不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗的制作方法

专利名称：不宁腿综合症和睡眠障碍的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗或预防不宁腿综合症(RLS)和相关病症，以及不需要的肢体运动的出现的新方法。在示例性的实施方案中，本发明涉及4-羟苯基丙酮酸双加氧酶 (HPPD)的抑制剂的用途，并且在示例性的实施方案中，涉及2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)_1，3-环己二酮的用途，用于治疗或预防RLS和/或相关病症。在示例性实施方案中， 本发明还提供了通过将HPPD抑制剂给药于患者来治疗或预防睡眠障碍、提高睡眠质量和睡眠充足度的方法和组合物。
背景技术：
不宁腿综合症(RLQ是感觉运动障碍，其中患有RLS的个体在腿休息时(或在不活动期间)具有令人不愉快的感觉，引起经常描述为抑制不住的移动需要，这通常减轻了不适感。此外，患有RLS的个体体验到腿部中的蠕动感，这通常在夜间发生并且只有通过移动腿来缓解。在1945年第一次描述了 RLS，预计发病率为5%。最近的研究表明发病率为3%至15%，尽管在特定的病人群中发病率可以高达对％。尽管RLS诊断的标准化标准 (2003年更新)的引入改善了这种情况，但许多患者未去诊断和治疗。由国际不宁腿综合症研究组通过的临床诊断标准包括睡眠障碍、睡眠或觉醒中的非随意运动、正常的神经学检查、慢性临床发病病程，以及在一些情况中，阳性家族史。在临床上，满足以下四个最小诊断标准时表明是RLS: (1)想要移动四肢，通常与感觉异常/感觉迟钝相关；(2)运动神经不休息，以减轻感觉；(3)休息时或不活动期间症状加剧，至少要通过活动来暂时缓解，和(4)傍晚或夜晚症状加剧。相关的障碍具有这些特征中的一些。RLS可以细分成原发性(先天性)和继发性RLS。继发性RLS通常与导致缺铁性贫血的代谢失调或代谢病症相关，并可以通过铁补充疗法来治疗。原发性RLS是异源疾病，具有多种潜在诱因，但最近的研究表明多巴胺能功能的根本缺陷可能是原发性RLS的普通至最常见的形式，存在RLS病人的纹状体中多巴胺D2受体的数量或亲和性降低的证据。RLS 及其相关病症的根本诱因没有得到明确地了解，但已经观察到发病率随着年龄提高。与不患有RLS的那些相比，在大部分患有RLS的个体中，全血细胞计数以及铁、铁蛋白、叶酸和微生素B12水平的诊断结果没有表明血液学或化学异常。特定药物功效的评价揭示了多巴胺能、肾上腺素能和鸦片剂系统在RLS的发病机理中起着作用。目前用于RLS的治疗是有限的，并且只有四种FDA-批准的药物是可用的(多巴胺激动剂罗平尼咯、普拉克索、培高利特和卡比多巴/左旋多巴)。通常使用的治疗选择包括使用苯并二氮革(例如，氯硝西泮)、镇静剂、多巴胺激动剂、氯压定、加巴喷丁和镁。然而， 这些治疗具有不利的副作用，明显的回弹(随着药物消失的症状复发)和扩大(治疗开始后的症状加剧)。回弹是使用血浆半衰期短的药物(例如，左旋多巴)的特定问题，并且在超过35%的病人中出现。扩大是更严重的副作用，并且估计在50-85%服用左旋多巴的病人和30-32%使用多巴胺激动剂的病人中出现。苯并二氮革、鸦片剂和抗惊厥剂没有和多巴胺剂那样一致地有效，并且具有不利的副作用，包括耐受性、依赖性和GI失调。普拉克索， 另一种常用的治疗剂，已经报道了引起严重的副作用，包括失眠、头晕、便秘、虚弱和幻觉。
因此，需要用于患有RLS和/或其相关病症个体的有效的可替换治疗和相关的治疗方案选择。更特别地，需要没有诱发在不宁腿综合症(RLQ和相关病症的现代治疗中观察到的不希望的作用的治疗。发明概述在各种实施方案中，本发明提供了治疗或预防疾病的组合物和方法，该疾病如不宁腿综合症(RLS)，包括如睡眠中周期性的四肢运动(PLMS)和周期性四肢运动失调(PLMD) 这样的病症，其中通过在患有该疾病的患者中部分或完全抑制4-羟苯基丙酮酸双加氧酶 (HPPD)来治疗或预防。在示例性的实施方案中，本发明还提供了用于改善睡眠质量和睡眠充足度的组合物和方法，和通过将治疗有效量的HPPD抑制剂给药于患者来治疗睡眠障碍。本发明包括治疗和预防通过HPPD的抑制而得到缓解的障碍和病症的方法，其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂给药于需要该治疗或预防的病人。示例性HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_环己二酮。在本发明的特定方法中，HPPD抑制剂任选结合其他药物活性化合物来给药。本发明进一步包括可以用于例如在此所公开的方法中的药物组合物和剂型。本发明的示例性药物组合物包含治疗或预防有效量的HPPD抑制剂和任选的其他药物活性化合物。在参考以下的详述时，本发明的这些和其他方面将变得清楚。此外，在此列出了更详细地描述特定程序或组合物的各种参考文献，并因此将其全部引入作为参考。附图简述

图1是睡眠参数的图示，显示了给药HPPD抑制剂时这些参数的改善。图2是显示了给药HPPD抑制剂时睡眠质量和睡眠充足度改善的图示。图3是在ang QD vs. 2mg Q2D定量给药后血浆酪氨酸在稳定状态下示例性HPPD 抑制剂的平均血浆水平的图解比较。发明详述I.定义除非另外指出，本申请中(包括说明书和权利要求)所用的以下术语，具有以下给出的定义。必须注意到，如说明书和所附权利要求中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“这个”包括复数指代物，除非文中另外明确指出。标准化学术语的定义可以在参考书中找到， 包括 Carey 和 Sundberg(l"2) "Advanced Organic Chemistry 3rdED"(高级有机化学，第 3版)，Vols. A和B，Plenum Press,纽约。除非另外指出，本发明的实施将使用在本领域技术范围内的质谱学、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药物学的常规方法。术语“激动剂”意思是如下的一种分子，如增强另一种分子的活性或结合4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的化合物(例如，药物、酶激活剂或激素)。术语“拮抗剂”意思是如下的一种分子，如减少或防止另一种分子的作用或结合 HPPD的化合物(例如，药物、酶抑制剂或激素)。术语“抑制剂”，如“酶抑制剂”中的，指的是结合灭活、降低或其他改变酶活性的酶上位点的化合物。本发明中所用的示例性酶抑制剂是还没有激动(agonize)HPPD的HPPD 抑制剂。本发明中所用的另一种示例性酶抑制剂是没有拮抗HPPD的HPPD抑制剂。本发明中所用的示例性酶抑制剂是高度特异性的和有效的HPPD抑制剂。
术语“有效量”或“药物学有效量”指的是无毒性但足够量的药剂，以提供所需的生物结果，并且，对于可能在患者(例如，人)中产生不可接受的副作用(例如，毒性)的剂量/含量，其具有临床上可接受的安全裕度。该结果可以是疾病的征兆、症状或诱因的减轻和/或缓解，或任何其他所需的生物系统的改变。例如，对于治疗使用的“有效量”为提供 RLS临床上明显减轻而需要的包含在此公开的HPPD抑制剂的组合物的含量，RLS包括如下障碍，睡眠中周期性的四肢运动(PLMS)和周期性四肢运动失调(PLMD)。本领域技术人员可以使用常规实验来确定任何个体病例中的合适“有效”量。如在此所用的，术语“治疗(treat) ”或“治疗(treatment) ”可以互换使用并且打算表示RLS发展的延缓和/或将会发展或预期会发展的这些症状的严重程度的减轻。还包括睡眠障碍或异常的治疗或预防，睡眠质量或睡眠充足度的改善。术语进一步包括缓解现有的RLS症状，预防其他症状，减轻或预防睡眠障碍(例如，睡眠失调)的症状，缓解或预防 RLS和睡眠障碍症状的基础性代谢诱因。还包括通过将治疗有效量的HPPD抑制剂给药于需要的患者来改善睡眠质量和/或睡眠充足度的方法。如在此所用的短语“睡眠障碍”、“睡眠异常”、“睡眠质量”和“睡眠充足度”具有本领域通常认为的意思。可以通过本领域已知的工具，例如，MOS睡眠等级，来测量和定量这些参数。“睡眠障碍”或“睡眠异常”的实例包括原发性失眠；继发性失眠；环境性失眠；短暂性失眠；短期失眠；长期失眠；急性失眠；延长的睡眠开始的潜伏期；入眠困难；易醒；睡眠维持问题，包括但不限于，频繁醒来，最初入睡后醒来花费的时间延长(睡眠开始后的醒来时间，或WAS0)，睡眠断断续续，短暂性微觉醒和不能重新入睡；睡眠期间增加的醒着的时间； 太早醒来；和减少的总睡眠时间。“药物学上可接受的”或“药理学上可接受的”意思是在生物上或其他方面不是不需要的材料，即，材料可以给药于个体，而没有引起任何不需要的生物作用或以有害的方式与其中含有其的组合物的任何成分相互作用。“生理pH”或“生理学上可接受范围的pH”意思是大约7. 2至8. 0包括性范围中的 PH，更常见在大约7. 2至7. 6包括性的范围中。如在此所用的，术语“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于，哺乳动物纲的任何成员人、非人灵长类动物，如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、 小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟类、鱼等。术语没有表示特定的年龄或性别。将本发明的组合物和方法用于治疗或预防RLS或睡眠障碍，或用于改善睡眠质量或睡眠充足度时，示例性患者不是在其他方面需要用HPPD抑制剂的治疗。用本发明的组合物和/或方法治疗的示例性患者不是其他方面需要用2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1， 3-环己二酮治疗的患者。用本发明的组合物/方法治疗的示例性患者是没有酪氨酸血症 (例如，遗传性酪氨酸血症)的患者。用组合物/方法治疗的更多示例性患者是没有另外患有例如通过给药HPPD抑制剂治疗的神经退化病(例如，帕金森病)的患者。术语化合物的“药物学上可接受的盐”意思是药物学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药物活性的化合物。这样的盐例如包括(1)酸加成盐，用无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸形成，如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2. 2. 2] 辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’ -亚甲基二 -(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3_苯基丙酸、 三甲基醋酸、仲丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)母体化合物中存在的酸性质子由金属离子替代时形成的盐，金属离子例如为碱金属离子、碱土金属离子或铵离子；或与有机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。应当理解提及药物学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多形体。溶剂化物含有化学计量或非化学计量含量的溶剂，并且常常在结晶过程中形成。溶剂是水时形成水合物，或溶剂是醇时形成醇化物。多形体包括化合物的相同元素组成的不同晶体密集排列。多形体通常具有不同的χ-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体性状、光学和电学特性、稳定性和溶解度。各种因素， 如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度，可能引起单晶体形式占多。术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且描述包括其中事件或情况发生的实例和其中事件或情况没有发生的实例。例如，短语“任选其他的药物学活性化合物”意思是病人可能给予了或未给予HPPD抑制剂以外的药物。如在此所用的“其他药物学活性化合物”意思是适于给药于哺乳动物(优选人) 的任何化学材料或化合物，其诱导所需的局部或全身作用，这些物质如，例如，麻醉剂，多巴胺激动剂，苯并二氮革(例如，clonaz印an)、氯压定、加巴喷丁、镁、铁和维生素，如维生素 B12。通常，这包括食欲降低药；抗感染药，如抗生素和抗病毒剂，包括许多青霉素和头孢菌素；止痛剂和镇痛药组合；抗心律失常药；治风湿药；抗哮喘剂；抗胆碱能药；抗惊厥药； 抗糖尿病药；抗腹泻药；驱虫药；抗组胺药；抗炎药；抗偏头痛药制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森病药物；止痒药；抗精神病药；退热药；反义基因剂；抗痉挛药；心血管制剂， 包括钙通道阻断剂和β -阻断剂，如心得乐；抗高血压药；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；利尿剂；胃肠道药，包括H2-受体拮抗剂；类交感神经药；激素，如雌二醇和其他类固醇，包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；副交感神经阻断药；精神兴奋药；镇静剂；安定剂；溶血栓剂；神经保护剂；自由基清除剂和血管舒张药。如在此所用的，术语“不宁腿综合症”包括通常在睡眠或休息过程中，或就在睡眠或休息前，或不活动期间发生的失调，并且其特征在于腿的不舒服感。腿的不舒服感的实例包括，但不限于，牵引、拖曳、蠕动、爬虫感、钻孔感、发麻、大头针和针刺感、刺痛和有时候的疼痛感，通常伴随无法抵抗的移动腿的迫切需求。如在此所用的，术语“不宁腿综合症”还包括Ekbom综合症、Wittmaack-Ecbom综合症、遗传性红斑性肢痛症、Anxieties Tibialis、 睡眠中的周期性四肢移动(PLMS)和周期性四肢移动障碍(PLMD)。“实质上稳定的血浆酪氨酸水平”指的是可测量和可检测的升高的血浆酪氨酸水平，并且在测量期间，其升高或降低没有超过约40%，没有超过约30%，没有超过约20%， 没有超过约10%或没有超过约5%。从饮食变化可以预期高达基线浓度100%的血浆酪氨酸浓度的波动，但这些对血浆酪氨酸的稳定升高水平没有显著影响。本发明中所用的化合物可以用于抑制或降低HPPD活性。在这些内容中，HPPD的抑制或降低指的是相对于其中没有用测试化合物处理酶或细胞或动物的对照实验，较低水平的测量活性。在特定的实施方案中，测量活性的抑制或降低为至少10%的降低或抑制。本领域技术人员将认识到对于特定的应用，优选至少20^^50^^75%,90%或100%的测量活性的降低或抑制。II.综述本发明公开了用于治疗或预防不宁腿综合症(RLS)的组合物和方法。本发明的组合物包含可以抑制4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的化合物。本发明的方法包括将治疗有效量的HPPD抑制剂给药于需要这样的治疗或预防的病人，以治疗或预防RLS或其症状或诱因。在本发明的一个方面中，提供了治疗或预防不宁腿综合症的方法，其包括将治疗或预防有效量的2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药给药于需要这样的治疗或预防的患者。在本发明的另一个方面中，该方法包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂(例如，2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮)结合至少一种落入抗焦虑药、安眠药或镇静剂分类中的化合物给药于需要这样的治疗或预防的患者。在各种实施方案中，本发明方法包括给药包括HPPD 抑制剂(例如，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_环己二酮)结合苯并二氮革(例如， 氯硝西泮、卡马西平)、培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡马西平、加巴喷丁、镁、铁、 维生素或药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、前药、光学和药物学活性立体异构体的组合物。本发明还提供了这些组合物。本发明提供了治疗或预防夜间-睡眠之中或之前-和白天(例如，在白天的休息期间或不活动期间)的RLS的方法。这包括将治疗有效量的HPPD抑制剂给药于患有RLS 的患者。本发明还提供了用于改善、治疗或预防睡眠障碍和睡眠异常和/或改善睡眠质量或睡眠充足度的组合物和方法。本发明的方法包括将治疗有效量的HPPD抑制剂(例如， 2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_环己二酮)给药于需要这样的治疗、预防或提高的患者。在各种实施方案中，本发明的方法没有诱导或需要镇静。在各种实施方案中，本发明提供了产生改善的睡眠开始和持续的方法。在各种实施方案中，本发明的方法没有诱导在此列出其他那些的任何CNS作用。本发明的示例性方法包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂(例如，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮)结合至少一种落入抗焦虑药、安眠药或镇静剂分类中的化合物给药于需要这样的睡眠障碍或睡眠异常治疗或预防或睡眠质量或睡眠充足度改善的患者。在各种实施方案中，本发明方法包括给药包括HPPD抑制剂(例如，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_环己二酮)结合苯并二氮革(例如，氯硝西泮、卡马西平)、 培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡马西平、加巴喷丁、镁、铁、维生素或药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、前药、光学和药物学活性立体异构体的组合物。III.化合物在本发明的一个方面中，提供了其用途为抑制4-羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD) 的组合物和方法，用于治疗RLS。HPPD抑制剂可以是已知抑制HPPD的任何化合物。根据本发明，提供了 2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮(化合物1)或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药在制造用于治疗或预防RLS、睡
眠障碍或睡眠异常或改善睡眠质量或睡眠充足度的药物中的用途
权利要求
1.一种治疗或预防不宁腿综合症的方法，其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这种治疗或预防的病人。
2.权利要求1的方法，其中HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)_1，3-环己二酮。
3.权利要求2的方法，其中进一步包括给药培高利特、卡比多巴、左旋多巴、氧可酮、卡马西平或加巴喷丁，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、前药、光学和药物学活性立体异构体或药物学活性代谢物。
4.一种药物组合物，其包含2- (2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物或前药。
5.权利要求4的药物组合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮是光学纯的。
6.权利要求4的药物组合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_环己二酮的含量为约0. Img至约60mg。
7.权利要求6的药物组合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-l，3-环己二酮的含量为约2mg至约30mg。
8.权利要求7的药物组合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-l，3-环己二酮的含量为约5mg至约15mg。
9.权利要求4的药物组合物，其中药物组合物适于口服、粘膜、直肠、非肠道、经皮或皮下给药。
10.一种用于治疗或预防不宁腿综合症的药物组合物，该组合物包含2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_环己二酮或其药物学上可接受的盐和药物赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3_环己二酮或其药物学上可接受的盐以约0. Olmg至约50. Omg的浓度存在。
12.—种治疗或预防睡眠障碍的方法，其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这种治疗或预防的病人。
13.根据权利要求12的方法，其中所述HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮或其药物学上可接受的盐。
14.一种改善睡眠质量或睡眠充足度的方法，其包括将治疗或预防有效量的HPPD抑制剂或其药物学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药给药于需要这种治疗或预防的病人。
15.根据权利要求14的方法，其中所述HPPD抑制剂是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰)-1，3-环己二酮或其药物学上可接受的盐。
全文摘要
公开了预防和/或治疗不宁腿综合症(RLS)及其相关障碍的至少一种症状的方法，所述障碍如睡眠中周期性四肢运动(PLMS)和周期性四肢运动障碍(PLMD)这样的障碍。这些方法包括鉴定患有不宁腿综合症(RLS)及其相关障碍的宿主；并将药物学上有效量的4-羟苯基丙酮酸双加氧酶给药于宿主。还提供了用于治疗/预防睡眠障碍的方法和组合物，以及用于改善睡眠质量和睡眠充足度的方法和组合物。
文档编号C12N9/00GK102395595SQ200980153627
公开日2012年3月28日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月6日
发明者L·皮克福德, M·莫兰, U·麦雅 申请人:生物链接治疗股份公司, 生物链接治疗股份有限公司