本发明涉及医用配制品技术领域，更具体的说是涉及一种稳定的碳水化合物组合物水溶液及制备方法与应用。
背景技术
随着糖尿病、肾病、高血压、高血脂等患者数量急剧增加，住院患者、康复患者等限制饮食的特殊人群期望仅靠饮食就能达到营养补充。为使患者的营养支持得到切实有效的保证，商品化肠内和肠外营养制剂出现在临床中。研究发现，与静脉营养相比，经肠营养更具生理性，能够维持消化道原本的消化吸收功能和肠管的免疫功能。因此，对患者进行肠内方式为主的营养支持已获广泛共识。然而，并非所有患者都能顺利获得肠内营养支持治疗，部分患者会出现各种并发症，如食管倒流、腹泻、腹胀、呕吐和误吸等，造成病人胃肠道功能紊乱，导致营养支持障碍，吸入性肺炎等，影响预后。
有相关研究发现低聚异麦芽糖不仅具有适宜的甜度和黏度，耐热耐酸性，保湿性和水分活度，安全性高的理化特性，还具有促进营养物质合成和吸收，恢复微生态失调者的肠道正常菌群，维持肠功能正常运行，抑制病原菌和腐败菌的生长，减少有害腐败物质和致癌物质，制止腹泻，改善便秘，保护肝功能，降低血脂、胆固醇，增加钙、铁等矿物质的吸收能力，增强机体免疫力的生理功能。另外，低聚异麦芽糖因不易被胃酶消化，基本上不增加血糖，因此临床中的糖尿病患者也可放心食用。
针对上述提到的患者发生食管倒流或者腹泻的问题，专利cn103974723b提出使用酯化度为5～15％，粘均分子量为10000～35000，钙浓度为9ppm以下，黏度(25℃)为1～30mpa.s的果胶水溶液可解决。原因在于该酯化度范围的果胶能与钙离子反应生成粘度适宜的凝胶。
但是，低酯果胶因含有严重影响果胶溶液稳定性的高浓度的钙离子，因此该专利要求对样品进行降钙处理以使钙浓度降至4.5ppm以下，这大大增加了临床使用的成本和复杂性，样品的稳定性也有待提高。
另外，该果胶水溶液的作用单一，只是单纯为了抑制营养液的返流或腹泻，而对病人肠胃无任何功能性的辅助作用。
因此有必要研究一种组合物，使其既能解决返流和腹泻的基本问题，又能使其在临床使用中更加便于操作，稳定性更高，同时对病人胃肠道修复与保护有一定的促进作用。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供了一种无需进行降钙处理，易于临床使用的碳水化合物组合物，该组合物的稳定性大大提高，对病人的胃肠道功能的修复和保护也有一定的促进作用，提高机体免疫力。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种稳定的碳水化合物组合物水溶液，该组合物水溶液包括果胶、碳水化合物、稳定剂以及水。
优选的，所述果胶含量为3％～5％(w/v)，碳水化合物含量为5％～30％(w/v)，稳定剂的含量为0.05％～2.0％(w/v)以及余量的水。
本发明中，未作具体说明，都为重量体积比。
具体地说，所述果胶为低酯果胶，粘均分子量在10000～100000，酯化度在5％～25％，酰胺化度在19％～25％。果胶的粘均分子量过大，与钙离子反应生成稳固的不溶性凝胶，影响消化吸收，粘均分子量过小，果胶与钙离子的反应性低，无法充分增稠，因此，果胶粘均分子量、酯化度及酰胺化度以上述范围为宜，而该果胶的各性能参数的确定是申请人经过大量创造性实验得到的，现有技术中并未发现此方面的教导。比例在3％～5％之间成胶效果最好，若比例小于3％，成胶效果不好，比例大于5％，溶液粘度过大，无法经管饲输入。
其中，低聚异麦芽糖为碳水化合物，其不仅能为机体提供热能，而且能够促进营养物质合成和吸收，增强胃肠道功能，提高机体抵抗力。具体表现在低聚异麦芽糖能够显著促进双歧杆菌的增殖，该菌种对维持肠道正常菌群，抑制病原菌和腐败菌生长，抑制肿瘤活性，降低血液中的胆固醇水平，合成人体所需的维生素b1、b2、b6、k、尼克酸、叶酸等及某些氨基酸，提高人体对钙离子的吸收起着重大作用。尤其是钙离子，作为人体不可或缺的微量元素，参与维持心血管系统的正常功能，生命新陈代谢，内分泌及免疫系统。但果胶与钙形成的凝胶一定程度上抑制了人体对钙离子的吸收，而低聚异麦芽糖则能够明显弥补单纯使用果胶导致的钙离子吸收障碍的缺陷。其有效剂量和安全剂量在5％～30％范围内。应当指出，上述碳水化合物包括但不应局限于低聚异麦芽糖，还包括其他功能性的低聚糖，如低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖、酵母β-葡聚糖、大豆低聚糖、甲壳低聚糖等。本发明中优选的碳水化合物为低聚异麦芽糖和低聚木糖。
本发明中，黄原胶用于增加果胶的稳定性。黄原胶作为一阴离子型聚电解质，具有良好的增黏性和优良的流变学特性，溶液黏度在ph为2～10和温度为0～97℃范围内稳定，自身安全性高，和其它物质的相容性和协同性也很高。更重要的它能与二价金属离子(如钙、镁)盐有很好的互溶性，不会发生盐析现象，这是其作为助悬剂极大提高果胶溶液稳定性的关键。实验发现，黄原胶用量少于0.05％，起不到助悬作用，用量超过2.0％，浓度过大出现块状胶状物。因此黄原胶用量在0.05％～2.0％范围内能显著提高组合物溶液的稳定性而无需对组合物进行降钙处理。应指出，本发明中稳定剂包括但不局限于黄原胶，还包括结冷胶、卡拉胶、海藻酸钠和瓜尔豆胶等其他助悬剂。本发明中优选的稳定剂为黄原胶、结冷胶或海藻酸钠。
本发明考虑到不适宜直接口服需经管饲输送的患者，黏度应控制在30～110mpa.s。
考虑到胃肠道耐受性和顺应性，本发明的渗透压在280～500mosm范围内。
本发明的碳水化合物组合物水溶液ph应在3～5范围内，ph低于3溶液沉淀，ph高于5溶液变性。
本发明的碳水化合物凝胶组合物还可包含以下一种或多种化合物，如ph调节剂、矫味剂、粘合剂、抗氧化剂及着色剂等用于改善碳水化合物组合物溶液的味道、稠度、颜色和储存期间稳定性的相关方面。
本发明组合物的水溶液可以100℃，30min灭菌而不影响组合物的稳定性。低于该温度，无法达到有效灭菌，高于该温度，样品沉淀。
优选的，所述水为纯化水或注射用水。
一种稳定的碳水化合物组合物水溶液的制备方法，包括以下制备步骤：
1)称取如上述所述的碳水化合物组合物水溶液的各组分备用；
2)将步骤1)称取的果胶、碳水化合物以及稳定剂进行预混，然后将混合粉末加入到85℃水中，水浴保持90min，然后800rpm搅拌2h，即得到均匀混合溶液；
3)灌装：将步骤2)混合均匀的碳水化合物溶液每100ml分装于聚酯/铝/聚酯/聚乙烯(pet/al/pet/pe)袋内并密封，100℃加压加热处理30min灭菌，即得稳定的碳水化合物组合物水溶液。
本发明所制备的碳水化合物组合物水溶液在制备降低胃肠道返流、腹胀、腹泻药物及保健品中的应用。
本发明制备的碳水化合物组合物水溶液在制备修复以及保护胃肠道药物及保健品中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：
1、本发明制备的碳水化合物组合物水溶液或由该水溶液制备的保健品、药物，不仅适用于出现胃肠道反应如返流或腹泻的普通患者，也适用于一些如严重烧伤、昏迷导致的无法自主进食或长久躺在病床上依靠营养液维持生命的特殊病人，甚至还适用于需要将管饲管经一侧鼻腔、口腔或胃肠造瘘口等插入胃或肠内，从管内滴入要素饮食或流质饮食的肿瘤患者；
2、该组合物的水溶液无需进行降钙处理，工艺简单，易于产业化生产；
3、该组合物的水溶液稳定性极高，降低临床使用成本；
4、该组合物的水溶液对患者的胃肠道功能也有一定修复和保护作用。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，6％低聚异麦芽糖，0.05％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例2
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，6％低聚异麦芽糖，0.5％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例3
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚异麦芽糖，1.5％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例4
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，6％低聚异麦芽糖，0.5％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例5
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚异麦芽糖，2.0％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例6
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，6％低聚异麦芽糖，0.1％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例7
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例8
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量75000，20％低聚异麦芽糖，1.5％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例9
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，30％低聚异麦芽糖，1.5％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例10
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚木糖，0.1％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例11
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚木糖，1.0％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例12
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，30％低聚木糖，2.0％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例13
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚木糖，0.5％结冷胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例14
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚木糖，2.0％结冷胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例15
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚木糖，0.05％结冷胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例16
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚木糖，0.5％结冷胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例17
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，30％低聚木糖，1.5％结冷胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例18
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％海藻酸钠，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例19
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚异麦芽糖，1.5％海藻酸钠，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
实施例20
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，30％低聚异麦芽糖，1.5％海藻酸钠，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
对照例
对照例1
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
对照例2
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，6％低聚异麦芽糖，0.03％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
对照例3
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，2.5％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
对照例4
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.05％结冷胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
对照例5
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，30％低聚异麦芽糖，2.0％结冷胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
对照例6
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚异麦芽糖，1.5％黄原胶，ph为1～3，(100℃，30min)灭菌。
对照例7
3％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚异麦芽糖，1.5％黄原胶，ph为7～8，(100℃，30min)灭菌。
对照例8
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚异麦芽糖，2.0％黄原胶，ph为2～3，(100℃，30min)灭菌。
对照例9
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚异麦芽糖，2.0％黄原胶，ph为6～7，(100℃，30min)灭菌。
对照例10
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％黄原胶，ph为2.5～3，(100℃，30min)灭菌。
对照例11
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％黄原胶，ph为5～6，(100℃，30min)灭菌。
对照例12
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚木糖，2.0％结冷胶，ph为2.5～3，(100℃，30min)灭菌。
对照例13
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，20％低聚木糖，2.0％结冷胶，ph为5～5.5，(100℃，30min)灭菌。
对照例14
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％海藻酸钠，ph为2.5～3，(100℃，30min)灭菌。
对照例15
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％海藻酸钠，ph为5～5.5，(100℃，30min)灭菌。
对照例16
5.5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％黄原胶，ph为3～5，(100℃，30min)灭菌。
对照例17
5％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％黄原胶，ph为3～5，(110℃，30min)灭菌。
对照例18
4％果胶水溶液，该果胶(粘均)分子量35000，10％低聚异麦芽糖，0.5％海藻酸钠，ph为3～5，(110℃，30min)灭菌。
取上述实施例和对照例中的组合物用注射用水搅拌使其溶解，调节溶液ph在规定范围内(ph调节剂为柠檬酸或柠檬酸钠)，每100ml分装于聚酯/铝/聚酯/聚乙烯(pet/al/pet/pe)袋内并密封，100℃加压加热处理30min灭菌，制备上述实施例和对照例中的碳水化合物组合物水溶液。
一、组合物样品稳定性测试
在制造碳水化合物水溶液后，以60℃保存2年，分别于0天，1个月，3个月，6个月，12个月和24个月目视观察组合物水溶液是否会产生沉淀，按照以下标准来评价。
◎：未产生沉淀
○：可观察到微量的沉淀产生，但处于没有问题的程度
×：沉淀大量产生
结果见表1。
二、样品黏度变化测试
(1)碳水化合物水溶液的粘度测定
用ndj-8s型粘度计(上海方瑞仪器有限公司)以适宜转子、适宜转速、25℃的液体温度测定不同时间点(0天，1个月，3个月，6个月,12个月和24个月)放置的碳水化合物水溶液与钙/钠水溶液混合5分钟后样品的粘度。
(2)钙离子溶液：
制备氯化钙·二水合物为0.019mol/l、柠檬酸三钠·二水合物为0.020mol/l的钙/钠水溶液。
结果见表2。
三、考虑到不易口服只能经管饲注入营养液的病人，本发明也考察了经管给予增稠剂的使用容易度测试。
将组合物的水溶液用10ml注射器注入至粗细为12fr且长度为90cm的营养管中，记录每袋组合物水溶液(100ml)的粘度和推注时间并按照以下基准来评价挤出容易度。
◎：容易注入
○：有抵抗感，但可无问题的注入
×：无法注入
结果见表3。
表1外观稳定性考察
注："-"表示因样品已经大量沉淀，因此后续不再考察其稳定性。
表1实施例结果显示，当果胶含量为3％～5％，低聚异麦芽糖或低聚木糖含量为5％～30％，黄原胶或结冷胶含量为0.05％～2.0％时，组合物水溶液稳定性大大提高。实施例1与2对比和实施例15与16对比结果显示，随着黄原胶或结冷胶比例增加，组合物水溶液的稳定性也随之增加，由此可知黄原胶或结冷胶用量直接影响组合物水溶液稳定性的大小。对照例1,2和4结果显示，不加黄原胶(结冷胶)或黄原胶(结冷胶)含量小于0.05％时，组合物稳定性差，但当黄原胶(结冷胶)含量大于2.0％时(见对照例3和5)，组合物水溶液形成粘稠的胶状物。考虑到临床经管饲输入的患者，最终将黄原胶含量控制在0.1％～2.0％。实施例7和对照例16结果对比可知，当果胶含量大于5％，组合物水溶液灭菌后沉淀，但若果胶含量过低，会限制成胶性，因此，果胶含量在3％～5％为宜。实施例3,5,7,14,18分别和对照例6,8,10,12,14对比，ph小于3，组合物水溶液(100℃,30min)灭菌沉淀，实施例3,5,7,14,18分别和对照例7,9,11,13,15对比，ph大于5(5～8)，组合物水溶液(100℃,30min)灭菌沉淀。实施例7,18和对照例17,18对比可知，当灭菌温度高于100℃，组合物水溶液同样变性沉淀。因此，综上所述，该组合物中果胶含量为3％～5％，低聚异麦芽糖(低聚木糖)含量为5％～30％，黄原胶(结冷胶、海藻酸钠)含量为0.05％～2.0％，ph在3～5，(100℃,30min)灭菌不影响组合物水溶液的稳定性。
表2黏度变化测试
注：1"-"表示样品已大量沉淀，因此未测定其粘度。
表2结果显示，随着保存时间的延长，实施例样品与钙离子反应后的粘度无显著变化，这也进一步证明了该组合物水溶液稳定性好。对照例3结果显示，黄原胶含量大于2.0％，对组合物水溶液和钙离子成胶影响不大，但因自身成胶影响管饲患者灌注，因此黄原胶含量应严格控制在2.0％以内，对照例5因自身成胶严重，因此未考察其参与钙离子反应的粘度。对照例6～对照例18，因ph偏酸或偏碱，或者超过100℃灭菌，导致样品沉淀或变性，因此未考察其与钙离子反应的粘度。
表3组合物水溶液粘度、推注时间及经管给予容易度考察
注："-"表示因样品已经产生大量沉淀或成胶严重，因此未进行粘度测定和经管给予难易度的考察。
表3结果显示，随着果胶含量增加，组合物水溶液粘度也会相应增加，其推注时间也会延长。实施例结果显示，粘度在30-110m.pas范围内，组合物溶液易通过管饲推注，对照例3和5结果显示，由于组合物自身成胶，粘度大于110m.pas，因此无法或很难通过管饲推注。对照例6～对照例18，因ph偏酸或偏碱，或者超过100℃灭菌，导致样品沉淀或变性，因此未考察组合物水溶液粘度、推注时间及经管给予容易度考察。
四、临床试验
资料：收治管饲患者80例，入院时无腹泻和肝肾功能异常等症状，患者来源icu和肿瘤科。把患者随机分为两组，研究组和对照组各40人，两组在年龄、性别、身高、体重、体表面积等方面无统计学差异(p＞0.05)，人口学特征具有可比性。
方法：给患者给予肠内营养剂时，研究组采用肠内营养剂+实施例样品，对照组采用肠内营养剂+对照例样品。两组患者均常规治疗，采用鼻胃管(先肠内营养剂后实施例或对照例样品)。按患者身高、体重、年龄、活动程度给予营养支持，考察在5天、10天和30天时，患者发生腹泻、腹胀和呕吐症状的情况。结果进行统计学处理：p≤0.05为差异有显著性统计学意义。结果见表4
表4实施例和对照例胃肠不良反应发生率临床试验结果
表4结果显示，与对照例1比较，实施例2,3,5,8,10在5天和10天患者发生腹泻、腹胀和呕吐的比例均有一定程度的降低，在继续给予该组合物至30天时，实施例3和实施例8对腹泻、腹胀和呕吐的治疗作用有显著性差异(p≤0.05)，实施例12在10天时，患者发生腹泻、腹胀和呕吐的比例已发生显著性差异(p≤0.05)，而实施例17,20结果显示，5天时患者发生腹泻、腹胀和呕吐的比例即已发生显著性差异(p≤0.05)。综上所述，组合物中低聚异麦芽糖(低聚木糖)因能促进病人胃肠道的自我保护与修复，对患者腹泻、腹胀和呕吐症状有显著改善。而且，随着低聚异麦芽糖(低聚木糖)含量的增加，这种作用更加明显。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。