本发明涉及肠内营养制剂技术领域，尤其涉及一种透明质酸增稠的针对吞咽困难患者的增稠营养制剂及其制备方法。
背景技术：
吞咽困难是指将固体或液态食物、唾液、药物等物质从口腔至胃的吞咽和运送过程中存在困难，患者会产生咽部、胸骨后或食管部位的梗阻停滞感觉。吞咽困难可发生于各年龄段人群，常发于老年人，特别是罹患神经退行性疾病和脑卒中的病人。有60～80％的神经退行性疾病患者和超过30％的中风病人受吞咽困难困扰。还有研究表明，50岁以上有22％、65岁以上有10％～30％、70岁以上有40％的人罹患吞咽功能紊乱。据保守估计，世界上至少有8％的人在饮食日常液体和食物时存在吞咽困难。吞咽困难易引起患者食欲减退营养不良、脱水、电解质功能紊乱，并且吞咽困难易导致患者在吞咽食物时易发生将食物吸入气管，严重者会发生吸入性肺炎最终导致死亡。随着人口老龄化进程的加剧和老龄人口的快速增长，吞咽困难正成为一个日益严峻的社会问题，严重影响人类健康和生活质量。
饮食护理是吞咽困难治疗的重要方式之一，吞咽困难人群只能进食调整过质构的流食，其主要目的是保证患者安全吞咽和营养需求。从营养的角度来讲，肠内营养制剂可以提供碳水化合物、脂肪和蛋白质，满足一般患者对营养的需求，并且可以作为营养不良患者术前术后支持治疗。口服是最安全的肠内营养途径，对其生理和心理康复均有益处。从安全吞咽的角度来讲，当流体食物的粘度太低时，在推进食管的过程中，咽部反应时间不足，食物容易吸入肺里造成炎症。吞咽过程是液体或者食团从口腔转移到食管进而输送到胃部的过程。在该过程中，食团受到不同程度的剪切或者拉伸变形，呈现不同的流变性质。在吞咽困难治疗中，采用调控流体食物的流变性能以获得适合吞咽的食团，利用流变学手段研究食物在吞咽过程中的变形及流动，延长食物在口腔中的停留时间，给咽部更多的时间完成吞咽的过程，对于吞咽困难的治疗具有重要的作用。食物的流变性能中，流质的粘度范围和时间依赖性均非常重要，过低和过高的粘度都可能增加吸入的可能性，加剧吞咽困难，造成健康危害。
随着研究的不断深入，发现食物粘度对口腔吞咽的生理过程影响较大。由于增稠的食物通常是剪切变稀的，因此吞咽过程也改变食物粘度的大小，吞咽时感知的食物粘度不同于静态时食物的粘度。流体食物在常规吞咽过程中经历的剪切速率相当于10s-1或50s-1。所以具有剪切变稀性质的流体尤其能够减少吸入的危险。对食物流体进行增稠和流变学性质进行调控，找到合适粘度且具有合适的剪切变稀的口服营养制剂对于吞咽困难护理和治疗尤为重要。
目前现有市售的普通型液态口服营养制剂由于粘度较低，不适合吞咽困难患者直接食用。其他现有公开的文献中也有用到增稠的营养制剂，例如专利wo2009072885、专利cn103037874和专利wo03055334，但各均存在诸多不足之处：(1)营养制剂的蛋白质来源使用酪蛋白和酪蛋白酸盐等具有高能量密度高的蛋白质，存在酪蛋白过敏或消化不良，使其不易吸收等缺陷；(2)目前现有市售的食物增稠剂产品往往是以淀粉为基础的，选用蛋白质、卡拉胶、树胶、或其他与淀粉组合。使用淀粉将吞咽困难患者的饮料进行增稠，由于人体口腔中含有唾液淀粉酶，食团中的淀粉会被分解引起粘度快速降低，使得食团的粘弹性发生变化；另一方面，淀粉颗粒容易吸水膨胀，其物理性质具有很大的温度依赖性和时间依赖性，这会导致淀粉增稠的食物在不同温度或不同配制时间时的流体粘度与初始配制粘度有大的差别，导致实际得到的营养制剂的粘度以及流变学性质达不到要求。(3)现有营养制剂中用的增稠剂，缺乏有益于健康的生物活性，也不是膳食纤维，不利于改善营养制剂中营养的补充和增强。
豌豆蛋白是一种新兴植物蛋白，是采用低温低压技术从豌豆分离提取出的蛋白质，具有低异黄酮含量、低植酸含量、无过敏成分、非转基因、可以提供清洁标签等特点。豌豆蛋白含有人体所必需的十八种氨基酸，属于全价蛋白质，是一种优质的蛋白质资源，且富含赖氨酸、精氨酸和支链氨基酸。此外，豌豆蛋白粉分散性好、口感细腻、无腥味。与大豆蛋白相比，豌豆蛋白致敏性低；相比于酪蛋白，豌豆蛋白更能有效降低胆固醇。大米蛋白也是一种被公认的优质植物蛋白，营养价值高，具有低抗原性、低过敏性低，品质优于小麦蛋白和玉米蛋白，氨基酸组成模式也优于酪蛋白和大豆分离蛋白，含有优质赖氨酸。这两类蛋白质在营养领域均受到很大关注，但现有技术文献中未发现采用这两类蛋白质作为吞咽困难患者食用的营养品的蛋白质来源。
透明质酸是由葡糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖为双糖单位组成的直链多糖，广泛存在于人体的各种组织中，具有特殊的生理功能。尤其地，透明质酸分子在水溶液中缠结形成网络结构可以有效提高水溶液的粘度，起到良好的增稠效果。透明质酸水溶液即使在较低的浓度也具有较高的粘弹性。粘弹性也是透明质酸的重要特性。透明质酸在体内所发挥的保持水分、调节渗透压、维持组织形态、屏障扩散、润滑关节和缓冲应力等均与粘弹性密切相关。透明质酸在胞外基质中与胶原蛋白、弹性纤维等共同组成含大量水的胶状物质。口服含有透明质酸的美容保健品，可以补充体内的透明质酸，具有增加皮肤保水性、延缓皮肤衰老等功效。透明质酸也是关节液的主要成分，补充透明质酸可以改善关节炎患者的关节润滑机能。此外，口服含有透明质酸的保健品还可以延缓其他组织器官因透明质酸减少而导致的衰老和功能减退。
经现有技术文献的检索，目前尚未有透明质酸作为增稠剂用于含有豌豆蛋白和大米蛋白的营养制剂的技术和配方公开报道。
因此，本领域的技术人员致力于开发一种透明质酸增稠的用于吞咽困难患者的营养制剂。
技术实现要素：
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有液态肠内营养制剂不易吸收、粘弹性易发生显著降低对吞咽困难患者存在危险、增稠剂不利于改善营养制剂中营养的补充和增强。
为实现上述目的，本发明提供了一种含有透明质酸的液态肠内营养制剂，其包含重量(克)百分比为0.1％～0.5％的透明质酸。
进一步地，所述液态肠内营养制剂包含以下重量(克)百分比的组分：
重量(克)百分比为0.1％～0.5％的透明质酸、重量(克)百分比为4％～20％的蛋白质、重量(克)百分比为4％～10％的脂肪、重量(克)百分比为10％～20％的碳水化合物。
其中，所述蛋白质为植物蛋白，优选豌豆蛋白、大米蛋白；
所述脂肪由植物油提供，植物油优选大豆油；
所述碳水化合物优选麦芽糊精提供。
进一步地，所述蛋白质供能比例为15％～45％；所述脂肪供能比例为35％～50％；所述碳水化合物供能比例为30％～60％。
进一步地，所述液态肠内营养制剂具有1～3kcal/ml的能量密度；
进一步地，所述液态肠内营养制剂在50s-1剪切速率下的粘度与在10s-1剪切速率下粘度相比，降低了10％～55％。
进一步地，所述液态肠内营养制剂室温时在10s-1和50s-1剪切速率下的粘度范围分别为90mpas～2300mpas和80mpas～1060mpas。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂包含以下重量(克)百分比的组分：重量(克)百分比为0.1％～0.5％的透明质酸、重量(克)百分比为4％的蛋白质、重量(克)百分比为4％的脂肪、重量(克)百分比为12％的碳水化合物。
在本发明的另一较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂中，蛋白质为植物蛋白，优选豌豆蛋白、大米蛋白。
在本发明的另一较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂中，脂肪由植物油提供，植物油优选大豆油。
在本发明的另一较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂中，碳水化合物优选麦芽糊精提供。
在本发明的另一较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂包含以下重量(克)百分比的组分：重量(克)百分比为0.1％～0.5％的透明质酸、重量(克)百分比为4％的豌豆蛋白、重量(克)百分比为4％的大豆油、重量(克)百分比为12％的麦芽糊精。
在本发明的另一较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂包含以下重量(克)百分比的组分：重量(克)百分比为0.1％的透明质酸、重量(克)百分比为4％的豌豆蛋白、重量(克)百分比为4％的大豆油、重量(克)百分比为12％的麦芽糊精。
在优选的实施方案中，所述液态肠内营养制剂包含以下重量(克)百分比的组分：重量(克)百分比为0.2％的透明质酸粉末、重量(克)百分比为4％的豌豆蛋白、重量(克)百分比为4％的大豆油、重量(克)百分比为12％的麦芽糊精。
在本发明的另一较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂包含以下重量(克)百分比的组分：重量(克)百分比为0.3％的透明质酸、重量(克)百分比为4％的豌豆蛋白、重量(克)百分比为4％的大豆油、重量(克)百分比为12％的麦芽糊精。
在本发明的另一较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂包含以下重量(克)百分比的组分：重量(克)百分比为0.4％的透明质酸粉、重量(克)百分比为4％的豌豆蛋白、重量(克)百分比为4％的大豆油、重量(克)百分比为12％的麦芽糊精。
在本发明的另一较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂包含以下重量(克)百分比的组分：重量(克)百分比为0.5％的透明质酸、重量(克)百分比为4％的豌豆蛋白、重量(克)百分比为4％的大豆油、重量(克)百分比为12％的麦芽糊精。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂室温时在10s-1剪切速率下的粘度范围为90mpas～1500mpas。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂室温时在10s-1剪切速率下的粘度范围为90mpas～800mpas。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂室温时在10s-1剪切速率下的粘度范围为90mpas～330mpas。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂室温时在10s-1剪切速率下的粘度分别为90mpas、330mpas、800mpas、1500mpas。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂室温时在50s-1剪切速率下的粘度范围为80mpas～700mpas。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂室温时在50s-1剪切速率下的粘度范围为80mpas～450mpas。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂室温时在50s-1剪切速率下的粘度范围为80mpas～220mpas。
在本发明的较佳实施方式中，所述液态肠内营养制剂室温时在50s-1剪切速率下的粘度分别为80mpas、220mpas、450mpas、700mpas。
本发明还提供了一种含有透明质酸的液态肠内营养制剂的制备方法，具体步骤包括：
步骤一：取一定重量的透明质酸粉末溶于水中，室温下搅拌至完全溶解，配成透明质酸溶液；
步骤二：依次称取碳水化合物、蛋白质、脂肪并依次溶于步骤一得到的溶液中，搅拌至均匀分散；
步骤三：用高速分散均质机分散均质，得到均匀分散的液态肠内营养制剂。
任选地，在步骤二中还包含加入微量的矿物质和维生素。
在本发明的较佳实施方式中，所述含有透明质酸的液态肠内营养制剂的制备方法，
所述步骤一中，透明质酸重量百分比为0.1％～0.5％；
在本发明的较佳实施方式中，所述含有透明质酸的液态肠内营养制剂的制备方法，
所述步骤二中，称取的碳水化合物为重量百分比为12％的麦芽糊精、蛋白质为重量百分比为4％的豌豆蛋白、脂肪为重量百分比为4％的大豆油。
在本发明的较佳实施方式中，所述含有透明质酸的液态肠内营养制剂的制备方法，具体步骤包括：
步骤一：取上述一定重量透明质酸固体粉末溶于去离子水中，室温下搅拌至完全溶解，配成重量(克)百分比为0.1％～0.5％透明质酸水溶液；
步骤二：依次称取重量百分比为12％的麦芽糊精、4％的豌豆蛋白、4％大豆油依次溶于步骤一得到的透明质酸水溶液中，搅拌至均匀分散；
步骤三：用高速分散均质机分散均质，得到均匀分散的液态肠内营养制剂。
任选地，在步骤二中还包含加入微量的矿物质和维生素。
本发明所述“室温”无特殊说明情况下是指18℃～28℃。
本发明还提供了本发明上述任一项所述液态肠内营养制剂在制备用于吞咽困难患者的营养制剂的用途。
本发明还提供了本发明上述任一项所述液态肠内营养制剂在制备用于预防或辅助治疗吞咽困难患者相关疾病中的用途；
所述吞咽困难患者相关疾病包括吸入性肺炎、关节炎、营养不良、脱水等。
采用以上方案，本发明公开的含有透明质酸作为增稠剂的液态肠内营养制剂，具有以下优点：
(1)本发明液态肠内营养制剂使用透明质酸作为增稠剂，不仅使营养制剂增稠具有合适的粘度；还使制备得的营养制剂具有唾液淀粉酶抗性,在产生比较稳定的增稠效果同时具有高假塑性流变学性质，使营养制剂在吞咽过程中能剪切变稀，降低了营养制剂被吸入气管的危险，从而降低由吞咽困难导致的吸入性肺炎的发生几率。
(2)本发明液态肠内营养制剂中，透明质酸作为增稠剂透过口服的形式进入人体，可以改善关节炎患者的关节润滑机能；可以改善或延缓组织器官因透明质酸减少或缺乏而导致的衰老和功能减退，在保证合适增稠作用和良好流变学性质的同时，使制备得到的液态肠内营养制剂具有易消化和营养丰富的优点及健康保健作用。
(3)本发明液态肠内营养制剂中，透明质酸作为增稠剂，不同于任何其它类型多糖类增稠剂，透明质酸是广泛存在于人体各种组织中具有特殊生理功能的生物大分子，其作为增稠剂具有天然的生物相容性，具有其它多糖增稠剂不具有的天然、安全、相容性好等优势。
(4)采用豌豆蛋白或大米蛋白等植物蛋白代替具有高能量密度高的酪蛋白，解决了部分人群对动物蛋白的不耐受问题。使制备得到的液态肠内营养制剂分散性好，口感细腻，无腥味；同时避免了可能的过敏反应，易消化吸收。
(5)液态肠内营养制剂添加微量矿物质和维生素d，防止吞咽困难患者因缺少阳光照射，体内维生素d合成有限而导致的钙离子流失和骨质疏松症状。
综上所述，本发明公开的含有透明质酸作为增稠剂的液态肠内营养制剂具有合适的初始粘度，且对唾液淀粉酶具有抗性，不易被分解，在吞咽过程中具有合适的剪切变稀的流变学性质，显著降低了吞咽困难患者吞咽过程中可能发生的危险；具有口感细腻、无腥味、无过敏反应、易消化吸收、等优点；能改善关节炎患者的关节润滑机能，尤其适合用于老年吞咽困难患者的饮食护理。制备本发明公开的液态肠内营养制剂的方法简便，易操作。
以下将结合附图和实施例对本发明的构思、具体技术方案及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是实施例1至实施例5营养制剂与对比例6营养制剂对比流动曲线图；
其中，
1为0.5％透明质酸增稠的营养制剂流动曲线；
2为0.4％透明质酸增稠的营养制剂流动曲线；
3为0.3％透明质酸增稠的营养制剂流动曲线；
4为0.2％透明质酸增稠的营养制剂流动曲线；
5为0.1％透明质酸增稠的营养制剂流动曲线；
6为对比例6未包含透明质酸的营养制剂流动曲线。
具体实施方式
以下介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1：
步骤一：称取适量透明质酸混合固体粉末溶于去离子水中，室温下搅拌至完全溶解，配成重量百分比为0.1％的透明质酸水溶液；
步骤二：分别依次称取重量百分比为12％的麦芽糊精、4％的豌豆蛋白、4％大豆油和微量矿物质和维生素溶于步骤一得到的透明质酸水溶液中，搅拌至均匀分散；
步骤三：用高速分散均质机分散均质，得到均匀分散的本发明液态肠内营养制剂。
使用haakemars-iii旋转流变仪对实施例1所得液态肠内营养制剂进行测试显示：实施例1液态肠内营养制剂在10s-1剪切速率下的粘度为90mpas；在50s-1剪切速率下的粘度为80mpas。实施例1液态肠内营养制剂在50s-1剪切速率下的粘度与在10s-1剪切速率下粘度相比，降低了约11％。表明实施例1液态肠内营养制剂在10s-1～50s-1的剪切速率下表现出剪切变稀行为。
实施例2：
步骤一：称取适量透明质酸混合固体粉末溶于去离子水中，室温下搅拌至完全溶解，配成重量百分比为0.2％的透明质酸水溶液；
步骤二：分别依次称取重量百分比为12％的麦芽糊精、4％的豌豆蛋白、4％大豆油和微量矿物质和维生素溶于步骤一得到的透明质酸水溶液中，搅拌至均匀分散；
步骤三：用高速分散均质机分散均质，得到均匀分散的本发明液态肠内营养制剂。
使用haakemars-iii旋转流变仪对实施例2所得液态肠内营养制剂进行测试显示：实施例2液态肠内营养制剂在10s-1剪切速率下的粘度为330mpas；在50s-1剪切速率下的粘度为220mpas。实施例2液态肠内营养制剂在50s-1剪切速率下的粘度与在10s-1剪切速率下粘度相比，降低了约33％。表明实施例2液态肠内营养制剂在10s-1～50s-1的剪切速率下表现出剪切变稀行为。
实施例3：
步骤一：称取适量透明质酸混合固体粉末溶于去离子水中，室温下搅拌至完全溶解，配成重量百分比为0.3％的透明质酸水溶液；
步骤二：分别依次称取重量百分比为12％的麦芽糊精、4％的豌豆蛋白、4％大豆油和微量矿物质和维生素溶于步骤一得到的透明质酸水溶液中，搅拌至均匀分散；
步骤三：用高速分散均质机分散均质，得到均匀分散的本发明液态肠内营养制剂。
使用haakemars-iii旋转流变仪对实施例3所得液态肠内营养制剂进行测试显示：实施例3液态肠内营养制剂在10s-1剪切速率下的粘度为830mpas；在50s-1剪切速率下的粘度为460mpas。实施例3液态肠内营养制剂在50s-1剪切速率下的粘度与在10s-1剪切速率下粘度相比，降低了约45％。表明实施例3所得液态肠内营养制剂在10s-1～50s-1的剪切速率下表现出剪切变稀行为。
实施例4：
步骤一：称取适量透明质酸混合固体粉末溶于去离子水中，室温下搅拌至完全溶解，配成重量百分比为0.4％的透明质酸水溶液；
步骤二：分别依次称取重量百分比为12％的麦芽糊精、4％的豌豆蛋白、4％大豆油和微量矿物质和维生素溶于步骤一得到的透明质酸水溶液中，搅拌至均匀分散；
步骤三：用高速分散均质机分散均质，得到均匀分散的本发明液态肠内营养制剂。
使用haakemars-iii旋转流变仪对实施例4所得液态肠内营养制剂进行测试显示：实施例4液态肠内营养制剂在10s-1剪切速率下的粘度为1500mpas；在50s-1剪切速率下的粘度为700mpas。实施例4液态肠内营养制剂在50s-1剪切速率下的粘度与在10s-1剪切速率下粘度相比，降低了约53％。表明实施例4所得液态肠内营养制剂在10s-1～50s-1的剪切速率下表现出剪切变稀行为。
实施例5
步骤一：称取适量透明质酸混合固体粉末溶于去离子水中，室温下搅拌至完全溶解，配成重量百分比为0.5％的透明质酸水溶液；
步骤二：分别依次称取重量百分比为12％的麦芽糊精、4％的豌豆蛋白、4％大豆油和微量矿物质和维生素溶于步骤一得到的透明质酸水溶液中，搅拌至均匀分散；
步骤三：用高速分散均质机分散均质，得到均匀分散的本发明液态肠内营养制剂。
使用haakemars-iii旋转流变仪对实施例5所得液态肠内营养制剂进行测试显示：实施例5液态肠内营养制剂在10s-1剪切速率下的粘度为2300mpas；在50s-1剪切速率下的粘度范围为1060mpas。实施例5液态肠内营养制剂在50s-1剪切速率下的粘度与在10s-1剪切速率下粘度相比，降低了约54％。表明实施例5所得液态肠内营养制剂在10s-1～50s-1的剪切速率下表现出剪切变稀行为。
本发明其他液态肠内营养制剂也显示与实施例1至实施例5所得液态肠内营养制剂相似的初始粘度以及剪切变稀性。
对比例6：
步骤一：分别依次称取重量百分比为12％的麦芽糊精、4％的豌豆蛋白、4％大豆油和微量矿物质和维生素依次溶于水中，搅拌至均匀分散；
步骤二：用高速分散均质机分散均质，得到均匀分散的液态肠内营养制剂。
使用haakemars-iii旋转流变仪对所得对比例6液态肠内营养制剂与实施例1至5增稠后的液态肠内营养制剂进行对比测试显示：如图1所示，对比例6液态肠内营养制剂在10s-1～50s-1剪切速率下均表现牛顿流体行为，粘度均约为10mpas，且未表现出剪切变稀行为。表明未添加本发明的透明质酸增稠的对比例6的营养制剂粘度过低，不适合吞咽困难患者食用。
综合上述实施例和对比例显示，对比例6中未包含透明质酸作为增稠剂制备得到的液态肠内营养制剂在10s-1～50s-1剪切速率下表现牛顿流体行为，粘度约10mps，未表现出剪切变稀行为，在推进食管的过程中，咽部反应时间不足，食物容易吸入肺里造成炎症；实施例1～5采用了本发明的技术方案的制备得到的含有透明质酸作为增稠剂的液态肠内营养制剂初始粘度适中，在10s-1～50s-1的剪切速率下表现出合适的剪切变稀行为，能延长食物在口腔中的停留时间，给咽部更多的时间完成吞咽的过程，从而降低吞咽困难患者在进食过程中将食物吸入气管的危险，保证患者安全吞咽。同时，包含透明质酸的营养制剂能够改善老年吞咽困难患者关节滑液粘弹性低的问题，尤其适合老年人群的食用。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化，如增稠剂透明质酸的重量百分比的调整等。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的试验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。