本申请涉及一种膳食补充剂，尤其涉及一种高含量的可持续释放游离白藜芦醇的制剂。
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白藜芦醇化学名称为(e)-3，5，4-三羟基二苯乙烯，是一种非黄酮类的多酚化合物。白藜芦醇难溶于水，水中溶解度为30mg/l。白藜芦醇对光不稳定，在自然条件下以自由态和糖苷两种形式存在，分别存在顺式和反式两种异构体。植物中白藜芦醇主要以反式形式存在，反式异构体的生理活性强于顺式异构体。白藜芦醇存在于多种人类食物中如桑葚、花生、凤梨、葡萄中，有着较高的使用安全性。研究表明，白藜芦醇具有多种药理活性，如抑制细胞增殖、抗氧化、抗炎、抗菌抗病毒、免疫调节等作用，是广为重视的天然活性成分，可广泛地应用于医药、保健品、食品、化妆品等领域，具有很高的药用价值和广阔的市场前景。口服白藜芦醇在胃肠道以葡萄糖醛酸酯形式易于吸收，人口服白藜芦醇1.5mg/kg于30min血中达高峰，并在120min恢复正常水平，经肝脏和小肠代谢迅速，体内血药浓度远远低于体外实验的有效浓度，生物利用度很低。目前市售的白藜芦醇产品主要以胶囊剂、片剂、乳剂为主。胶囊剂、片剂剂型存在崩解时间长，在体内吸收器官的某一部位点崩解，有一定的局部刺激性，且存在代谢迅速，生物利用度低等缺点。白藜芦醇乳剂以脂质体或纳米乳工艺为主，形成白藜芦醇微乳，一般需要添加大量乳化剂且工艺复杂稳定性差，对设备要求高，存在产业化难度。本领域技术人员也对白藜芦醇缓释剂型进行过多方面的研究，以试图提高其在小肠的吸收效率。cn101618021提供一种壳聚糖包覆药物缓释微球及其制备方法，其方法是将白藜芦醇溶于溶剂中，加入乳化剂，混匀制成芯材溶液；(2)壳聚糖加水溶胀分散，制成壁材溶液；(3)将芯材溶液加入到壁材溶液中混合，加入戊二醛固化后均质，喷雾干燥后得到分散性好的白藜芦醇微胶囊。其产品稳定性高，但微胶囊中白藜芦醇含量偏低，使用有机溶剂及药用辅料，无生物利用数据，产品应用受限。cn106727346a公开了一种白藜芦醇微丸制剂及其制备方法。将白藜芦醇提取液喷洒于空白丸核外表，加入所述赋形剂粉末，采用微丸成型技术制成微丸，即得。通过加入空白丸核、赋形剂，形成了外表圆整的类球形颗粒，改善了产品流动性。但颗粒中白藜芦醇含量不足30％偏低，未提供相关释放结果，人体吸收利用问题未解决。cn102451179a公开了一种含番茄红素，白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法，将白藜芦醇等活性成分和水溶性载体溶于溶剂中，以得到水溶性固体分散体，并对所得的水溶性固体分散体进一步包肠溶衣。该产品改善了白藜芦醇稳定性，含有1～2h释放度结果，但白藜芦醇含量偏低，工艺复杂，使用有机溶剂及药用辅料，产品应用受限。cn101703479a公开了一种白藜芦醇微丸及其制备方法，白藜芦醇加入赋形剂，粉碎到微粉化的级别，混匀；将粘合剂溶于水、无水乙醇或含水乙醇中的溶液中；采用微丸成型技术如泛丸法、挤压－滚圆成丸法或离心－流化造丸法制成微丸，该产品白藜芦醇含量偏低，使用有机溶剂，添加药用辅料，后续需要继续包衣才能达到缓释效果，工艺复杂产品应用受限。上述现有记载中虽然涉及到改善白藜芦醇稳定性，部分涉及白藜芦醇释放数据，但白藜芦醇含量低，释放度一般只有1-2h缓释效果，缺乏长效释放能力，且还存在生产工艺复杂、使用有机溶剂及药用辅料等缺点，产品应用受限。因此亟待开发新剂型或深化对剂型的优化，来解决白藜芦醇制剂的上述问题。技术实现要素：本发明的目的是提供一种含有白藜芦醇的膳食补充制剂，该制剂应当能够有效地对白藜芦醇实现高含量包裹，并在被服用后可以缓慢、持续地释放游离白藜芦醇供人体吸收。为此，本发明首先提供一种白藜芦醇缓释制剂的制备方法，包括对混合原料的制粒、干燥的步骤，其中所述的混合原料含有白藜芦醇、赋形剂、粘合剂及水；所述的赋性剂选自微晶纤维素，乳糖，预胶化淀粉。本发明进一步提供上述方法制备得到的白藜芦醇缓释制剂。本发明所制备的白藜芦醇制剂，白藜芦醇含量85％～95％；外观形貌为球形或类球形，粒径为0.3～0.6mm，产品流动性优秀；适合以胶囊、片剂或固体饮料形式服用。且本发明的方法制备工艺简单，配方采用食品级辅料，不使用有机溶剂，改善白藜芦醇稳定性，人体服用后缓慢释放白藜芦醇维持血药浓度峰值，减少服用次数，提高生物利用度。具体实施方式本发明的目的在于提供一种膳食补充剂，是一种缓释白藜芦醇制剂。本发明所述的白藜芦醇缓释制剂的制备方法，包括对混合原料的制粒、干燥的步骤，其中所述的混合原料含有白藜芦醇、赋形剂、粘合剂及水；其中的赋性剂选自微晶纤维素，乳糖，预胶化淀粉。具体的实施方式中，所述的赋性剂为微晶纤维素。另一具体的实施方式中，所述的粘合剂是羟丙基甲基纤维素。更加优选粘度规格15mpa.s的羟丙基甲基纤维素。再一方面，上述本发明的具体实施方式中，所述的混合原料中，白藜芦醇与粘合剂的质量比为40～50:1；白藜芦醇与赋形剂的质量比为0.1～19:1；水的用量占总体干物质的25～50％，优选30～40％。更加优选的技术方案中，上述混合原料中各组分的质量比例按照白藜芦醇：赋形剂：粘合剂：水为10～95:5～90:0.2～2.0:30～40组成。本发明的又一具体实施方式中，所述的对混合原料的制粒是采用高挤压应力工艺将混合原料制备成粒径0.3～0.6mm的颗粒物料。作为更加具体的实施方式，所述的高挤压应力工艺选自高剪切制粒，摇摆制粒或挤压制粒。其中，高剪切制粒方法是将白藜芦醇粉末、赋形剂与粘合剂水溶液混合均匀，然后通过搅拌叶片旋转，经过高速剪切、滚动、挤压得到颗粒。摇摆制粒方法是将白藜芦醇粉末、赋形剂与粘合剂水溶液混合均匀，通过控制滚刀速度与筛网孔径、间隙压挤物料通过筛网获得所需颗粒。挤压制粒方法是将白藜芦醇粉末、赋形剂与粘合剂水溶液混合均匀后使其从带有许多孔的筛网挤压成为可塑的颗粒。由上述本发明方法制备白藜芦醇缓释制剂，经简单制粒即得缓释制剂，无包衣层，从工艺上精简了包衣步骤。所得的白藜芦醇含量达10％～95％且分布均匀，外观形貌为球形或类球形，粒径为0.3～0.6mm，产品流动性优秀。并且由于未使用常用缓释包衣工序，也没有采用非水溶的包埋材料，充分利用白藜芦醇的溶解慢、溶解度低且遇水不崩解的特点，以赋形剂、羟丙基甲基纤维素两种凝胶溶蚀性材料为辅料，调整比例，采用高挤压应力工艺，如高剪切制粒，摇摆制粒，挤出制粒等，使其形成特殊强度、溶出速度的白藜芦醇颗粒。所得颗粒结构为白藜芦醇均匀分散在赋形剂与粘合剂中，当颗粒在水中分散时，由于适当的微晶纤维素与羟丙基甲基纤维素的特殊比例能够控制水分逐渐渗透进入颗粒内部，获得缓慢、持续地释放游离白藜芦醇的产品特性。控制颗粒粒度能够消除局部刺激性，8h以上缓慢释放能够延长吸收时间提高生物利用度。根据体外溶出度测试的结果，本发明所制备的白藜芦醇缓释制剂在人工胃液(0.1mhcl溶液)中2h的溶出度不超过40％；在人工肠液中8h的溶出度不低于80％。本发明采用体外溶出度实验模拟白藜芦醇在胃肠道内的溶出过程，实验方法如下：参照usp〈711〉dissolution，采用apparatus1，按delayed-releasedosageforms方法测定，溶出介质为750ml0.1m盐酸，转速为100r/min，温度为37℃±0.5℃，于溶出1h、2h时取样过滤，hplc法进样测定在0.1m盐酸的溶出度(agilent1260高效液相色谱仪)，并迅速补充同温等体积溶出介质；2h取样完成后迅速加入250ml0.2m磷酸钠溶液，调节ph到6.8±0.05，分别于3h、4h、5h、6h、7h、8h时间点取样并补充同温同体积ph6.8磷酸盐缓冲液，测定在ph6.8磷酸盐缓冲液的溶出度。白藜芦醇的含量和溶出度测定方法参照gb/t24903-2010《粮油检验花生中白藜芦醇的测定高效液相色谱法》建立，流动相为25/75/0.09(v/v/v)乙腈/水/冰醋酸，检测波长为306nm，流速0.7ml/min，色谱柱是c18柱(150×3.9mm，4μm)，白藜芦醇色谱保留时间为4min，采用外标法计算。如无特殊说明，本发明说明书中所述及的成分原料、辅料均是市售所得。其中，白藜芦醇原料购自杨凌慈源生物科技有限公司的天然白藜芦醇产品；微晶纤维素、羟丙级甲基纤维素购自安徽山河药用辅料有限公司生产的产品。其它所使用的辅料也是本领域技术人员已知的。实施例1缓释白藜芦醇颗粒a及其评价(1)将微晶纤维素80g、羟丙基甲基纤维素(粘度15mpa.s)8g投入300ml水中配制均匀乳液，称取白藜芦醇98％原料粉末910g混合搅拌均匀制备混合物i；(2)混合物i倒入高剪切制粒机中制粒，搅拌转速2000rpm，切刀转速2500rpm，2min，采用30目筛整粒制成白藜芦醇颗粒。(3)白藜芦醇颗粒置于流化床中进风温度55℃，风量35m3/h热烘1h左右获得缓释白藜芦醇颗粒a。按照以上工艺制备缓释白藜芦醇颗粒a，粒径为0.3-0.6mm类球形颗粒，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测含量为90.2％；溶出度检测在0.1m盐酸750ml中溶出2小时，2h后迅速加入250ml0.2m磷酸钠溶液，调节ph到6.8±0.05，在1、2、3、4、6、8小时采集样品，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测释放度结果(如表1所示)。表1释放度1h2h3h4h6h8h市售白藜芦醇98％粉末62.9％82.5％95.6％99.8％----缓释白藜芦醇颗粒a10.2％18.2％44.0％57.6％73.4％84.6％相比原料数据显示，缓释白藜芦醇颗粒a表现出8h以上的持续释放的特征。实施例2缓释白藜芦醇颗粒b及其评价(1)将微晶纤维素80g、羟丙基甲基纤维素(粘度5mpa.s)8g投入360ml水中配制均匀乳液，称取白藜芦醇98％原料粉末910g混合搅拌均匀制备混合物i；(2)混合物i倒入高剪切制粒机中制粒，搅拌转速2000rpm，切刀转速2500rpm，2min，采用30目筛整粒制成白藜芦醇颗粒。(3)白藜芦醇颗粒置于流化床中进风温度55℃，风量35m3/h热烘1h左右获得缓释白藜芦醇颗粒b。按照以上工艺制备缓释白藜芦醇颗粒b，粒径为0.3-0.6mm类球形颗粒，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测含量为88.9％；溶出度检测在0.1m盐酸750ml中溶出2小时，2h后迅速加入250ml0.2m磷酸钠溶液，调节ph到6.8±0.05，在1、2、3、4、6、8小时采集样品，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测释放度结果(如表2所示)。实施例3缓释白藜芦醇颗粒c及其评价(1)将微晶纤维素80g、羟丙基甲基纤维素(粘度50mpa.s)8g投入400ml水中配制均匀乳液，称取白藜芦醇98％原料粉末910g混合搅拌均匀制备混合物i；(2)混合物i倒入高剪切制粒机中制粒，搅拌转速2000rpm，切刀转速2500rpm，2min，采用30目筛整粒制成白藜芦醇颗粒。(3)白藜芦醇颗粒置于流化床中进风温度55℃，风量35m3/h热烘1h左右获得缓释白藜芦醇颗粒b。按照以上工艺制备缓释白藜芦醇颗粒c，粒径为0.3-0.6mm类球形颗粒，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测含量为89.9％；溶出度检测在0.1m盐酸750ml中溶出2小时，2h后迅速加入250ml0.2m磷酸钠溶液，调节ph到6.8±0.05，在1、2、3、4、6、8小时采集样品，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测释放度结果(如表2所示)。表2释放度1h2h3h4h6h8h缓释白藜芦醇颗粒a10.2％18.2％44.0％57.6％73.4％84.6％缓释白藜芦醇颗粒b42.4％51.4％88.1％91.2％92.0％92.5％缓释白藜芦醇颗粒c8.4％16.2％37.4％48.0％64.2％71.8％数据显示缓释白藜芦醇颗粒b调整羟丙基甲基纤维素粘度规格，可相应控制白藜芦醇颗粒释放时间。但胃液中释放过快或肠液中释放偏慢均不利于人体吸收利用，因此优选粘度规格15mpa.s的羟丙基甲基纤维素。实施例4缓释白藜芦醇颗粒d制备(1)将微晶纤维素480g、羟丙基甲基纤维素(粘度15mpa.s)8g投入400ml水中配制均匀乳液，称取白藜芦醇98％原料粉末510g混合搅拌均匀制备混合物i；(2)混合物i倒入高剪切制粒机中制粒，搅拌转速1000rpm，切刀转速2500rpm，2min。(3)混合物i倒入双螺杆挤出机中，通过螺杆旋转(50rpm)将湿料输送挤压通过固定孔径的筛板(0.6mm圆孔)形成短圆柱状物料制成白藜芦醇颗粒。(4)白藜芦醇颗粒置于流化床中进风温度55℃，风量35m3/h热烘1h左右获得缓释白藜芦醇颗粒d。按照以上工艺制备缓释白藜芦醇颗粒d，粒径为0.3-0.6mm类球形颗粒，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测含量为48.3％；实施例5缓释白藜芦醇颗粒e制备(1)将微晶纤维素180g、羟丙基甲基纤维素(粘度15mpa.s)10g投入400ml水中配制均匀乳液，称取白藜芦醇98％原料粉末810g混合搅拌均匀制备混合物i；(2)混合物i倒入摇摆制粒机中，通过滚刀旋转摇摆(40rpm)将湿料输送挤压通过筛网(30目)形成颗粒。(3)白藜芦醇颗粒置于流化床中进风温度55℃，风量35m3/h热烘1h左右获得缓释白藜芦醇颗粒d。按照以上工艺制备缓释白藜芦醇颗粒e，粒径为0.3-0.6mm类球形颗粒，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测含量为78.5％；溶出度检测在0.1m盐酸750ml中溶出2小时，2h后迅速加入250ml0.2m磷酸钠溶液，调节ph到6.8±0.05，在1、2、3、4、6、8小时采集样品，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测释放度结果(如表3所示)。表3释放度1h2h3h4h6h8h缓释白藜芦醇颗粒a10.2％18.2％44.0％57.6％73.4％84.6％缓释白藜芦醇颗粒d4.5％7.8％18.1％22.5％27.9％41.5％缓释白藜芦醇颗粒e5.8％13.0％32.7％41.8％53.8％63.7％数据显示缓释白藜芦醇颗粒通过调整微晶纤维素用量，可调节颗粒挤压紧密程度，影响颗粒崩解速度进而调节溶出度数据。但肠液中释放偏慢不利于人体吸收利用，因此优选缓释白藜芦醇颗粒a配方。实施例6缓释白藜芦醇颗粒f及其评价(1)将微晶纤维素890g、羟丙基甲基纤维素(粘度15mpa.s)2.3g投入330ml水中配制均匀乳液，称取白藜芦醇98％原料粉末110g混合搅拌均匀制备混合物i；(2)混合物i倒入高剪切制粒机中制粒，搅拌转速2000rpm，切刀转速2500rpm，2min，采用30目筛整粒制成白藜芦醇颗粒。(3)白藜芦醇颗粒置于流化床中进风温度55℃，风量35m3/h热烘1h左右获得缓释白藜芦醇颗粒f。按照以上工艺制备缓释白藜芦醇颗粒f，粒径为0.3-0.6mm类球形颗粒，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测含量为10.5％；溶出度检测在0.1m盐酸750ml中溶出2小时，2h后迅速加入250ml0.2m磷酸钠溶液，调节ph到6.8±0.05，在1、2、3、4、6、8小时采集样品，采用安捷伦1260高效液相色谱仪检测释放度结果(如表4所示)。表4释放度1h2h3h4h6h8h缓释白藜芦醇颗粒a11.7％20.8％40.2％55.4％67.9％80.5％相比原料数据显示，缓释白藜芦醇颗粒f表现出8h以上的持续释放的特征。当前第1页12