营养组合物的制作方法

营养组合物
1.本技术是申请号为 201480023536.3(国际申请号为pct/jp2014/054644)、申请日为2014年2月26日、发明名称为“营养组合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及食物摄取调节剂，其含有3种氨基酸：苏氨酸、蛋氨酸和色氨酸。更具体地，本发明涉及食物摄取调节剂，其有用于预防或改善归因于食欲下降的营养不良、归因于过食的生活方式相关疾病等。


背景技术：

3.在身体中，通过各种激素、细胞因子、低分子、神经连接等将信息收集在大脑中，且通过以下方式维持体内稳态：1. 经长期或短期增强或降低食欲2. 改变代谢状态3. 改变运动性活动(motor activity)的量(非专利文件1)。
4.还已知人们基于从食物摄取卡路里与通过基础代谢和锻炼的卡路里消耗之间的平衡来增重或减重。
5.肥胖由扰乱的上述体内稳态与卡路里消耗之间的平衡而发展，并产生许多具有例如高血压、糖尿病、高脂血症等生活方式相关疾病的患者和处于患所述疾病风险的人。食物消耗在全球范围内增加，肥胖个体依然在增加，已需要预防或改善肥胖。
6.作为调节（尤其抑制）食物摄取的物质，在苯丙胺类中的马吲哚作为药品被投入到实际使用中。但是，鉴于马吲哚对于中枢神经系统的直接作用和成瘾、依赖性等的风险，其应用局限于高度肥胖的个体。因此，已需要抑制过食和防止肥胖的安全的产品。
7.在另一方面，老年人在维持体内稳态方面有困难并归入营养不良状态，这归因于例如消化能力、咀嚼能力、吞咽能力、锻炼能力、味觉、嗅觉和视力的下降，由以下引起的低食欲：由于疾病和药物的影响（而产生的）偏好改变和不均衡饮食。因此，他们不能过上舒适的日常生活并遭受患者的低的生活质量(下文称作qol)之苦，因此造成了问题。
8.另外，癌症患者、处于由归因于抗癌剂的副作用等的厌食症导致的营养不良状态的患者（其不能摄取充足的营养）、归因于厌食症和由疾病引起的应激等而显示经口摄取不充足的患者、具有不令人满意的营养状况的上述老年人等可归入蛋白质
‑
能量营养不良(pem)（其为与能量缺乏相关的营养不良），因此有问题地进展成恶化的营养状况。但是，还没有建立有效的治疗方法。作为用于恶病质和厌食症的预防或治疗的方法，描述了支链氨基酸（例如缬氨酸和异亮氨酸）和少量色氨酸的使用。但是，抗氧化剂组分（例如ω
‑
6脂肪酸、ω
‑
3脂肪酸、β
‑
胡萝卜素等）的同时使用是必要的(专利文献1)。
9.没有关于通过单独的游离氨基酸（尤其蛋氨酸或苏氨酸）作为必要的组分来改善
厌食症的报道。
10.描述了食欲控制剂，其含有圣约翰草(st. john's wort)和由来自色氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、蛋氨酸和酪氨酸中的至少一种组成的氨基酸(专利文献2)。但是，没有关于通过单独的游离氨基酸（尤其苏氨酸）作为必要的组分来抑制食欲的报道。
11.[文献清单][专利文献]专利文献1：jp
‑
a
‑
11
‑
508282专利文献2：jp
‑
a
‑
2006
‑
22072[非专利文献]非专利文献1：science 2003，第299卷，第5608期，第846
‑
849页。


技术实现要素：

[0012]
本发明要解决的问题本发明旨在提供食物摄取调节剂，其改善厌食症和过食且对于长期摄取是安全的。
[0013]
解决问题的方法鉴于上述问题，本发明人已进行了深入的研究，并发现含有苏氨酸、蛋氨酸和色氨酸的组合物、以及进一步含有异亮氨酸和/或缬氨酸的组合物具有食物摄取促进作用和食物摄取抑制作用的结合，并可调节食物摄取。基于这些发现，他们已进行了进一步研究并完成了本发明。
[0014]
因此，本发明描述如下：[1] 食物摄取调节剂，其包含作为有效成分的色氨酸、苏氨酸和蛋氨酸3种氨基酸；[2] [1]的食物摄取调节剂，其中色氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的重量比为1:0.5
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12:0.2
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10；[3] [1]的食物摄取调节剂，其进一步包含异亮氨酸；[4] [3]的食物摄取调节剂，其中色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比为1:0.5
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12:0.2
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10:0.5
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12；[5] [3]的食物摄取调节剂，其进一步包含缬氨酸；[6] [5]的食物摄取调节剂，其中色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的重量比为1:0.5
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12:0.2
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10:0.5
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12:0.5
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15；[7] [1]
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[6]中任一项的食物摄取调节剂，其为用于一餐的单位包装形式，并在所述单位中包含以用于一餐摄取的量计不少于0.06 g的氨基酸作为有效成分；[8] [1]
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[7]中任一项的食物摄取调节剂，其用于预防或改善食欲下降或归因于食欲下降的营养不良状态；[9] [8]的食物摄取调节剂，其中所述食欲下降由选自以下的一种或更多种原因引起：衰老、癌症、炎症、消化器官的功能降低、心力衰竭、肾病、肝病、自身免疫障碍、肺病、甲状腺功能减退、脑病、神经性厌食症、抑郁、痴呆、阿尔茨海默病、化学治疗剂、抗生素、用
于糖尿病的治疗剂、外科术后创伤、脑肠肽分泌不足、脑肠肽作用不足、心理应激、生理应激、无规律的生活方式习惯、不均衡饮食和低蛋白饮食；[10] [1]
ꢀ‑ꢀ
[7]中任一项的食物摄取调节剂，其用于预防或改善过食或由过食引起的生活方式相关疾病；[11] [10]的食物摄取调节剂，其中所述过食由心理应激、生理应激、神经性贪食、抑郁、无规律的生活方式习惯或低蛋白饮食引起；[12] 用于调节食物摄取的食品或饮料，其为用于一餐的单位包装形式，并在所述单位中包含总共不少于0.06 g的色氨酸、苏氨酸和蛋氨酸3种氨基酸，其中色氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的重量比为1:0.5
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12:0.2
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10；[13] [12]的食品或饮料，其不含除色氨酸、苏氨酸和蛋氨酸以外的氨基酸；[14] 用于调节食物摄取的食品和饮料，其为用于一餐的单位包装形式，并在所述单位中包含总共不少于0.06 g的色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸4种氨基酸，其中色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比为1:0.5
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12:0.2
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10:0.5
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12；[15] [14]的食品或饮料，其不含除色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸以外的氨基酸；[16] 用于调节食物摄取的食品或饮料，其为用于一餐的单位包装形式，并在所述单位中包含总共不少于0.06 g的色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸和缬氨酸5种氨基酸，其中色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的重量比为1:0.5
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12:0.2
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10:0.5
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12:0.5
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15；[17] [16]的食品或饮料，其不含除色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸和缬氨酸以外的氨基酸。
[0015]
发明效果根据本发明，通过以下方式可将身体维持在正常状态：根据身体状况通过仅摄取至少色氨酸、苏氨酸和蛋氨酸3种氨基酸来降低或促进食欲，从而控制食物摄取。另外，因为氨基酸是有效成分，可通过其的长期施用安全地调节食物摄取；可改善肥胖和营养不良；并可提高qol。
[0016]
此外，根据本发明，尤其老年人的食物摄取频率及其量可得到改善，以增加能量、蛋白质、脂质、维生素等的摄取量。其中，在六种基础食品中，第一组(鱼、肉、蛋、豆、大豆产品等)中的食品的摄取增加，且体重可得到增加。
附图说明
[0017]
图1显示了饲料更换后两周每天的平均食物摄取（量）；图2显示了饲料更换后两周每天的平均食物摄取（量）。*显示与5aa相比较的显著性差异(p<0.05)；图3显示了施用前和施用后在黑暗期2小时的食物摄取（量）。**显示与施用前相比较的显著性差异 (p<0.01)，
††
显示与eaa相比较的显著性差异 (p<0.01)；图4 显示了在混合饲料试验的2周中的体重分布（）。
†
显示与1重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.05)，及
††
显示与1重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.01)；
图5显示了在黑暗期的食物摄取分布。
†
显示与1重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.05)，及
††
显示与1重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.01)；图6显示了混合饲料试验开始8天后，在黑暗期2小时的食物摄取分布(每组3个实施例)。a、b、c：20 wt%酪蛋白食物组，d、e、f：1 wt%酪蛋白食物组，g、h、i：5aa食物组；图7 显示了混合饲料试验开始3天前、5天后、和8天后在黑暗期12小时的饱感度。a： 3天前，b： 5天后，c： 8天后。*显示与20重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.05)，**显示与20重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.01)，
†
显示与1重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.05)；图8显示了混合饲料试验2周后的体重和各器官重量。a：体重，b：肝脏重量，c：附睾脂肪重量，d：腓肠肌重量。
†
显示与1重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.05)，且
††
显示与1重量%酪蛋白食物组相比较的显著性差异(p<0.01)。
具体实施方式
[0018]
本发明涉及食物摄取调节剂，其包含至少3种氨基酸：(1)色氨酸、(2)苏氨酸和(3)蛋氨酸。
[0019]
本发明的食物摄取调节剂可进一步含有4种或5种氨基酸，包括(4)异亮氨酸，或(4)异亮氨酸和(5)缬氨酸。尤其，优选含有色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸和缬氨酸5种氨基酸作为有效成分(在下文含有 (1)
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(3)、(1)
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(4)或(1)
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(5)作为有效成分的的食物摄取调节剂有时被一般缩写为本发明的食物摄取调节剂)。
[0020]
欲在本发明中使用的上述(1)
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(5)的氨基酸可为l
‑
型、d
‑
型和dl
‑
型中的任意种，优选l
‑
型。
[0021]
欲在本发明中使用的上述(1)
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(5)的氨基酸可为盐的形式，且该氨基酸是也包括盐的概念。
[0022]
(1)
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(5)的氨基酸的盐的实例包括酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。
[0023]
酸加成盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、α
‑
酮戊二酸盐、葡糖酸盐、辛酸盐等。
[0024]
金属盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如镁盐、钙盐等；铝盐；锌盐等。
[0025]
铵盐的实例包括例如铵、四甲基铵等的盐。
[0026]
有机胺加成盐的实例包括与吗啉、哌啶等的盐。
[0027]
氨基酸加成盐的实例包括与甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
[0028]
(1)
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(5)的氨基酸的盐可为水合物(水合盐)，水合物的实例包括1
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6水合物等。
[0029]
本发明的(1)
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(5)的氨基酸可通过例如蛋白质水解方法、化学合成方法、酶方法、发酵方法等任何生产方法来制备，或者也可使用市售产品。
[0030]
也可通过酶促水解具有其氨基酸序列的天然蛋白质来获得本发明的(1)
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(5)的氨基酸。
‑ꢀ
(3)的氨基酸，并优选含有(1)
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(4)或(1)
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(5)的氨基酸。
[0047]
本发明的食物摄取调节剂可抑制食物摄取并用作食物摄取抑制剂。其有效用于预防或改善过食和归因于过食的生活方式相关疾病。
[0048]
如本文所使用的改善是包括使促进的食欲和过食达到正常水平，并进一步预防疾病的进展(恶化)的概念。
[0049]
过食的实例包括心理应激、生理应激、低蛋白饮食、神经性贪食、抑郁、和归因于无规律的生活方式习惯的过食。
[0050]
归因于过食的生活方式相关疾病的实例包括代谢综合征、肥胖、内脏脂肪堆积、高血压、高脂血症、糖尿病、葡糖耐量减低、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、高尿酸血症、冠心病、大脑卒中等。其中，代谢综合征、肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病等是优选的。
[0051]
当本发明的食物摄取调节剂用作食物摄取抑制剂时，需要含有至少本发明的 (1)
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(3)的氨基酸，并优选含有(4)或(5)、或(4)和(5)的氨基酸。
[0052]
本发明的食物摄取调节剂表示用于“调节食物摄取”的药品、具有特定功能且用于维持健康等的目的而摄取的类似于药品的组合物或功能性食品（例如健康补充品、保健功能食品、补充品等）。
[0053]
本发明的食物摄取调节剂可应用于人、除人以外的动物[例如除人以外的哺乳动物(家畜和宠物，例如猪、牛、马、犬等)、鸟类(家禽和宠物，例如火鸡、鸡等)]等。
[0054]
在本发明的食物摄取调节剂中，色氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的重量比通常为1:0.5
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12:0.2
ꢀ‑
10，优选1:1
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9:0.5
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8，更优选1:2
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6:1
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5。
[0055]
在本发明的食物摄取调节剂中，色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸的重量比通常为1:0.5
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12:0.2
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10:0.5
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12，优选1:1
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9:0.5
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8:1
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9，更优选 1:2
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6:1
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5:2
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6。
[0056]
在本发明的食物摄取调节剂中，色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的重量比通常为1:0.5
ꢀ‑ꢀ
12:0.2
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10:0.5
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12:0.5
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15，优选1:1
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9:0.5
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8:1
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9:1.5
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10，更优选1:2
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6:1
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5:2
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6:3
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7。
[0057]
各氨基酸在本发明的食物摄取调节剂中的含量如下。
[0058]
在含有本发明的(1)
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(3)的氨基酸的食物摄取调节剂中，所含的氨基酸中的各氨基酸的重量(%)为 (1) 色氨酸0.5%
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45%，(2) 苏氨酸1.5%
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70%，(3)蛋氨酸 1.0%
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50%，优选(1) 3.5%
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40%、(2) 5%
ꢀ‑ꢀ
65%、(3) 6%
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45%，更优选(1) 5%
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33%、(2) 8%
ꢀ‑ꢀ
60%、(3) 10%
ꢀ‑ꢀ
40%。
[0059]
在含有本发明的(1)
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(4)的氨基酸的食物摄取调节剂中，所含的氨基酸中的各氨基酸的重量(%)为(1) 色氨酸0.5%
ꢀ‑ꢀ
45%，(2) 苏氨酸 1.5%
ꢀ‑ꢀ
70%，(3) 蛋氨酸 1.0%
ꢀ‑ꢀ
50%，(4) 异亮氨酸 0.001%
ꢀ‑ꢀ
50%，优选(1) 3.5%
ꢀ‑ꢀ
40%、(2) 5%
ꢀ‑ꢀ
65%、(3) 6%
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45%、(4) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
45%，更优选(1) 5%
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33%、(2) 8%
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60%、(3) 10%
ꢀ‑ꢀ
40%、(4) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
40%。
[0060]
在含有本发明的(1)
ꢀ‑ꢀ
(5)的氨基酸的食物摄取调节剂中，所含的氨基酸中的各氨基酸的重量(%)为
(1) 色氨酸0.5%
ꢀ‑ꢀ
45%, (2) 苏氨酸1.5%
ꢀ‑ꢀ
70%, (3) 蛋氨酸1.0%
ꢀ‑ꢀ
50%, (4) 异亮氨酸0.001%
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50%, (5) 缬氨酸0.001%
ꢀ‑ꢀ
60%，优选(1) 3.5%
ꢀ‑ꢀ
40%、(2) 5%
ꢀ‑ꢀ
65%、(3) 6%
ꢀ‑ꢀ
45%、(4) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
45%、(5) 0.001%
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55%，更优选(1) 5%
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33%、(2) 8%
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60%、(3) 10%
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40%、(4) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
40%、(5) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
50%。
[0061]
如本文所使用的所含的氨基酸表示游离氨基酸，且不包括蛋白质和肽中的构成氨基酸。
[0062]
尽管本发明的食物摄取调节剂的剂量取决于年龄、性别、体重、目标疾病、症状和剂型而变化，但是对于成人(如，体重60 kg)每天(1)
ꢀ‑ꢀ
(3)的氨基酸总共通常在60 mg
ꢀ‑ꢀ
23 g的范围内，优选100 mg
ꢀ‑ꢀ
20 g，更优选500 mg
ꢀ‑ꢀ
15 g，进一步优选500 mg
ꢀ‑ꢀ
5 g，特别优选500 mg
ꢀ‑ꢀ
2 g，一天施用一次至数次。
[0063]
类似地，本发明的食物摄取调节剂的剂量对于成人每天(1)
ꢀ‑ꢀ
(4)的氨基酸总共通常在60 mg
ꢀ‑ꢀ
23 g的范围内，优选100 mg
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20 g，更优选500 mg
ꢀ‑ꢀ
15 g，进一步优选500 mg
ꢀ‑ꢀ
5 g，特别优选500 mg
ꢀ‑ꢀ
2 g，一天施用一次至数次。
[0064]
类似地，本发明的食物摄取调节剂的剂量对于成人每天(1)
ꢀ‑ꢀ
(5)的氨基酸总共通常在60 mg
ꢀ‑ꢀ
23 g的范围内，优选100 mg
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20 g，更优选500 mg
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15 g，进一步优选500 mg
ꢀ‑ꢀ
5 g，特别优选500 mg
ꢀ‑ꢀ
2 g，一天施用一次至数次。
[0065]
对于成人每天(1)的剂量通常在10 mg
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9 g的范围内，优选20 mg
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6 g，更优选 80 mg
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5 g。特别优选90 mg
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1 g的范围。
[0066]
对于成人每天(2)的剂量通常在30 mg
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20 g的范围内，优选60 mg
ꢀ‑ꢀ
18 g，更优选250 mg
ꢀ‑ꢀ
15 g。特别优选250 mg
ꢀ‑ꢀ
1 g的范围。
[0067]
对于成人每天(3)的剂量通常在20 mg
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18 g的范围内，优选40 mg
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15 g，更优选170 mg
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12 g。特别优选180 mg
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1 g的范围。
[0068]
对于成人每天(4)的剂量通常在0 mg
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20 g的范围内，优选60 mg
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18 g，更优选250 mg
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15 g。特别优选300 mg
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1 g的范围。
[0069]
对于成人每天(5)的剂量通常在0 mg
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20 g的范围内，优选100 mg
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18 g，更优选300 mg
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18 g，进一步优选400 mg
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16 g。特别优选500 mg
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1 g的范围。
[0070]
考虑到身体状况例如性别、年龄、疾病等，可适当改变上述对于成人的每一次的量。
[0071]
使用本发明的食物摄取调节剂，可一次或分成数份施用上述每天的量。给药周期不受特别限制，且因为其成分源自氨基酸，所以所述药剂可长期施用。
[0072]
本发明的食物摄取调节剂不针对其剂型受到特别限制，并可为口服制剂和肠胃外制剂中的任意种。其剂型可为口服剂，例如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂、微胶囊剂、饮剂、乳剂、混悬剂等；皮肤外用剂，例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、液体制剂、洗剂、面敷剂()、沐浴添加剂(bath additive)等；注射剂等。
[0073]
对于口服施用，本发明的食物摄取调节剂必要时可含有载体、赋形剂、粘合剂、膨胀剂、润滑剂、甜味剂、香味剂、防腐剂、乳化剂、包衣剂等，并可以通常公认的制剂实践所要求的单位剂型使用这些（成分）。在这些组合物和制剂中的氨基酸的量可以是提供在所指出的范围之内的合适剂量的量。
[0074]
可含于本发明的食物摄取调节剂中的组分的具体实例包括粘合剂，例如黄蓍胶、
阿拉伯树胶、玉米淀粉和明胶、聚合物聚乙烯基吡咯烷酮等；赋形剂，例如纤维素(微晶纤维素、结晶纤维素、羟丙基纤维素等)及其衍生物；膨胀剂，例如玉米淀粉、预胶化淀粉、藻酸、和糊精；润滑剂，例如硬脂酸镁；流动性改进剂，例如微细二氧化硅、和甲基纤维素；润滑剂，例如甘油酸酯、滑石粉、聚乙二醇6000等；增稠剂，例如羧甲基纤维素钠、羧乙烯基聚合物、黄原胶、明胶等；甜味剂，例如蔗糖、乳糖和阿斯帕坦；香味剂，例如薄荷、香草香味剂和樱桃或桔子；乳化剂，例如脂肪酸的单甘油酯、脂肪酸的多甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯单硬脂酸酯等；ph调节剂，例如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸、乙酸钠、氢氧化钠等；矫味剂，例如阿斯帕坦、甘草浸膏、糖精等；抗氧化剂，例如异抗坏血酸、丁基羟基苯甲醚、没食子酸丙酯等；防腐剂，例如苯甲酸钠、依地酸钠、山梨酸、山梨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等，着色剂，例如三氧化二铁红、黄氧化铁、黑氧化铁、肌苷、食用色素蓝1号、食用色素黄4号、食用色素红2号等；等等。
[0075]
当剂量单位形式是胶囊剂时，可将液态载体（例如油脂）另外添加至上述类型的材料中。
[0076]
也可含有各种其它材料，以改变剂量单位的物理形式。用于片剂的包衣剂的实例包括虫胶、糖或二者等。糖浆剂和酏剂可含有例如作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料、樱桃或桔子香味剂等，等等。可含有其它各种维生素和各种氨基酸。
[0077]
对于肠溶制剂，例如，使用羟苯基甲基纤维素的水溶液作为包衣预处理剂，使用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的水溶液和聚乙酸甘油酯的水溶液作为包衣剂，以根据常规方法制备肠溶制剂。
[0078]
本发明的食物摄取调节剂含有至少(1)
ꢀ‑ꢀ
(3)的氨基酸作为有效成分，并可进一步含有其它任选的有效成分和其它氨基酸。作为其它氨基酸，优选异亮氨酸或缬氨酸，但是也可使用其它氨基酸。当其它氨基酸不同于异亮氨酸和缬氨酸时，其它氨基酸的含量优选不多于所含的氨基酸的60 wt%，更优选不多于40 wt%，进一步优选不多于20 wt%。
[0079]
对于肠胃外施用，例如含有(1)
ꢀ‑ꢀ
(3)的氨基酸的溶液可经鼻喷雾，作为注射剂施用等。或者，当本发明的食物摄取调节剂是皮肤外用制剂时，可将(1)
ꢀ‑ꢀ
(3)的氨基酸分散在各种基质中并根据常规方法进行配制。此类基质的实例包括高级脂肪酸酯，例如矿脂、液体石蜡、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯等；高级醇，例如角鲨烷、羊毛脂、鲸蜡醇等；油脂性基质，例如硅氧烷油、动物和植物的油脂等；低级醇，例如乙醇等；多元醇，例如聚乙二醇、丙二醇等。可添加添加剂，例如乳化剂和乳液稳定剂，例如α
‑
单甘油醚、卵磷脂、失水山梨醇脂肪酸酯、糊精脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸金属盐、硫酸镁等，芳香剂、防腐剂、染料、增稠剂、抗氧化剂、uv保护剂、各种功效剂，例如伤口愈合剂、抗炎剂、保湿剂等、和水。
[0080]
本发明中的药品可以是本发明的食物摄取调节剂本身，或者还可含有其它添加剂等。
[0081]
当本发明的食物摄取调节剂用作食品时，其表示通过注意到本发明的特定功能而摄取的健康食品、以及在具有保健功能的食品制度中所规定的用于特定的健康用途的食品和具有营养功能的食品，并进一步包括膳食补充品。尽管不具体限制食品中所含的氨基酸的量，但是每天饮用或进食的量优选设定为落入与本发明的食物摄取调节剂的上述剂量类
mg
ꢀ‑ꢀ
18 g, 更优选(1) 8 mg
ꢀ‑ꢀ
5 g、(2) 25 mg
ꢀ‑ꢀ
15 g、(3) 17 mg
ꢀ‑ꢀ
12 g、(4) 25 mg
ꢀ‑ꢀ
15 g、(5) 40 mg
ꢀ‑ꢀ
16 g。
[0095]
对于每10
ꢀ‑ꢀ
60餐的单位包装形式，上述数值可设定为10
‑
到60
‑
倍。
[0096]
考虑到含有其它氨基酸的食品，在包含在含有本发明的(1)
ꢀ‑ꢀ
(3)的氨基酸的食品或饮料中的氨基酸中，各氨基酸的重量(%)为(1)色氨酸0.5%
ꢀ‑ꢀ
45%、(2)苏氨酸1.5%
ꢀ‑ꢀ
70%、(3)蛋氨酸1.0%
ꢀ‑ꢀ
50%，优选(1) 3.5%
ꢀ‑ꢀ
40%、(2) 5%
ꢀ‑ꢀ
65%、(3) 6%
ꢀ‑ꢀ
45%，更优选(1) 5%
ꢀ‑ꢀ
33%、(2) 8%
ꢀ‑ꢀ
60%、(3) 10%
ꢀ‑ꢀ
40%。
[0097]
在含有本发明的(1)
ꢀ‑ꢀ
(4)的氨基酸的食品或饮料中，在所含的氨基酸中，各氨基酸的重量(%)为(1)色氨酸0.5%
ꢀ‑ꢀ
45%, (2)苏氨酸1.5%
ꢀ‑ꢀ
70%, (3)蛋氨酸1.0%
ꢀ‑ꢀ
50%, (4)异亮氨酸0.001%
ꢀ‑ꢀ
50%，优选(1) 3.5%
ꢀ‑ꢀ
40%、(2) 5%
ꢀ‑ꢀ
65%、(3) 6%
ꢀ‑ꢀ
45%、(4) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
45%，更优选(1) 5%
ꢀ‑ꢀ
33%、(2) 8%
ꢀ‑ꢀ
60%、(3) 10%
ꢀ‑ꢀ
40%、(4) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
40%。
[0098]
在含有本发明的(1)
ꢀ‑ꢀ
(5)的氨基酸的食品或饮料中，在所含的氨基酸中，各氨基酸的重量(%)为(1)色氨酸0.5%
ꢀ‑ꢀ
45%, (2)苏氨酸1.5%
ꢀ‑ꢀ
70%, (3)蛋氨酸1.0%
ꢀ‑ꢀ
50%, (4)异亮氨酸0.01%
ꢀ‑ꢀ
50%, (5)缬氨酸0.001%
ꢀ‑ꢀ
60%，优选(1) 3.5%
ꢀ‑ꢀ
40%、(2) 5%
ꢀ‑ꢀ
65%、(3) 6%
ꢀ‑ꢀ
45%、(4) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
45%、(5) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
55%，更优选 (1) 5%
ꢀ‑ꢀ
33%、(2) 8%
ꢀ‑ꢀ
60%、(3) 10%
ꢀ‑ꢀ
40%、(4) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
40%、(5) 0.001%
ꢀ‑ꢀ
50%。
[0099]
通过参考不限制本发明的实施例，在下文更详细地解释本发明。
实施例
[0100]
通过以下实施例详细解释本发明。
[0101]
[实施例1] 颗粒状粉末营养组合物考虑到对于食物摄取调节的最佳效果，配制表1中显示的营养组合物，基于其制备颗粒状粉末产品作为本发明的营养组合物。即，将具有表1的组成的混合物在小型高速混合器(nsk
‑
150s，由okada seiko co., ltd.制造)中混合5 min。此后，向混合物中添加2
ꢀ‑ꢀ
5 wt%的蒸馏水，并将混合物在混合器中进一步捏合5 min以得到潮湿的捏合混合物。使用具有1.0 mmφ筛的挤出造粒机将所述潮湿的捏合混合物造粒，将获得的成形产品在常压下、于80℃干燥30 min并筛分，并将1.25 g颗粒填充在铝袋中。本实施例的颗粒状粉末营养组合物的全部组分即使在一年后也是稳定的。另外，该颗粒状粉末营养组合物可通过溶解于温水中并与营养补充品混合来使用，并可制备成离子饮料。此外，其可进一步与香辛料、盐（例如氯化钠等）、谷氨酸钠、核酸等混合，并添加至各种食品中。
[0102]
表1
。
[0103]
[实施例 2] 颗粒状粉末营养组合物使用与实施例1中相同的方式，除了使用研钵代替高速混合器用于捏合，并使用水平挤出机(由umetani tekkousho制造)作为挤出造粒机，可获得颗粒状粉末。
[0104]
[实施例3] 冻胶状营养组合物考虑到对于食物摄取调节的最佳效果，配制表2中显示的营养组合物，基于其制备冻胶营养组合物作为本发明的营养组合物。即，向表2的组合物中添加增稠的多糖和水，并通过混合和加热搅拌使混合物乳化。冷却之后，将乳剂调节至ph 3.8，并通过在80℃下加热10 min进行灭菌。将1.25 g冷却并填充在袋中。本实施例的冻胶营养组合物的全部组分即使在一年后也是稳定的。
[0105]
表2。
[0106]
[实施例 4] 液态营养组合物深入考虑到对于老年人的最佳营养效果，制备表3中显示的液态营养组合物。用于实现该（目的）的液态产品的原材料的量显示在表3中。将各组分和乳化剂与水混合，并在高压乳化器中、在500
ꢀ‑ꢀ
1,000 kg/cm2的加压下重复乳化步骤多次，以得到乳剂组合物。通过普通的填充机将该乳剂组合物填充在铝袋中，并通过加压蒸煮杀菌机()在通常条件下灭菌。本实施例的营养组合物的全部组分即使在一年后也是稳定的。另外，向所制备的溶液中添加增稠剂，由此可制备增稠的营养组合物(1,000
ꢀ‑ꢀ
7,000 mpa
·
s)或冻胶。此外，即使当欲添加的氨基酸的量为三倍时，类似生产也是可能的。该营养组合物的卡
路里密度为1.6 kcal/ml。
[0107]
表350 ml (80 kcal)/包装。
[0108]
*1：视黄醇当量*2：α
‑
生育酚折合量*3：烟酸当量。
[0109]
[实施例 5] 玉米汤营养组合物考虑到食物摄取调节的最佳营养效果，配制表4中显示的营养组合物，基于其制备玉米汤营养组合物作为本发明的营养组合物。将表4中显示的原材料混合，并对混合物进行流化床造粒以制备粉末玉米汤(20 g)。此外，也可类似制备清炖肉汤和南瓜汤。
[0110]
[表4]。
[0111]
[实验例1] 5种氨基酸对于过食模型的影响的研究通过以下实验研究了本发明的营养组合物中的特定氨基酸对于饲料消耗的控制的影响。即，制备基于标准纯化饲料ain
‑
93g (由oriental yeast co., ltd.制造)的5 wt%酪蛋白饲料，并将其饲喂给9周龄的雄性f344 (fischer)大鼠。作为结果，与用20 wt%酪蛋白饲料饲喂的大鼠相比，饲料改变后两周内的食物摄取量增加至约1.3倍。用此作为过食模型，评估氨基酸施用的影响。
[0112]
使用过食模型，进行氨基酸的施用试验。作为氨基酸，将总氨基酸(allaa)、非必需氨基酸(neaa)、必需氨基酸(eaa)或5种氨基酸(5aa)添加至5 wt%酪蛋白饲料中并施用。氨基酸的组成和量显示在表5中。氨基酸的组成基于酪蛋白蛋白质的氨基酸组成来构成，并将对应于15 wt%酪蛋白的量添加至饲料中。除氨基酸外的内容物由玉米淀粉代替。测量饲料改变后2周内的食物摄取量。
[0113]
[表5]氨基酸组成(相对总氨基酸的wt%)和每1 kg饲料的氨基酸量
。
[0114]
图1显示改变饲料后2周内平均每天食物摄取量。发现，可通过以对应于酪蛋白组成中15%的氨基酸的量，向5 wt%酪蛋白饲料中添加氨基酸 (allaa)来抑制过食。尽管不能通过仅添加氨基酸的非必需氨基酸部分(neaa)来抑制过食，但是当添加必需氨基酸(eaa)或5种氨基酸(5aa)时，过食得到了抑制。
[0115]
从上述试验结果发现，通过添加每1 kg饲料26.3 g的5种氨基酸获得对于过食的抑制效果。为获得类似的效果，酪蛋白组成的140.7 g总氨基酸或67.2 g必需氨基酸是必要的。因此发现，5种氨基酸不要求摄取许多蛋白质和氨基酸，并可使用其少量来有效调节饲料消耗。
[0116]
[实验例2] 3
ꢀ‑ꢀ
5种氨基酸对于过食模型的影响研究使用过食模型，研究了是否可进一步从证明对于抑制过食有效的5种氨基酸中减少氨基酸的种类。作为氨基酸，将5种氨基酸(5aa)或排除了一种或两种（氨基酸）的那些（氨基酸）添加至5 wt%酪蛋白饲料中。氨基酸的组成和量显示在表6中。氨基酸的组成基于酪蛋白蛋白质的氨基酸组成来构成，并将对应于15 wt%酪蛋白的量添加至饲料中。除氨基酸外的内容物由玉米淀粉替代。测量饲料改变后2周内的食物摄取量。
[0117]
[表6]氨基酸组成 (相对总氨基酸的wt%)和每1 kg饲料的氨基酸的量
。
[0118]
图2显示改变饲料后2周内平均每天食物摄取量。向5 wt%酪蛋白饲料中添加对应于酪蛋白组成中15%的氨基酸的量的氨基酸(allaa)或添加5种氨基酸(5aa)时，过食得到抑制。即使当从5aa中仅除去l
‑
缬氨酸或l
‑
异亮氨酸中的一种时，过食也得到抑制。与此对比，当除去l
‑
苏氨酸、l
‑
蛋氨酸和l
‑
色氨酸中的任一种，或l
‑
缬氨酸和l
‑
异亮氨酸两者时，过食的抑制被削弱。本试验表明，在5种氨基酸中，l
‑
苏氨酸、l
‑
蛋氨酸和l
‑
色氨酸对于过食的抑制效果是必需的，并表明即使在除去l
‑
缬氨酸和l
‑
异亮氨酸中的任一种之后，维持对于过食的抑制效果的可能性。但是，当同时除去l
‑
缬氨酸和l
‑
异亮氨酸两者时，对于过食的抑制效果明显被削弱。
[0119]
[实验例3] 5种氨基酸对于降低的饲料消耗模型的影响研究接下来，通过以下实验研究了本发明的营养组合物中的特定氨基酸对于饲料消耗降低的影响。在本试验中，使用10周龄的雄性c57bl/6j小鼠，并用标准纯化饲料ain
‑
93g (由oriental yeast co., ltd.制造)来饲养，其中将蛋白质减少至1 wt%酪蛋白。作为结果，与用20 wt%酪蛋白饲料饲喂的动物相比较，用1wt%酪蛋白膳食饲喂的动物在第20天及此后显示约70%的降低。用此作为降低的食物消耗模型，评估氨基酸施用的影响。
[0120]
使用降低的食物消耗模型进行氨基酸的施用试验。作为氨基酸，施用必需氨基酸(eaa)或5种氨基酸(5aa)的混合水溶液。氨基酸的组成和剂量显示在表7中。氨基酸的组成基于酪蛋白蛋白质的氨基酸组成来构成，并在作为小鼠活跃时期的黑暗期之前立即施用，并测量施用后2小时内的食物摄取量。
[0121]
[表7]氨基酸组成(相对总氨基酸的wt%)和剂量。
[0122]
图3显示施用前和施用后在黑暗期中2 hr的食物摄取量。施用后发现，与施用前相比较，食物摄取量显著增加；在必需氨基酸施用组(eaa)中为145%，及在5种氨基酸施用组(5aa)中为160%。特别地，甚至与必需氨基酸施用组相比较时，5种氨基酸施用组也显示显著的食物摄取量的增加效果。
[0123]
[实验例4] 5种氨基酸混合饲料的施用对于饲料消耗降低模型的影响研究用试验饲料（其通过减少标准纯化饲料ain
‑
93g (由oriental yeast co., ltd.制备)中的蛋白质以得到1 wt%酪蛋白饲料，并以0.2 wt%的比例添加5种氨基酸来制备）饲喂食物消耗降低模型2周，并进行混合饲料施用试验。5种氨基酸的组成与在表7中的那些类似。
[0124]
持续2周的混合饲料试验的体重分布显示在图4中，且在黑暗期的食物摄取量分布显示在图5中。与不含氨基酸添加的1 wt%酪蛋白食物组相比较，从试验饲料开始7天后，5aa添加饲料组的体重和食物摄取量二者均显著增加。
[0125]
从各组3例的混合饲料试验开始8天后，在黑暗期中2 hr的食物摄取量分布显示在图6中。对于在黑暗期中2 hr，图表显示平坦的形状，因为与在黑暗期开始后、在相同日期和时间测量的20 wt%酪蛋白食物组的相比较，在1 wt%酪蛋白食物组中每一次的食物摄取量均是小的。与此对比，因为在5aa组中每一次的食物摄取量均增加，所以其图表的形状变得与20 wt%酪蛋白食物组的更加接近。
[0126]
根据以下标准，通过参考neuropsychopharmacology 2003, 第28卷, 第1311
‑
1316页来分析餐食模式。
[0127]
关于一餐，满足以下条件：餐量 (meal size (ms))不少于0.01 g，同时餐后餐间间隔(imi)不少于10 min。
[0128]
饱感度((satiety ratio (sr))以imi/ms的商计算，并随ms的减小和imi的延长中的每一种（情况）而增加。在混合饲料试验开始3天前、5天后和8天后的sr显示在图7中。
[0129]
在混合饲料试验开始3天前，与20 wt%酪蛋白食物组相比较，1 wt%酪蛋白食物组和5aa组中的sr显著增加。但是，混合饲料试验开始后，5aa组的sr降低。
[0130]
从这些结果中还发现，5aa组的餐食模式与20 wt%酪蛋白食物组的更加接近。
[0131]
混合饲料试验2周后的体重和各器官重量显示在图8中。其显示，与20 wt%酪蛋白食物组的那些相比较，1 wt%酪蛋白食物组中体重、肝脏重量、附睾脂肪重量和腓肠肌重量均减小，且在5aa组中得以恢复。
[0132]
[实验例 5] 向居家老年人施用4种氨基酸的效果研究基于实施例1的生产方法，生产含有1:2.9:2.0:3.1的重量比的l
‑
色氨酸、l
‑
苏氨酸、l
‑
蛋氨酸和l
‑
异亮氨酸的颗粒剂(表8)。
[0133]
十名老年人(2名男性、8 名女性，平均年龄79.7
±
7.7岁)每天一次、持续2个月摄取对应于1 g氨基酸总量的量的颗粒剂。询问调查氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后的食物摄取频率和用餐的动机，并比较餐食摄取量和餐食的内容及体重的测量。
[0134]
[表8]
。
[0135]
用于食物摄取频率调查的询问由44个问题构成(中间点心、主食、薯类、水果、浅色蔬菜、深黄色蔬菜、海藻类、蘑菇类、腌制食品、豆腐、纳豆、芝麻、肉(肝脏、加工食品)、鱼和贝(鱼、鱿鱼、虾、章鱼、水产糜制品)、鸡蛋、牛奶、干酪、酸奶、黄油
･
人造奶油、调味品
･
蛋黄酱、盐藏品、油炸食品、煎炒食品、蒸煮食品、汤、酒（）)。
[0136]
另外，使用问题解决型core create system营养系统，换算13项摄取营养素(能量、蛋白质、脂质、碳水化合物、钙、铁、维生素a、维生素b1、维生素b2、维生素c、维生素d、膳食纤维、盐含量)。
[0137]
从氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后的食物摄取频率调查的结果换算的所摄取的营养素量显示在表9中。作为氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后之间对比的结果，在氨基酸颗粒剂摄取之后，能量、蛋白质、脂质、维生素d的摄取量显著增加。
[0138]
[表9]氨基酸颗粒剂摄取之前和之后所摄取的营养素量的对比
。
[0139]
将用于食物摄取频率调查的询问项目分成6个食物组并显示在表10中。
[0140]
[表10]6种基础食物。
[0141]
氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后的食物摄取频率结果（其被分成食物组），显示在表11中。作为氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后之间对比的结果，在氨基酸颗粒剂摄取之后，第1组食物(蛋白质来源)的摄取频率显著增加。
[0142]
[表11]氨基酸颗粒剂摄取之前和之后6个食物组的摄取频率对比
。
[0143] 氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后餐食摄取量的结果显示在表12中。作为氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后之间对比的结果，在氨基酸颗粒剂摄取之后，主菜的摄取量显著增加。
[0144]
[表12]氨基酸颗粒剂摄取之前和之后的餐食摄取量对比。
[0145]
关于氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后进餐方式的调查结果显示在表13中。调查根据以下评估标准进行、评分并计算平均值。
[0146]“进餐动机”自愿进食：3点被敦促时进食：2点无进食意图：1点。
[0147]“餐食的内容”以平衡良好的方式进食：3点避免特定食物：2点集中吃一个菜：1点。
[0148]
作为氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后之间对比的结果，在氨基酸颗粒剂摄取之后，仅在被敦促时进食的人显著地变为自愿进食。另外，集中吃一个菜或避免特定食物的人变得以平衡良好的方式进食。
[0149]
[表13]氨基酸颗粒剂摄取之前和之后进餐方式的对比
。
[0150]
氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后的体重显示在表14中。作为氨基酸颗粒剂摄取开始之前和之后之间对比的结果，在氨基酸颗粒剂摄取之后，观察到体重的显著增加。
[0151]
[表14]氨基酸颗粒剂摄取之前和之后体重的对比。
[0152]
本技术基于在日本提交的专利申请no. 2013
‑
036436，其内容以全文并入本文。
[0153]
本技术排除涉及食品或饮料用于预防或改善/治疗疾病的用途/功能的技术方案。