯(93.1mg)的甲醇(1ml)-THF(1ml)-水(0.5ml)的混合溶液中加入1 N氢氧化钠水溶液(0.361ml)，在同一温度下搅拌1.5小时。蒸馏除去溶剂后，加入1N盐酸(0.361ml)，过滤收集析出的结晶，水洗，减压干燥，得到浅黄色固形物的1-乙基-6-((4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢-2-喹啉羧酸(64.2mg，71.6％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H，d，J＝6.8H)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.51(2H，s)，6.25(1H，s)，7.31(1H，d，J＝1.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.3，3.2Hz)，7.73(1H，d，J＝3.2Hz)，7.88(1H，d，J＝9.3Hz).FAB-MS；m/z373(MH+).元素分析(C19H20N2O4S·0.75H2Oとして)计算值C，59.13；H，5.61；N，7.26.实测值C，58.86；H，5.76；N，6.99.
实施例578-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸(A)8-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯将实施例2 1(A)中制得的4-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-氨基吡啶(100mg，0.41mmol)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(300μl)在甲苯(3ml)中加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入丙酸(5ml)，加热回流3小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶色谱(氯仿-丙酮，10∶1，v/v)精制，得到浅黄色粉末的标题化合物(101mg，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝7.0Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，3.17(1H，m)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz)，7.02(1H，s)，7.45(1H，d，J＝15.1Hz)，7.46(1H，m)，7.59(1H，d，J＝15.1Hz)，7.73(1H，s)，9.04(1H，s)，9.20(1H，d，J＝7.3Hz).
(B)8-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸向(A)中制得的8-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(55mg，0.15mmol)中加入浓盐酸(3ml)、乙酸(5ml)，在100℃加热搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(氯仿-甲醇，10∶1，v/v)精制，得到浅黄色粉末的标题化合物(22mg，43％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，3.18(1H，m)，7.19(1H，s)，7.57(2H，m)，7.78(1H，d，J＝16.1Hz)，7.84(1H，d，J＝6.6Hz)，7.92(1H，s)，9.14(1H，s)，9.23(1H，d，J＝6.8Hz).FAB-MS；m/z342(MH+).
实施例589-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸(A)9-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯将2-(氯甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑(323mg，1.84mmol)溶解于DMF(10ml)中，加入9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(Hermecz等，Synthesis，1984，152)(391mg，1.67mmol)，再加入碳酸钾(346mg，2.51mmol)和碘化钾(277mg，1.57mmol)，在约110℃加热搅拌6小时。向反应液中加入水，过滤收集析出物，水洗后，将其一次溶解于氯仿中后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v)精制，得到浅褐色固体的标题化合物(43mg，7％)。另外，蒸馏除去滤液的溶剂，向残渣中加入氯仿，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1，v/v)和制备硅胶薄层色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1，v/v)精制，得到浅褐色固体的标题化合物(324mg，52％)。将二者合并，得到标题化合物(367mg，59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.09-3.18(1H，m)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，5.66(2H，s)，6.96(1H，s)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.91(1H，dd，J＝7.1，1.2Hz)，9.08(1H，s).
(B)9-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸将(A)中制得的9-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(63mg，0.17mmol)溶解于THF(3ml)中，滴入1％氢氧化钠水溶液(2.7ml，0.68mmol)，在室温下搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液(0.7ml，0.70mmol)和水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。向残渣中加入己烷和乙醚，以粉末状过滤收集，用己烷洗涤，得到浅橙色粉末的标题化合物(39mg，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，3.07-3.18(1H，m)，5.70(2H，s)，6.97(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，8.87(1H，d，J＝7.1Hz)，9.32(1H，s).EI/MS；m/z345(M+).FAB/MS；m/z346(MH+).
实施例598-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(A)8-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-(2-(4-甲氧基苄基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮将4-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-氨基吡啶(150mg，0.61mmol)、3-二甲基氨基-2-(2-(4-甲氧基苄基)四唑-5-基)丙烯酸乙酯(菅野等，Chem.Pharm.Bull.1991，39，1099)(305mg)在丙酸(2ml)中加热回流4小时。减压蒸馏除去溶剂，将残留物用硅胶色谱(氯仿-丙酮，10∶1，v/v)精制，得到浅黄色粉末的标题化合物(256mg，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，3.17(1H，m)，3.79(3H，s)，5.81(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(1H，s)，7.43(4H，m)，7.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.74(1H，s)，9.21(2H，m).
(B)8-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮向(A)中制得的8-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-(2-(4-甲氧基苄基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(240mg，0.49mmol)中加入三氟乙酸(3ml)，在室温下搅拌2天。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入甲苯，再次蒸馏除去溶剂。向残留物中加入氯仿、甲醇、乙醚，过滤收集析出的结晶，干燥，得到浅黄色粉末的标题化合物(130mg，73％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.37(6H，d，J＝7.1Hz)，3.18(1H，m)，7.16(1H，s)，7.58(1H，m)，7.75(1H，d，J＝16.1Hz)，7.77(1H，m)，7.89(1H，d，J＝1.7Hz)，9.26(1H，d，J＝7.6Hz)，9.34(1H，s).FAB-MS；m/z366(MH+).
实施例608-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(A)8-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(A)同样的方法处理实施例22(C)中制得的4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2-吡啶胺，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.9Hz)，3.10-3.18(1H，m)，3.79(3H，s)，5.50(2H，s)，5.79(2H，s)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，d，J＝0.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.8，2.7Hz)，7.18(1H，d，J＝2.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，9.11(1H，s)，9.17(1H，d，J＝7.8Hz).
(B)8-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(B)同样的方法处理(A)中制得的8-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(6H，d，J＝7.1Hz)，3.02-3.12(1H，m)，5.74(2H，s)，7.37(1H，dd，J＝7.8，2.7Hz)，7.41(1H，d，J＝0.7Hz)，7.50(1H，d，J＝2.7Hz)，9.07(1H，s)，9.12(1H，d，J＝7.8Hz).EI-MS；m/z369(M+).FAB-MS；m/z370(MH+).
实施例618-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(A)N-4-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯将N-(4-甲基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(J.Org.Chem.，1996，61，4810.)(0.69g，1.99mmol)溶解于THF(30ml)中，在-78℃花5分钟滴入1.63N正丁基锂己烷溶液(5.89ml，9.60mmol)。升温至室温，搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，花10分钟滴入2-(溴甲基)-4-异丙基-1，3-噻唑(1.27g，5.76mmol)的THF(10ml)溶液，在同一温度下搅拌30分钟。向反应液中加入水，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿)精制，得到浅黄色固体的标题化合物(0.69g，51.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(6H、d、J＝6.9Hz)、1.53(9H、s)、3.02-3.20(1H、m)、3.05-3.13(2H、m)、3.27-3.34(2H、m)、6.70(1H、s)、6.78-6.82(1H、m)、7.87(1H、brs)、7.93(1H、brs)、8.13(1H、d、J＝5.1Hz).
(B)4-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2-吡啶胺按与实施例22(C)同样的方法处理(A)中制得的N-4-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(6H、d、J＝6.8Hz)、2.98-3.01(2H、m)、3.01-3.07(1H、m)、3.11-3.15(2H、m)、4.40(2H、brs)、6.36(1H、s)、6.50-6.52(1H、m)、6.71(1H、s)、7.96(1H、d、J＝5.1Hz).
(C)8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(A)同样的方法处理(B)中制得的4-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2-吡啶胺，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6H、d、J＝6.8Hz)、3.00-3.10(1H、m)、3.26-3.35(2H、m)、3.35-3.43(2H、m)、3.79(3H、s)、5.80(2H、s)、6.73(1H、d、J＝1.0Hz)、6.88(2H、d、J＝8.8Hz)、7.14(1H、dd、J＝7.3、1.8Hz)、7.41(2H、d、J＝8.8Hz)、7.57(1H、s)、8.11(1H、d、J＝5.1Hz)、9.18(1H、s).
(D)8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(B)同样的方法处理(C)中制得的8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(6H、d、J＝6.9Hz)、2.92-3.02(1H、m)、3.30(2H、t、J＝7.1Hz)、3.43(2H、t、J＝7.1Hz)、7.08(1H、d、J＝0.7Hz)、7.57(1H、dd、J＝6.9、0.7Hz)、7.77(1H、s)、9.05-9.20(2H、m).EI-MS；m/z367(M+).FAB-MS；m/z368(MH+).
实施例628-[3-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)丙基]-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(A)4-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-吡啶基丁酸甲酯将N-(4-甲基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.04g，9.80mmol)溶解于THF(50ml)中，在氮气气流下、在-78℃花5分钟滴入1.50N的正丁基锂己烷溶液(16.3ml，24.5mmol)。升温至室温，搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，滴入3-溴丙酸甲酯(3.21ml，29.4mmol)，在同-温度下搅拌30分钟。向反应液中加入水，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶乙酸乙酯)精制，得到无色油状物与固体的混合物的标题化合物(1.10g，38.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，1.93-2.05(2H，m)，2.34(2 H，t，J＝7.5Hz)，2.65(2H，t，J＝7.7Hz)，3.67(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，7.81(1H，brs)，8.11(1H，brs)，8.15(1H，d，J＝5.1Hz).
(B)4-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-吡啶基丁酸按与实施例11(B)同样的方法处理(A)中制得的4-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-吡啶基丁酸甲酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(9H，s)，1.97-2.06(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.1Hz)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，6.82(1H，dd，J＝5.4，1.5Hz)，7.87(1H，brs)，8.00(1H，d，J＝5.4Hz)，8.32(1H，brs).
(C)N-[4-(4-氨基-4-氧代丁基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯将(B)中制得的4-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-吡啶基丁酸(0.38g，1.36mmol)溶解于THF(20ml)中，滴入三乙胺(189.1μl，1.36mmol)，在冰冷却下滴入氯甲酸乙酯(129.6μl，1.36mmol)，在同一温度下搅拌15分钟。滴入浓氨水(28％，10ml)的THF(10ml)溶液，在同一温度下搅拌15分钟。蒸馏除去THF后，向残渣中加入少量的水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到无色固体的标题化合物(0.46g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，1.97-2.07(2H，m)，2.23(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，5.31-5.47(1H，brs)，5.47-5.60(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝5.1Hz)，7.78(1H，brs)，7.80(1H，brs)，8.14(1H，d，J＝5.1Hz).
(D)N-[4-(4-氨基-4-硫代丁基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯按与实施例11(D)同样的方法处理(C)中制得的N-[4-(4-氨基-4-氧代丁基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.13-2.22(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，6.82(1H，d，J＝5.1Hz)，6.25-7.47(3H，m)，7.72(1H，brs)，8.13(1H，d，J＝5.1Hz).
(E)N-4-[3-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)丙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯将(D)中制得的N-[4-(4-氨基-4-硫代丁基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.36g，1.22mmol)悬浮于乙醇(10ml)中，加入1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.20g，1.22mmol)，加热回流1小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物的标题化合物(0.40g，90.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，1.54(9H，s)，2.08-2.20(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.7Hz)，3.01(2H，t，J＝7.7Hz)，3.02-3.12(1H，m)，6.71(1H，d，J＝1.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，7.85(1H，brs)，8.19(1H，d，J＝5.1Hz)，8.89(1H，brs).
(F)4-[3-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)丙基]-2-吡啶胺按与实施例22(C)同样的方法处理(E)中制得的N-4-[3-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)丙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，2.03-2.18(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.00-3.12(1H，m)，4.41(2H，brs)，6.35(1H，s)，6.51(1H，d，J＝5.1Hz)，6.72(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝5.1Hz).
(G)8-[3-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)丙基]-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(A)同样的方法处理(F)中制得的4-[3-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)丙基]-2-吡啶胺，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝7.1Hz)，2.20-2.30(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，2.98-3.08(1H，m)，3.09(2H，t，J＝7.4Hz)，3.79(3H，s)，5.81(2H，s)，6.74(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，brs)，9.20(1H，d，J＝7.1Hz)，9.20(1H，s).
(H)8-[3-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)丙基]-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(B)同样的方法处理(G)中制得的8-[3-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)丙基]-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(6H，d，J＝7.1Hz)，2.10-2.20(2H，m)，2.90-3.08(5H，m)，7.08(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.1Hz)，7.73(1H，brs)，9.08(1H，s)，9.08-9.17(1H，m).EI-MS；m/z381(M+).FAB-MS；m/z382(M H+).
实施例638-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)羰基]-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(A)2-(2-(叔丁氧羰基)氨基)-4-吡啶基乙酸乙酯将N-(4-甲基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(3.08g，14.8mmol)溶解于THF(80ml)中，在氩气气氛下、在-78℃滴入正丁基锂(1.5M己烷溶液，20ml)，将反应液升温至室温，在室温下搅拌30分钟。再次冷却至-78℃，滴入氯甲酸乙酯(1.42ml)的THF(10ml)溶液，在同-温度下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液后，让反应液在乙酸乙酯-饱和食盐水中进行分配。有机层用硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后，将残留物用硅胶色谱(氯仿)精制，得到白色粉末的标题化合物(2.6g，63％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(9H，s)，3.61(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，7.91(1H，s)，8.22(1H，d，J＝5.1Hz)，8.49(1H，brs).
(B)N-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯将(A)中制得的2-(2-(叔丁氧羰基)氨基)-4-吡啶基乙酸乙酯(550mg，1.96mmol)溶解于THF(5ml)中，加入28％氨水(10ml)，在室温下搅拌6天。过滤收集析出物，干燥，得到标题化合物(130mg)。另外，滤液用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到250mg的标题化合物。(合计收率350mg，71％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，3.57(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，7.61(1H，s)，7.90(1H，s)，8.21(1H，d，J＝5.1Hz).
(C)N-[4-(2-氨基-2-硫代乙基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯按与实施例11(D)同样的方法处理(B)中制得的N-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(9H，s)，3.38-3.11(2H，m)，3.99(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝5.1，0.7Hz)，7.32(1H，brs)，7.83(1H，brs)，8.15(1H，d，J＝5.1Hz).
(D)(2-氨基-4-吡啶基)(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲酮将(C)中制得的N-[4-(2-氨基-2-硫代乙基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.37g，1.38mmol)悬浮于乙醇(10ml)中，加入1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.23g，1.38mmol)，加热回流1小时。由于在TLC上残留有原料，故追加1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.23g，1.38mmol)，再加热回流1小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用制备TLC(氯仿∶甲醇＝30∶1，v/v)精制，得到浅橙色油状物的N-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)羰基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯(94.8mg)和浅橙色油状物的标题化合物(71.9mg，21.0％)。将N-4-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)羰基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯(94.8mg)溶解于二氯甲烷(2ml)中，在冰冷却下滴入三氟乙酸(2ml)，在室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(68.8mg)。(合计收率140.7mg，41.1％)1H-NMR(CDCl3)δ1.37(6H，d，J＝6.9Hz)，3.1-3.28(1H，m)，4.74(2H，brs)，7.33(1H，d，J＝0.7Hz)，7.51(1H，brs)，7.60(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，8.25(1H，dd，J＝5.3，0.6Hz).
(E)8-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)羰基]-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-比啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(A)同样的方法处理(D)中制得的(2-氨基-4-吡啶基)(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲酮，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝7.1Hz)，3.24-3.32(1H，m)，3.80(3H，s)，5.84(2 H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，9.17(1H，d，J＝1.7Hz)，9.34(1H，d，J＝7.6Hz)，9.34(1H，s).
(F)8-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)羰基]-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(B)同样的方法处理(E)中制得的8-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)羰基]-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(6H，d，J＝6.9Hz)，3.20-3.30(1H，m)，7.89-7.96(1H，m)，8.03(1H，s)，8.98-9.02(1H，m)，9.02-9.11(1H，m)，9.17-9.23(1H，m).EI-MS；m/z367(M+).
实施例648-2-[4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]乙基-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(A)N-(4-2-[4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]乙基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯将N-(4-甲基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.74g，8.35mmol)溶解于THF(50ml)中，在-78℃花10分钟滴入1.63N的正丁基锂己烷溶液(12.8ml，20.9ml)。升温至室温，搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃，花10分钟滴入2-(溴甲基)-4-(叔丁基)-1，3-噻唑(2.94g，12.6mmol)的THF(10ml)溶液，在同一温度下搅拌30分钟。向反应液中加入水，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿)精制，得到浅黄色固体的标题化合物(1.90g，62.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(9H，s)，1.53(9H，s)，3.10(2H，t，J＝7.9Hz)，3.30(2H，t，J＝7.9Hz)，6.71(1H，d，J＝0.5Hz)，6.80(1H，d，J＝5.1Hz)，7.87(1H，brs)，8.12(1H，brs)，8.14(1H，d，J＝5.1Hz).
(B)4-2-[4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]乙基-2-吡啶胺按与实施例22(C)同样的方法处理(A)中制得的N-(4-2-[4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]乙基-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(9H，s)，2.98(2H，t，J＝7.8Hz)，3.26(2H，t，J＝7.8Hz)，4.47(2H，brs)，6.36(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝5.1，0.5Hz)，6.72(1H，s)，7.95(1H，d，J＝5.4Hz).
(C)8-2-[4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]乙基-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(A)同样的方法处理(B)中制得的4-2-[4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]乙基-2-吡啶胺，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，3.32(2H，t，J＝7.1Hz)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，3.78(3H，s)，5.80(2H，s)，6.73(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，brs)，9.16(1H，d，J＝7.3Hz)，9.18(1H，s).
(D)8-2-[4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]乙基-3-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮按与实施例59(B)同样的方法处理(C)中制得的8-2-[4-(叔丁基)-1，3-噻唑-2-基]乙基-3-[2-(4-甲氧基苄基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(9H，s)，3.30(2H，t，J＝7.1Hz)，3.43(2H，t，J＝7.1Hz)，7.07(1H，s)，7.54(1H，d，J＝6.9Hz)，7.73(1H，br8)，9.04(1H，s)，9.09(1H，brd，J＝5.4Hz).EI-MS；m/z381(M+).FAB-MS；m/z382(MH+).
实施例65(E)-3-(2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-基)-2-丙烯酸(A)2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮将4-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-2-氨基吡啶(1.15g，4.65mmol)和丙二酸二(2，4，6-三氯苯基)酯(2.2g，4.75mmol)在二甲苯(6ml)中加热回流1小时后，用硅胶色谱(氯仿-甲醇，20∶1，v/v)精制，得到白色粉末的标题化合物(900mg，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，3.06(1H，m)，3.34(2H，m)，3.39(2H，m)，5.33(1H，s)，6.73(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝7.1，1.7Hz)，7.38(1H，s)，9.01(1H，d，J＝7.1Hz).
(B)(E)-3-(2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-基)-2-丙烯酸叔丁酯将草酰氯(100μl)溶解于二氯甲烷(5ml)中，在冰冷却下加入DMF(155μl)，搅拌15分钟。直接以粉末的形式加入(A)中制得的2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(95mg，0.30mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水中和，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残留物用制备薄层色谱(氯仿-甲醇，93∶7，v/v)精制，得到2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-甲醛(76mg)。向其中加入(叔丁氧羰基亚甲基)三苯基正膦(255mg)、THF(5ml)，在60℃加热搅拌10小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残留物用制备薄层色谱(氯仿-甲醇，9∶1，v/v)精制，得到黄色油状物(64mg，50％)。1H-NMR(CDCl3-CD30D)δ1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.51(9H，s)，3.05(1H，m)，3.22(2H，m)，3.42(2H，m)，6.81(1H，s)，6.97(1H，d，J＝15.9Hz)，7.23(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝7.1，1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝15.9Hz)，9.01(1H，d，J＝7.1Hz).
(C)(E)-3-(2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-基)-2-丙烯酸将(B)中制得的(E)-3-(2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-基)-2-丙烯酸叔丁酯(30mg，0.068mmol)溶解于三氟乙酸(1ml)中，搅拌20分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将残留物用制备薄层色谱(氯仿-甲醇，9∶1，v/v)精制，得到黄色粉末的标题化合物(10mg，38％)。1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，3.06(1H，m)，3.33(2H，m)，3.41(2H，m)，6.82(1H，s)，7.03(1H，d，J＝15.9Hz)，7.23(2H，m)8.06(1H，d，J＝15.9Hz)，9.01(1H，d，J＝7.1Hz).
实施例662-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-[(1H-1，2，3，4-四唑-5-基亚氨基)甲基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮将实施例65(B)中制得的2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-甲醛(50mg)、5-氨基四唑(50mg)悬浮于甲醇(10ml)中，加热回流9小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残留物用制备薄层色谱(氯仿-甲醇，9∶1，v/v)精制，得到黄色粉末的标题化合物(40mg，67％，E、z混合物)。1H-NMR(CDCl3-CD30D)δ1.29(6H，m)，3.08(1H，m)，3.13(2H，m)，3.35(2H，m)，3.85(1H，s)，6.79(1H，s)，6.92(1H，m)，8.1-8.4(总共2H，m)，8.96，9.18(总共1H，每个单峰).
实施例672-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-[(1H-1，2，3，4-四唑-5-基亚氨基)甲基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(A)(E)-3-(2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-基)-2-丙烯腈将实施例65(B)中制得的2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-甲醛(500mg，1.46mmol)、氰甲基三苯基正膦(660mg)溶解于THF(15ml)中，搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入二氯甲烷、乙醚，过滤收集析出的固体，干燥，得到黄色固体的标题化合物(255mg，48％)。1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，3.06(1H，m)，3.32(2H，m)，3.41(2H，m)，6.61(1H，d，J＝16.4Hz)，6.82(1H，d，J＝1.0Hz)，7.22(2H，m)，7.71(1H，d，J＝16.4Hz)，9.001H，d，J＝7.6Hz).
(B)2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-[(1H-1，2，3，4-四唑-5-基亚氨基)甲基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮将氯化铝(112mg，0.842mmol)悬浮于DMF(3ml)中，加入叠氮化钠(180mg，2.77mmol)，搅拌10分钟。加入(A)中制得的(E)-3-(2-羟基-8-[2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-基)-2-丙烯腈(100mg，0.273mmol)，在100℃搅拌2天。加入冰、1M盐酸，形成均匀溶液后，用饱和碳酸氢钠水调节至pH4～5，过滤收集析出物。将其用制备薄层色谱(氯仿-甲醇-水，8∶3∶1，v/v，下层溶液)精制，得到黄色粉末的标题化合物(18mg，16％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(6H，d，J＝7.6Hz)，3.0-3.3(5H，m)，7.09(1H，s)，7.15(1H，s)，7.26(1H，m)，7.74(2H，s)，8.88(1H，d，J＝5.9Hz).
实施例68N-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(A)2-{乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基亚甲基}丙二酸二乙酯将N-乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(297.4mg，1.09mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(0.230ml，1.14mmol)的甲苯溶液(5ml)加热回流14小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱(己烷乙酸乙酯＝85∶15→1∶1)精制，得到黄色油状物的标题化合物(448.3mg，92.8％)。
(B)1-乙基-5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯(异构体A)和1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯(异构体B)向2-{乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺基亚甲基}丙二酸二乙酯(448.3mg，1.01mmol)中加入焦磷酸(3ml)，在110℃加热搅拌45分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用PTLC(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，得到无色固形物的异构体A(148.0mg，36.8％)。接着，得到无色固形物的异构体B(189.4mg，47.2％)。异构体A1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz)、1.40(3H，t，J＝7.1Hz)、1.53(3H，t，J＝7.2Hz)，3.11(1H，dq，J＝6.8Hz)，4.24(2H，q，7.2Hz)、4.38(2H，q，J＝7.1Hz)、6.80(1H，s)、7.03(1H，d，J＝16.1Hz)、7.42(1H，d，J＝8.5Hz)、7.49(1H，d，J＝7.6Hz)、7.62(1H，t，J＝8.5Hz)、8.42(1H，s)、8.81(1H，d，J＝16.1Hz).异构体B2H-NMR(CDCl3)δ1.35(6H，d，J＝7.1Hz)、1.42(3H，t，J＝7.1Hz)、1.58(3H，t，J＝7.2Hz)，3.15(1H，dq，J＝6.8Hz)，4.28(2H，q，7.2Hz)、4.40(2H，q，J＝7.1Hz)、6.90(1H，s)、7.45(2H，brs)、7.51(1H，brs)、7.03(1H，d，J＝16.1Hz)、7.42(1H，d，J＝8.5Hz)、7.59(1H，dd，J＝8.5、1.5Hz)、8.49(1H，s)、8.51(1H，d，J＝8.5Hz).
(C)1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸向1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯(186.8mg，0.47mmol)的甲醇(1.5ml)-四氢呋喃(1.5ml)-水(1.5ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.707ml，0.71mmol)，在室温下搅拌6.5小时。蒸馏除去溶剂后加入水，加入1N盐酸(0.707ml)，过滤收集析出的结晶，水洗，干燥，得到无色固形物的标题化合物(137.8mg，79.4％)。2H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.8Hz)、1.62(3H，t，J＝7.1Hz)、3.09(1H，dq，J＝6.8Hz)，4.66(2H，q，J＝7.1Hz)、7.36(1H，s)、7.70(1H，d，J＝16.1Hz)、7.88(1H，d，J＝16.1Hz)、8.05(1H，d，J＝8.3Hz)、8.30(1H，s)、8.35(1H，d，J＝8.3Hz)、9.06(1H，s).
(D)N-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺在冰冷却下向1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(39.6mg，0.11mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入氯甲酸乙酯(15.3μl，0.16mmol)和三乙胺(22.5μl，0.16mmol)，在同一温度下搅拌3小时。接着，加入5-氨基四唑(13.7mg，0.16mmol)和三乙胺(44.9μl，0.32mmol)，在室温下搅拌一夜。蒸馏除去溶剂后，加入水，过滤收集析出的固形物。用氯仿充分洗涤，干燥，得到浅黄色固形物的标题化合物(14.6mg，31.2％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.8Hz)、1.48(3H，t，J＝7.1Hz)、3.09(1H，dq，J＝6.8Hz)，4.65-4.75(2H，m)、7.35(1H，s)、7.70(1H，d，J＝16.4Hz)、7.86(1H，d，J＝16.4Hz)、8.02(1H，d，J＝8.3Hz)、8.27(1H，s)、8.40(1H，d，J＝8.3Hz)、9.08(1H，s).FAB-MS；m/z436(MH+)实施例691-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1，4-二氢-4-喹啉酮(A)1-乙基-5-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(异构体A)和1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(异构体B)将N-乙基-3-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]苯胺(203.2mg，0.75mmol)和2-氰基-3-乙氧基-2-丙烯酸乙酯(合计252.4mg，1.49mm0l)的甲苯溶液(5ml)长时间加热回流。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入焦磷酸(3ml)，在110℃加热搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，得到无色固形物的异构体A(41.1mg，15.1％)。接着，得到异构体A与B的混合物(22.1mg，8.1％)。进而得到无色固形物的异构体B(65.3mg，23.8％)。异构体A1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝6.8Hz)、1.56(3H，t，J＝7.3Hz)，3.13(1H，dq，J＝6.8Hz)，4.32(2H，q，7.3Hz)、5.77(1H，brs)、6.83(1H，s)、7.08(1H，d，J＝15.9Hz)、7.51(1H，d，J＝8.5Hz)、7.56(1H，d，J＝7.3Hz)、7.70(1H，m)、8.76(1H，d，J＝15.9Hz)、8.78(1H，s)、9.76(1H，brs).FAB-MS；m/z368(MH+)异构体B1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝6.8Hz)、1.60(3H，t，J＝7.3Hz)，3.15(1H，dq，J＝6.8Hz)，4.35(2H，q，7.3Hz)、5.75(1H，brs)、6.92(1H，s)、7.49(2H，s)、7.59(1H，s)、7.67(1H，dd，J＝8.5、1.1Hz)、8.52(1H，d，J＝8.5Hz)、8.80(1H，s)、9.74(1H，brs).FAB-MS；m/z368(MH+)
(B)1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉腈在冰冷却下向二甲基甲酰胺(24.3μl，0.32mmol)的乙腈溶液(1ml)中力入草酰氯(25.6μl，0.30mmol)，在同一温度下搅拌10分钟后，加入1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(72.0mg，0.20mmol)的乙腈溶液(1ml)，在同一温度下搅拌10分钟。向其中加入吡啶(47.5μl，0.60mmol)，在同一温度下搅拌15分钟。再次加入吡啶(23.7μl，0.30mmol)，在室温下搅拌30分钟。在0℃加入预先制备的二甲基甲酰胺(18.2μl，0.24 mmol)和草酰氯(18.8μl，0.22mmol)的乙腈溶液(1ml)后，加入吡啶(34.9μl，0.44mmol)，在室温下搅拌20分钟。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝99.5∶0.5)精制，得到浅黄色固形物的标题化合物(61.5mg，89.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(6H，d，J＝6.8Hz)、1.55-65(3H，m)，3.15(1H，dq，J＝6.8Hz)，4.25-4。35(2H，m)、6.93(1H，s)、7.47(2H，s)、7.55(1H，s)、7.66(1H，dd，J＝8.5、1.2Hz)、8.05(1H，s)、8.45(1H，d，J＝8.5Hz)。FAB-MS；m/z∶350(MH+)(C)1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1，4-二氢-4-喹啉酮在冰冷却下向氯化铝(33.7mg，0.24mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1ml)中加入叠氮化钠(54.7mg，0.84mmol)，在室温下搅拌15分钟。接着，加入1-乙基-7-[(E)-2-(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉腈(29.4mg，0.08mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1ml)，在85～90℃搅拌2天。将反应液注入冰水-1N盐酸(0.5ml)中，缓慢加入1 N盐酸(0.5ml)，在室温下搅拌30分钟。过滤收集析出物，用水和少量的乙醇洗涤后干燥，得到无色固形物的标题化合物(14.4mg，43.6％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.8Hz)、1.46(3H，t，J＝7.1Hz)、3.08(1H，m)，4.55-4.65(2H，m)、7.34(1H，s)、7.69(1H，d，J＝16.1Hz)、7.83(1H，d，J＝16.1Hz)、7.96(1H，d，J＝8.5Hz)、8.21(1H，s)、8.35(1H，d，J＝8.5Hz)、9.11(1H，s).FAB-MS；m/z393(MH+)实施例701-环丙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1，4-二氢-4-喹啉酮(A)1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺在氮气气流下，在0℃向1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(100.3mg，0.38mmol)的二甲基甲酰胺悬浮液(2ml)中加入氯甲酸乙酯(54.0μl，0.57mmol)和三乙胺(79.1μl，0.57mmol)，在同一温度下搅拌1小时，在室温下搅拌30分钟，再在0℃搅拌30分钟后，加入氨水(70μl)，搅拌一夜。加入乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到无色固形物的标题化合物(99.2mg，99.3％)。2H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.25(2H，m)、1.35-1.45(2H，m)、3.45-3.55(1H，m)、5.72(1H，brs)、7.81(1H，dd，J＝11.2、6.3Hz)、8.28(1H，dd，J＝10.3、8.8Hz)、8.89(1H，s)、9.52(1H，brs).
(B)1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉腈在冰冷却下向二甲基甲酰胺(61.9μl，0.79mmol)的乙腈溶液(1ml)中加入草酰氯(63.4μl，0.72mmol)，在同一温度下搅拌15分钟后，加入1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酰胺(96.0mg，0.36mmol)的乙腈悬浮液(2ml)，在同一温度下搅拌5分钟。向其中加入吡啶(0.118ml，1.44mmol)，在同一温度下搅拌10分钟，在室温下搅拌20分钟。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到无色固形物的标题化合物(71.0mg，79.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.20(2H，m)、1.35-1.45(2H，m)、3.45-3.55(1H，m)、7.78(1H，dd，J＝11.2、6.3Hz)、8.16(1H，s)、8.20(1H，dd，J＝10.0、8.8Hz).
(C)1-环丙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉腈在氮气气流下，在室温下向氢化钠(13.4mg，0.34mmol)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)中加入18-冠-6(81.2mg，0.31mmol)和4-异丙基-1，3-噻唑-2-基甲醇(43.9mg，0.28mmol)，在同一温度下搅拌15分钟。向反应液中加入1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉腈(68.8mg，0.28mmol)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)，在同一温度下搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯、1N盐酸(0.335ml)和水，进行分配。乙酸乙酯层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残留物用硅胶柱色谱(氯仿→氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，得到浅黄色固形物的标题化合物(77.6mg，72.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.10(2H，m)、1.31(6H，d，J＝7.1Hz)、1.35-1.45(2H，m)、3.05-3.15(1H，m)，3.35-3.45(1H，m)、5.59(2H，s)、6.98(1H，s)、7.63(1H，d，J＝6.6Hz)、8.07(1H，d，J＝10.5Hz)、8.08(1H，s).
(D)1-环丙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1，4-二氢-4-喹啉酮在冰冷却下向氯化铝(41.0mg，0.30mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2ml)中加入叠氮化钠(66.6mg，1.02mmol)，在室温下搅拌20分钟。接着，加入1-环丙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉腈(39.3mg，0.10mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2ml)，在85～90℃搅拌1天。将反应液注入冰水-1N盐酸(1.1ml)中，在室温下搅拌30分钟。过滤收集析出物，用水和少量的乙醇洗涤后干燥，得到无色固形物的标题化合物(13.2mg)。再将母液用1N氢氧化钠水溶液调整至pH4，过滤收集析出物，用水和少量的乙醇洗涤后干燥，得到无色固形物的标题化合物(15.9mg，合计66.6％)。2H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.20(2H，m)、1.26(6H，d，J＝6.8Hz)、1.30-1.40(2H，m)、3.00-3.15(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)、5.77(2H，s)、7.39(1H，s)、7.92(1H，d，J＝7.3Hz)、8.03(1H，d，J＝11.2Hz)、8.79(1H，s).FAB-MS；m/z∶427(MH+)实施例711-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酸(A)2-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]丙二酸二甲酯将3，4-二氟苯胺(5.00g，38.7mmol)溶解于10％盐酸(15ml)中，在0℃缓慢滴入亚硝酸钠(2.81g，40.7mmol)的水溶液(10ml)，然后搅拌30分钟。过滤除去不溶物，将得到的溶液缓慢滴入到预先冷却的装有丙二酸二甲酯(8.84g，77.5mmol)、乙酸钠(11.4g，139mmol)乙醇(100ml)水(20ml)的反应容器中，在0℃搅拌一夜。过滤收集析出的结晶，将其溶解于氯仿中，水洗。将氯仿层干燥后，蒸馏除去溶剂，得到黄色固体的标题化合物(9.18g，87％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，3.91(3H，8)，698(1H，m)，7.16(1H，m)，7.29(1H，m)，12.8(1Hbr s).
(B)2-[(3，4-二氟苯基)-2-乙基亚肼基]丙二酸二甲酯将(A)中制得的2-[(3，4-二氟苯基)亚肼基]丙二酸二甲酯(7.18g，26.4mmol)溶解于DMF(140ml)中，在冰冷却下，在氩气气氛下加入95％氢化钠(800mg，31.7mmol)，在室温下搅拌1小时。将其再次冰冷，加入乙基碘(4.24ml，52.8mmol)，在室温下搅拌1小时后，在75℃搅拌一夜。静置冷却后，加入乙酸(10ml)，浓缩，将得到的残渣用氯仿稀释，用饱和食盐水洗涤。将有机层干燥后，浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯，20∶1，v/v)精制，得到标题化合物(4.86g，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)3.64(3H，s)，3.84(3H，s)，3.85(m，2H)，6.99(1H，m)，7.15-7.19(2H，m).
(C)1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酸甲酯向(B)中制得的2-[(3，4-二氟苯基)-2-乙基亚肼基]丙二酸二甲酯(4.86g，16.2mmol)中加入多磷酸(100ml)，在110℃搅拌20小时。静置冷却后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。有机层干燥后，浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到黄色结晶的标题化合物(95mg，21％)。2H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，J＝7.3Hz)3.99(3H，s)，4.48(q，2H，J＝7.3Hz)，7.35(1H，dd，J＝10.7，6.1Hz)，8.21(2H，1H，dd，J＝9.3，8.8Hz).
(D)1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-曾啉甲酸甲酯将(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲醇(182mg，0.60mmol)溶解于DMF(3ml)中，加入18-冠-6(337mg，1.28mmol)、氢化钠(95％，32.2mg，1.28mmol)，在氩气气氛下搅拌15分钟。加入(C)中制得的1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酸甲酯(311mg，1.16mm0l)，在室温下搅拌1小时后，向反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用制备TLC(氯仿-乙酸乙酯，4∶1，v/v)精制，得到黄色结晶的标题化合物(380mg，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.8Hz)，1.51(3H，t，J＝7.1Hz)，3.11(1H，m)，3.98(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(2H，s)，6.99(1H，s)，7.26(1H，d，J＝6.4Hz)，8.07(1H，d，J＝10.5Hz).
(E)1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酸将(D)中制得的1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酸甲酯(380mg，0.937mmol)溶解在乙酸(5ml)-盐酸(5ml)中，在110℃搅拌2小时。让反应液在乙酸乙酯-冰水中进行分配，有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到茶色粉末的标题化合物(322mg，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝7.1Hz)，1.57(3H，t，J＝7.3Hz)，3.12(1H，m)，4.73(2H，q，J＝7.3Hz)，5.72(2H，s)，7.04(1H，s)，7.58(1H，d，J＝6.6Hz)，8.10(1H，d，J＝10.0Hz).
实施例721-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1，4-二氢-4-噌啉酮(A)N3-(2-氰乙基)-1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酰胺将实施例71(E)中制得的1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酸(322mg，0.823mmol)溶解于DMF(6ml)中，在冰冷却下加入氯甲酸乙酯(0.117ml，1.23mmol)、三乙胺(0.172ml，1.23mmol)，搅拌1小时。升温至室温，再搅拌30分钟。再次用冰冷却，搅拌1小时后，加入氰乙基胺(0.273ml，3.70mmol)，在室温下搅拌3天。将反应液用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水、水洗涤，干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇，200∶1，v/v)精制，得到黄色结晶的标题化合物(276mg，76％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝7.1Hz)，1.55(3H，t，J＝7.3Hz)，2.78(2H，t，J＝6.8Hz)，3.11(1H，m)，3.76(2H，m)，4.64(2H，q，J＝7.3Hz)，5.62(2H，s)，7.00(1H，s)，7.39(1H，d，J＝6.6Hz)，8.08(1H，d，J＝10.3Hz)，10.4(1H，m).
(B)2-(5-{1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-曾啉基}-1 H-1，2，3，4-四唑-1-基)乙基氰将(A)中制得的N3-(2-氰乙基)-1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酰胺(276mg，0.622mmol)溶解于乙腈(6ml)中，在冰冷却下，在氩气气氛下，加入叠氮化钠(48.5mg，0.747mmol)、三氟甲磺酸酐(0.126ml，0.747mmol)，在室温下搅拌2小时。再加入叠氮化钠(97mg)、三氟甲磺酸酐(0.252ml)，搅拌一夜。再加入叠氮化钠(97mg)、三氟甲磺酸酐(0.252ml)，搅拌7小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取后，干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(甲苯-丙酮，8∶1，v/v)精制，得到黄色结晶的标题化合物(134mg，46％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，1.58(3H，t，J＝7.3Hz)，3.12(1H，m)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，4.58(2H，q，J＝7.3Hz)，4.78(2H，t，J＝7.1Hz)，5.64(2H，s)，7.02(1H，s)，7.43(1H，d，J＝6.6Hz)，8.07(1H，d，J＝10.3Hz).
(C)1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1，4-二氢-4-噌啉酮将(B)中制得的2-(5-{1-乙基-6-氟-7-[(4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉基}-1H-1，2，3，4-四唑-1-基)乙基氰(134mg，0.286mmol)溶解于二氯甲烷中，加入DBU(0.107ml，0.714mmol)，在室温下搅拌3小时。再加入DBU(0.107ml，0.714mmol)，搅拌2小时，再次加入DBU(0.107ml，0.714mmol)，搅拌2小时。将反应液用氯仿稀释，用1N盐酸、水洗涤后干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用制备TLC(氯仿-甲醇-水，8∶3∶0.5，v/v/v)精制，得到黄色结晶的标题化合物(101mg，85％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，1.57(3H，t，J＝6.8Hz)，3.14(1H，m)，4.72(2H，m)，5.67(2H，s)，7.11(1H，s)，7.49(1H，m)，7.59(1H，m).MS；m/z416(M H+).
试验例1与对多药抗性绿脓杆菌的抗微生物剂的并用效果作为多药抗性绿脓杆菌，使用一种高度表达药剂排出泵的绿脓杆菌PAM1723株。作为并用的抗菌药，用属于喹诺酮类抗菌药的左氧氟沙星(LVFX)或属于卡巴青霉素类抗菌素的氨曲南(AZT)进行试验。
本发明化合物中，关于表1所示的实施例编号记载的化合物，当与抑制PAM1723株发育最小浓度的1/4和1/8以下浓度的上述抗菌药并用时，测定增强抗菌活性所必需的各化合物的最低浓度(μg/ml)。表1中的数值表示当与最小发育抑制浓度的1/8以下浓度的抗菌药并用时，能增强抗菌活性所必需的各化合物的最低浓度(μg/ml)。对于左氧氟沙星而言，表示并用7.5小时时的效果，而对于氨曲南而言，表示并用18小时时的效果。培养基使用Müller-Hinton broth(磺胺剂敏感试验肉汤)培养基(MHB，Difco)，接种菌量为1×106CFU/ml。以光学方法测定随时间变化的细菌的浊度，或者用肉眼确认培养基的混浊程度，由此来判断其效果。由表1可以明确地得出这样一个结论本发明的化合物通过抑制耐药性绿脓杆菌的主要由其药剂排出泵产生的细菌耐药性来实现并用效果，是能够期待具有临床实用性的化合物组。
表1
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表1(续) 实施例73(1)药效基团的计算对于表1所示的实施例1、实施例10、实施例15、实施例27、实施例37、实施例49和实施例70的化合物，利用CATALYSTTM的构象搜索功能，在产生的构象的能量容许范围为20kcal/mol、最大构象数为250的条件下，以最佳质量(Best Qualitv)进行计算。然后，将产生的全部构象输入到化合物信息中。使用所有这些化合物，利用作为CATALYSTTM的药效基团(假设)产生功能之一的CATALYST/HipHop，计算出药效基团。从得到的结果中选出最合适的基团。
得到的药效基团示于
图1中。图中的各点以从中心算起的半径为1.7的球表示。其中，点1和点4的容许范围为从各中心算起的半径(容许偏差)为2的球。另外，图2中示出使全部的化合物与得到的药效基团重合的结果。化合物的重合利用CATALYSTTM的Compare/Fit功能进行。图2中未示出氢原子。另外，图中，球部分的范围表示各个点，点1和点4以半径为1.7的球表示(实际容许范围为2的半径的球)。另外，图3～图9中，表示各化合物与本药效基团重合的模式。图3表示实施例1的化合物，图4表示实施例10的化合物，图5表示实施例15的化合物，图6表示实施例27的化合物，图7表示实施例37的化合物，图8表示实施例49的化合物，图9表示实施例70的化合物。
(2)化合物是否适合于药效基团的确认化合物是否适合于药效基团的确认，可以按照下述方法进行。利用例如CATALYSTTM、CHARMm、MMFF等分子力场法、以及MOPAC等分子轨道法程序(这些是例子，不限定于这些程序)计算出化合物的构象。利用CATALYSTTM等程序，或者以手工分别使各构象与药效基团重合。其部分结构占据上述4个点的化合物，或者其部分结构接触4个点的化合物，可看作是适合于药效基团的化合物，从而可以判断是具有抑制绿脓杆菌药剂排出泵活性的化合物。更具体地说，使化合物与药效基团重合时，对于各个点而言，与该点特征一致的部分结构中的构成原子达到距该点0.5～3以内时，更优选对于点1和点4而言达到2以内、对于点2和点3而言达到1.7以内的容许范围内时，可认为该化合物适合于药效基团。
例如，如图3～7和图9所示，各化合物的部分结构占据以距离各点中心1.7半径形成的球内，并满足上述容许范围。另外，图8所示的化合物对于点2和点3而言，其部分结构进入以距离各点中心1.7半径形成的球内，对于点1和点4而言，部分结构与同样形成的距离中心的半径为1.7的球接触，达到2以内。因此，可判断满足上述容许范围。
产业上的利用可能性本发明的药物具有抑制微生物的药剂排出泵的作用，可防止微生物对于抗微生物药产生抗性，同时，对于已经产生抗性的微生物具有失去抗性的作用。因此，本发明的药物通过与例如抗微生物药的投与组合使用，可以发挥出优良的预防和/或治疗微生物感染症的效果。
权利要求
1.一种微生物感染症的预防和/或治疗方法，其中包括将预防和/或治疗有效量的下述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物投与包括人在内的哺乳类动物的步骤 式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、卤原子、羧基、烷氧羰基、可以有取代基的氨基、可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳基、或可以有取代基的杂环基，或者表示R1和R2相互键合并与它们所取代的J1的2个相邻的环构成原子一起所形成的5～7元饱和或不饱和的环；R3表示氢原子、羟基、或烷氧基；J1表示5元或6元的芳香族杂环；W1表示从-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-OCH2O-、-CH2O-、-CH2-、-CO-、-CH2CH2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-、-CONH-、-CH2SCH2-、-CH＝CH-CONH-和-CH2OCH2-中选出的基团(上述基团的左侧键合到J1的环构成原子上)或单键；A1表示可以有取代基的亚苯基、可以有取代基的吡啶二基、可以有取代基的呋喃二基、可以有取代基的噻吩二基、可以有取代基的苯并呋喃二基、可以有取代基的苯并[b]噻吩二基、可以有取代基的苯并噁唑二基、可以有取代基的苯并噻唑二基、可以有取代基的吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹唑啉二基、可以有取代基的苯并三嗪二基、可以有取代基的2H-苯并吡喃二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、可以有取代基的吖喹啉-4-酮-二基、可以有取代基的喹啉二基、可以有取代基的噻二唑并[3，2-a]嘧啶二基、或可以有取代基的噻唑并[3，2-a]嘧啶二基；G1表示氧原子、羰基、乙炔基、-CH＝N-、-N(R4)-CO-、-(CH2)-N(R5)-CO-、-N(R6)-、-N(R7)-SO2-、-SO2-N(R8)-、-CON(R9)-、-C(＝CHR10)-、-C(R11)＝C(R12)-、-NHCO-C(R13)(R14)-、-CONH-C(R15)(R16)-、或者-CH2O(CH2)q-，式中，R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、羟基、或者可以有取代基的烷基；R10表示氰基、羧基、或者可以有取代基的烷氧羰基；R11和R12各自独立地表示氢原子、卤原子、可以有取代基的烷基、或者可以有取代基的芳基，或者表示R11和R12相互键合而形成的环；R13和R14各自独立地表示氢原子或烷基、或者表示R13和R14相互键合而形成的亚烷基；R15和R16各自独立地表示氢原子或烷基、或者表示R15和R16相互键合而形成的亚烷基；q表示0～5的整数；p表示0～3的整数；G2表示可以有取代基的亚苯基、可以有取代基的呋喃二基、可以有取代基的四氢呋喃二基、可以有取代基的吡啶二基、可以有取代基的噻唑啉二基、可以有取代基的异噁唑啉二基、可以有取代基的1，3-二氧戊环二基、可以有取代基的噻吩二基、可以有取代基的嘧啶二基、-C(R17)＝C(R18)-[C(R19)＝C(R20)]y-(式中，R17、R18、R19和R20各自独立地表示氢原子、卤原子、可以有取代基的烷基、或可以有取代基的芳基，或者表示R17与R18相互键合而形成的环、和/或R19与R20相互键合而形成的环，y表示0～3的整数)、或者-C(R21)(R22)-C(R23)(R24)-，式中，R21、R22、R23和R24各自独立地表示氢原子、苯基、或碳原子数1～6的烷基、或者表示R21与R22相互键合而形成的环和/或、R23与R24相互键合而形成的环。或者表示R21与R23相互键合而形成的环；G3表示-CH2-或单键；m和n各自独立地表示0或1的整数；以及Q1表示酸性基团。
2.一种使对于抗微生物药获得抗性的微生物失去抗性的方法，其中包括使有效量的权利要求1中所述的通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物与该微生物接触的步骤。
3.一种抑制微生物对于抗微生物药获得抗性的方法，其中包括使有效量的权利要求1中所述的通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物与该微生物接触的步骤。
4.一种增强抗微生物药的作用的方法，其中包括将有效量的权利要求1中所述的通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物投与包括人在内的哺乳类动物的步骤。
5.一种使微生物对于抗微生物药的敏感性增大的方法，其中包括使有效量的权利要求1中所述的通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物与该微生物接触的步骤。
6.权利要求1～5任一项中所述的方法，其中，微生物为绿脓杆菌。
7.一种用于预防和/或治疗微生物感染症的药物组合物，其中含有权利要求1中所述的通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物和抗微生物药。
8.一种下述通式(II)表示的化合物、其盐、或它们的水合物 式中，R31和R32各自独立地表示氢原子、卤原子、羧基、烷氧羰基、可以有取代基的的氨基、可以有取代基的烷基、可以有取代基的芳基或可以有取代基的杂环基，或者表示R31和R32相互键合并与它们所取代的J11的2个相邻的环构成原子一起所形成的6元环；J11表示5元或6元的芳香族杂环；W11表示从-C＝CH-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-OCH2O-、-CH2O-、-CH2-、-CO-、-CH2CH2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-、-CONH-、-CH2SCH2-、-CH＝CH-CONH-以及-CH2OCH2-中选出的基团(上述基团的左侧键合到J11的环构成原子上)或单键；A11表示可以有取代基的吡啶二基、可以有取代基的吡啶并[1，2-a]嘧啶二基、可以有取代基的喹啉-4-酮-二基、可以有取代基的吖喹啉-4-酮-二基、可以有取代基的喹啉二基、可以有取代基的噻二唑并[3，2-a]嘧啶二基、或者可以有取代基的噻唑并[3，2-a]嘧啶二基；G11表示氧原子、羰基、乙炔基、-CH＝N-、-N(R33)CO-、-N(R34)SO2-、-SO2N(R35)-、-CON(R36)-、-C(＝CHR37)-、或者-C(R38)＝C(R39)-，式中，R33、R34、R35、R36、R37、R38和R39各自独立地表示氢原子或者可以有取代基的烷基；m表示0或1的整数；以及Q11表示酸性基团。
9.一种药物，其中含有权利要求7中所述的通式(II)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物作为有效成分。
10.权利要求9中所述的药物，它是用于预防和/或治疗微生物感染症的药物。
11.一种化合物、其盐、或它们的水合物，其特征在于，具有在下述容许范围内占有以下4个点的部分结构并具有抑制绿脓杆菌药剂排出泵的作用
12.权利要求11中所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中，绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性为40μg/ml以下。
13.权利要求11或12中所述的化合物、其盐、或它们的水合物，它是以权利要求1中所述的通式(I)表示的。
14.权利要求11或12中所述的化合物、其盐、或它们的水合物，它是以权利要求8中所述的通式(II)表示的。
15.一种药剂排出泵抑制剂，其中含有权利要求11～14中任一项所述的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物。
16.一种用于预防和/或治疗微生物感染症的药物，其中含有权利要求11～14中任一项所述的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物作为有效成分。
17.一种具有绿脓杆菌药剂排出泵抑制活性的化合物的筛选方法，其中包括采用计算机程序和/或采用实验上的三维结构分析来判断被测化合物的部分结构是否在权利要求11中所述的容许范围内占有权利要求11中所述的4个点的步骤。
全文摘要
一种含有下述通式(I)表示的化合物、其生理学上容许的盐、或它们的水合物作为有效成分的、具有使获得耐药性的微生物失去抗性的作用的、用于预防和/或治疗微生物感染症的药物；式中，R
文档编号C12Q1/18GK1414951SQ00817832
公开日2003年4月30日 申请日期2000年10月27日 优先权日1999年10月28日
发明者R·莱格, W·J·沃特金斯, J·Z·张, T·E·雷诺, V·J·李, 太田敏晴, 中山清, 石田洋平, 大塚雅己, 川户晴子 申请人:基本治疗公司, 第一制药株式会社