1.本公开涉及一种用于抑制认知功能下降和/或改善认知功能的组合物。
背景技术：
：：2.随着近年来的快速老龄化，老年人的健康意识或对待健康的方式发生很大变化。具体而言，以往特别关注延长健康寿命，提及老年人的健康时就是指身体健康，而近年来，为了过上舒适的晚年生活，不仅是指身体健康，脑健康也备受关注。3.其中，特别受关注的是以痴呆症为代表的认知功能障碍，若罹患痴呆症，则会引发走失或交通事故等继发性问题，还会引发因长期护理而疲劳之类的周边问题。另外，随着衰老而健忘或认知功能下降但仍属于不影响生活的状态的轻度认知障碍(mci)的老年人也在增加，据说大约四分之一的老年人属于这支痴呆症预备军。轻度认知障碍据说是痴呆症的前阶段的状态，若不及时治疗，则将来症状恶化，会变成痴呆症。4.大多数痴呆症是一种进展性疾病，目前的医疗水平即使可以减缓症状的发展，也不能完全治愈。因此，作为痴呆症的对策，早期发现·诊断，在成为痴呆症之前阻止其发展是非常重要的。技术实现要素：5.发明要解决的课题6.本发明是鉴于这样的情况而完成的，其目的在于，提供一种用于抑制对象的认知功能下降、改善对象的认知功能的新型组合物。7.用于解决课题的技术手段8.本发明的发明人们为了解决上述课题进行了潜心研究，结果确认了γ-氨基丁酸(gaba)具有改善人的认知功能的效果，并基于上述见解进一步进行研究，从而完成了本发明。9.因而，根据本公开的主要观点，提供以下的发明。10.(1)一种用于抑制对象的认知功能下降和/或改善对象的认知功能的组合物，其含有γ-氨基丁酸。11.(2)根据上述项目所述的组合物，其中，上述认知功能包括逻辑思考力。12.(3)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述认知功能包括工作记忆力。13.(4)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述认知功能包括持续性注意力。14.(5)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述逻辑思考力、上述工作记忆力或上述持续性注意力通过cognirax来测定。15.(6)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述认知功能包括空间认知力。16.(7)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述认知功能包括记忆力。17.(8)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述空间认知力或上述记忆力通过rbans神经心理状态测验来测定。18.(9)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述组合物用于提高身体日常角色功能(dailyrolefunctionofthebody)。19.(10)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述组合物用于提高活力。20.(11)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述组合物用于提高心理健康。21.(12)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述身体日常角色功能、上述活力或上述心理健康通过sf-36来测定。22.(13)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述组合物用于通过增加血液中的胰岛素样生长因子1(igf-1)浓度来抑制对象的认知功能下降和/或改善对象的认知功能。23.(14)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述γ-氨基丁酸的含量为约10mg～约1000mg。24.(15)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述γ-氨基丁酸的摄入量为每天约10mg～约1000mg。25.(16)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，在至少4周的时间内，每天摄入上述组合物。26.(17)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述对象为健康人。27.(18)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述对象的简易精神状态检查(mmse，minimentalstateexamination)得分为24分以上。28.(19)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，口服摄入上述组合物。29.(20)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述组合物为饮食品、食品添加剂、准医药品或医药品。30.需要说明的是，本领域技术人员可通过参考以下的发明的实施方式和附图来明确除上述以外的本公开的特征及显著的作用·效果。具体实施方式31.下面，参考附图来说明本公开涉及的一种实施方式和实施例。32.如上所述，本公开涉及的一个实施方式为一种用于抑制对象的认知功能下降和/或改善对象的认知功能的组合物，其含有γ-氨基丁酸。33.作为一种广泛分布于自然界中且即使添加到食品中也不会损害其味道的氨基酸，近年来，γ-氨基丁酸(gaba，4-氨基丁酸)受到关注。已知gaba是在哺乳类动物的中枢神经系统中大量存在的抑制性神经递质，其能抑制兴奋性神经递质的过度分泌，从而镇静神经兴奋，发挥放松效果、抗应激作用。另外，已知其具有降血压作用、降低胆固醇的作用、缓解压力的作用、减轻疲劳感的作用、改善睡眠质量的作用以及抑制免疫力下降等广泛的生理活性。由于该gaba也包含在蔬菜、谷物、人体中，因此很容易添加到食品中，以含有gaba的巧克力或许多补充剂(supplement)的形式售卖。34.由于gaba是一种广泛分布于蔬菜和谷物等自然界中的氨基酸，因此在本公开的一个实施方式中，对于gaba，只要可以用于饮食品，则其来源等就没有特别限制。例如，可以使用含有gaba的植物的提取物或纯化物等，或者也可以由在含有谷氨酸的原料中添加具有谷氨酸脱羧酶或乳酸菌等酶的微生物等而得到的发酵物来制备。对于含有gaba的产品或市售品的gaba，可以在不损害基于本公开的组合物的效果的范围内用作本公开的组合物的原料。35.在本公开的一个实施方式中，对象的认知功能可以通过认知功能检查或神经心理状态测验来测定。作为认知功能检查或神经心理状态测验，可以是提问题式检查或观察式检查中的任一种，可以举出例如：认知功能检查(cognitrax)、重复性成套神经心理状态测验(rbans)、改良长谷川痴呆量表(hds-r)、mini-cog、moca、社区综合护理体系中的痴呆症评估表(dasc-21)、简易精神状态检查(mmse)、abc痴呆量表(abc-ds)、画钟测试(cdt)、fab(frontalassessmentbattery，额叶功能评定量表)、adas(alzheimer'sdiseaseassessmentscale，阿尔茨海默病评定量表)、cdr(clinicaldementiarating，临床痴呆评定量表)、韦氏成人智力测试等，只要能够掌握对象的智力功能或认知功能，则并不特别限定于这些，优选为认知功能检查和重复性成套神经心理状态测验。通常情况下，认知功能下降易被视为记忆力下降，但实际上人的认知功能与记忆、思考、理解、计算、学习、语言、判断等的多种能力复合相关而构成。因此，在使用认知功能检查或神经心理状态测验来评价被测食品对人的认知功能的影响的情况下，优选能够评价认知功能的多个领域或项目。36.作为上述能够评价认知功能的多个领域或项目的检查，已知有认知功能检查，认知功能检查是以美国cnsvitalsigns公司开发的认知功能检查技术为基础的在网络上实施的认知功能检查服务。在认知功能检查中，从语言记忆测试、视觉记忆测试、手指敲击测试、编码测试(sdctest)、斯特鲁普测试(strooptest)、注意力转移测试、连续处理测试、面部表情认知测试、逻辑思考测试、以及4部分连续处理测试的共计10种检查中，根据检查目的进行测试，对于神经认知指数、综合记忆力、语言记忆力、视觉记忆力、认知功能速度、反应时间、综合注意力、认知灵活性、处理速度、执行功能、社会性认知、逻辑思考、工作记忆力、持续性注意力、简单注意力以及最大运动速度的共计16个项目，分别将检查结果进行量化。37.另外，重复性成套神经心理状态测验(rbans：repeatablebatteryfortheassessmentofneuropsychologicalstatus)是美国标准化的神经心理学检查之一，是能够在短时间(30分钟左右)内重复评价的神经心理状态测验课题(成套测验)。在重复性成套神经心理状态测验中，能够评价瞬时记忆、视觉空间·构成、语言、注意以及延迟再生这五个认知领域。38.在本公开的一个实施方式中，通过本公开的组合物可抑制其下降和/或可改善的认知功能包括：逻辑思考力、工作记忆力、持续性注意力、空间认知力、以及记忆力，只要是可以通过如上所述的认知功能检查或神经心理状态测验进行测定的认知功能，则没有特别限定。这里，“逻辑思考力”是指所谓的基于逻辑而逻辑性思考的能力，包括例如通过认知功能检查所评价的逻辑思考。另外，“工作记忆力”是指用于在暂时保留信息的同时进行操作的能力，包括例如通过认知功能检查所评价的工作记忆力。“持续性注意力”是指维持并持续保留对事物的注意力的能力，包括例如通过认知功能检查所评价的持续性注意力。“空间认知力”是指快速准确地掌握、识别物体的位置·方向·姿态·大小·形状·间隔等物体在三维空间中所处的状态、关系的能力，包括例如通过重复性成套神经心理状态测验所评价的视觉空间·构成能力。“记忆力”是指记忆事物的能力，包括例如通过重复性成套神经心理状态测验所评价的延迟再生能力。39.对于通过上述认知功能检查或神经心理状态测验所评价的认知功能而言，已知认知功能下降会导致生活质量(qol)下降。例如，处理速度、执行功能下降会导致难以有序地行动或应对，另外，持续性注意力、简单注意力下降会导致无法专注于一件事情，或难以同时处理多件事情。在本公开的一个实施方式中，本公开的组合物还可以通过改善认知功能来改善上述日常生活中的不利情况。40.作为与健康相关的qol评价方法已知有sf-36，sf-36(mos36-itemshort-formhealthsurvey)是自我报告式的健康状况调查问卷，可以对八个健康概念(身体功能、日常角色功能(身体)、身体疼痛、健康总体自评、活力、社会生活功能、日常角色功能(精神)、心理健康)进行评价并评分。sf-36中的各个健康概念(分量表)的高得分可作如下解释。41.·身体功能…能够进行包括激烈活动的所有类型的活动。42.·日常角色功能(身体)…在过去一个月内进行工作或日常活动时，没有因身体原因而出现问题。43.·身体疼痛…在过去一个月内，没有任何身体疼痛，也从未因身体疼痛而妨碍平时的工作。44.·健康总体自评…健康状态非常好。45.·活力…在过去一个月内，总是充满活力。46.·社会生活功能…在过去一个月内，与家人、朋友、邻居以及同事的日常社交没有因身体原因或心理原因而受到妨碍。47.·日常角色功能(精神)…在过去一个月内进行工作或日常活动时，没有因心理原因而出现问题。48.·心理健康…在过去一个月内，情绪稳定、愉快、平静。49.关于认知功能下降的生化机理，虽然尚有许多未明确之处，但已知血液中的igf-1(胰岛素样生长因子-1)水平会随着年龄的增长而下降。因此，有报道指出：若该血液中的igf-1下降，则有可能会导致神经变性或认知功能下降。在本公开的一个实施方式中，本公开的组合物可以通过使血液中的igf-1浓度上升来抑制认知功能下降和/或改善认知功能。50.在本公开的一个实施方式中，对于本公开的组合物中的gaba的含量，根据其施用方法等，只要是可得到本公开的组合物的效果的浓度或重量，则没有特别限定。本公开的组合物中的gaba的含量优选为约10mg～约1000mg，作为含量的下限，可以为例如约10mg以上、约30mg以上、约50mg以上、约70mg以上、约100mg以上、约150mg以上、约200mg以上、约300mg以上、约400mg以上、约500mg以上、约700mg以上，作为含量的上限，可以为例如约1000mg以下、约800mg以下、约700mg以下、约600mg以下、约500mg以下、约400mg以下、约300mg以下、约200mg以下、约100mg以下，且含量可以为任意的这些下限和上限之间的数值的范围。51.在本公开的一个实施方式中，对于本公开的组合物，根据其形态，除了含有gaba以外，还可以含有任意添加剂或可用于体内可摄入的组合物的任意的成分。作为这些添加剂及成分的例子，可举出：包括维生素e、维生素c等的维生素类、矿物质类、营养成分、香料等生理活性成分、制剂化时所配合的赋形剂、粘合剂、乳化剂、等张剂(等渗剂)、缓冲剂、助溶剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、凝固剂、或包衣剂等，但并不限定于这些。52.在本公开的一个实施方式中，对于本公开的组合物，只要包含gaba，则其形态没有特别限定，还可以制成例如：医药组合物、饮食品(包括特定保健用食品、营养功能食品、显现功能性的食品等功能性食品、健康辅助食品、健康食品、补充剂等)、食品添加剂、准医药品、或医药品。53.在本公开的一个实施方式中，本公开的组合物可以口服摄入，在用作口服剂的情况下，作为其形态，可以制成例如片剂(包括包衣片剂)、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、散剂、液剂、悬浮液、乳剂、粒状剂、粉末剂、丸状剂、糊状剂、膏状剂、囊片状剂、凝胶状剂、咀嚼片剂、棒状剂等。另外，调整成粉末形态或颗粒形态等容易配合的形态后，还可以用作其他医药品的原材料。54.在本公开的一个实施方式中，本公开的组合物可以用于非治疗用途，也可以是通过摄入本公开的组合物来抑制认知功能下降和/或改善认知功能的非治疗性方法。上述方法不包括治疗行为、医疗行为，并且其对象没有特别限制，优选为健康人，更优选其对象的简易精神状态检查(mmse)得分为24分以上。通过使上述健康人摄入本公开的组合物，可以抑制认知功能下降和/或改善认知功能。另外，在用作医药品或准医药品的情况下，还可以使之发挥抑制认知功能下降和/或改善认知功能等的效果。mmse是指相对于满分30分以总分来评价痴呆症的进展程度等的检查，23分以下为疑似痴呆症。因此，通过将本公开的组合物的摄入对象设定为mmse得分为24分以上并且意识到认知功能下降的人，对于虽然还不是痴呆症但在日常生活中变得严重健忘的人或被称为痴呆症预备军的轻度认知障碍的人，有可能会抑制其认知功能下降和/或改善其认知功能。55.在本公开的一个实施方式中，对于本公开的组合物中所含的gaba的每天的摄入量，可以根据组合物的形态、摄入方法、使用目的以及摄入对象的年龄、体重、症状等来适当设定。例如，从更显著发挥本公开的组合物中所含的gaba的效果的观点出发，对于本公开的组合物中所含的gaba的每天的摄入量，优选摄入约10mg/天以上，可以更优选摄入约25mg/天以上、约50mg/天以上、约60mg/天以上、约80mg/天以上、约100mg/天以上、约120mg/天以上、约150mg/天以上、约180mg/天以上、约200mg/天以上、约300mg/天以上、约400mg/天以上、约500mg/天以上、约800mg/天以上、约1000mg/天以上。对于本公开的组合物中所含的gaba的每天的摄入量的上限，只要是利用本公开的组合物能够发挥抑制认知功能下降和/或改善认知功能的效果的范围的量，则没有特别限制。56.在本公开的一个实施方式中，对于本公开的方法的应用频率或本公开的组合物的摄入频率，在所需的摄入量范围内，可以每天摄入一次，也可以分多次摄入，另外，摄入期间也可以在利用本公开的组合物能够发挥抑制认知功能下降和/或改善认知功能的效果的范围内来适当设定。57.在本说明书中，“约”是指后续数值±10％。58.(实施例)59.下面，用实施例来更详细地说明本公开，但本公开并不限定于这些实施例。60.下面，对本公开中使用的实验方法和材料进行说明。需要说明的是，在本实施方式中使用了以下的实验方法，而即使使用除此以外的实验方法，也可以得到同样的结果。61.在下面的实施例中，对于含有gaba的试验食品，进行了下述试验：确认摄入该试验食品的人的认知功能改善和与健康相关的qol改善的效果的临床试验；以及与摄入该试验食品的人的血液中的igf-1的浓度相关的试验。62.实施例163.作为临床试验，进行了两种下述试验：安慰剂(placebo)对照、随机化、双盲、两组平行组间比较试验。对于试验食品，使用每粒含有100mggaba的胶囊作为活性食品。另外，作为安慰剂食品(比较食品)，使用不含有gaba的胶囊。具体而言，对于安慰剂食品，使用每粒含有100mg糊精的胶囊。64.在选定受试者时，通过筛选检查，选定满足所有纳入基准(1)～(5)且不满足所有排除基准(1)～(7)的人。进行筛选测试，每种试验各选定60名受试者(共计120名)。需要说明的是，mmse(简易精神状态检查)是指以30分作为满分并以其得分来评价痴呆症的进展程度等的检查，在23分以下时疑似患有痴呆症。65.《纳入基准》66.(1)40岁以上的日本男性和女性67.(2)意识到认知功能下降的人68.(3)可以在12周的期间内每天持续摄入试验食品的人69.(4)mmse得分为24分以上的人70.(5)接受临床试验的目的·内容的充分说明，有同意能力，在充分理解后自愿申请参加临床试验，并以书面形式同意参加临床试验的人71.《排除基准》72.(1)在进行某些给药治疗、到院治疗或在医生的管理下进行运动或饮食疗法的人73.(2)因精神障碍、睡眠障碍、药物依赖、酒精依赖等而到院治疗中的人或既往有精神病史的人74.(3)夜班工作或轮班工作的人75.(4)有糖尿病、肝病、肾病、心脏病等严重疾病、甲状腺疾病、肾上腺疾病、其他代谢性疾病的现病史或既往病史的人76.(5)正在使用影响认知功能的健康食品、补充剂和医药品的人77.(6)不能遵守临床试验期间内的管理事项的人78.(7)其他被判断为对于执行试验而言有问题的人79.共计120名受试者被随机分为试验a活性组、试验a安慰剂组、试验b活性组和试验b安慰剂组各30名。试验a活性组的各受试者摄入2粒活性食品，试验a安慰剂组的各受试者摄入2粒安慰剂食品，试验b活性组的各受试者摄入1粒活性食品，试验b安慰剂组的各受试者摄入1粒安慰剂食品。80.对于各受试者，按照下表所示的时间表，自第一次筛选检查2周后起，持续12周，将1粒或2粒所分派的胶囊分别与水一起送服。各受试者均在摄入期间内自由进食，无特别指定。在试验a中，gaba组和安慰剂组都是全员完成了试验。另一方面，在试验b中，安慰剂组有2名受试者因个人原因退出，最终分析人数为gaba组30名、安慰剂组28名。81.[表1][0082][0083]作为确认改善认知功能的效果的检查，实施了认知功能检查和重复性成套神经心理状态测验。如表1的测试时间表中●所示，对于认知功能，在筛选时、试验食品摄入开始前、持续4周摄入后、持续8周摄入后、以及持续12周摄入后，进行共计5次检查，对于重复性成套神经心理状态测验，在试验食品摄入开始前、以及持续12周摄入后，进行共计2次检查。[0084]另外，作为与健康相关的qol评价，实施了sf-36。对于sf-36，在试验食品摄入开始前、持续4周摄入后、持续8周摄入后、以及持续12周摄入后，进行共计4次检查。[0085](认知功能检查)[0086]表2和表3中示出了与可以通过认知功能检查来测定的16个领域有关的检查结果。将试验a(摄入200mg活性食品或安慰剂食品)的结果示于表2，将试验b(摄入100mg活性食品或安慰剂食品)的结果示于表3。另外，将试验a和试验b中的活性食品和安慰剂食品的组间差异分别示于表4和表5。[0087][表2][0088]200mg摄入试验[0089][0090][0091]数值以平均值±sd表示，使用非配对t检验，确认到与安慰剂相比*p＜0.05，**p＜0.01。[0092][表3][0093]100mg摄入试验[0094][0095][0096]数值以平均值±sd表示，使用非配对t检验，确认到与安慰剂相比*p＜0.05。[0097][表4][0098][0099][表5][0100][0101]根据表2的结果，在试验a中，在持续8周摄入后，与安慰剂组相比，可以确认gaba组的工作记忆力和持续性注意力得分显著提高，另外，在持续12周摄入后，与安慰剂组相比，可以确认gaba组的逻辑思考得分显著提高。另外，根据表3的结果，在试验b中，在至少持续8周摄入后，与安慰剂组相比，可以确认gaba组的运动速度得分显著提高。由此可知，gaba对改善健康人的逻辑思考、工作记忆力、持续性注意力以及运动速度是有效的。[0102]其中，逻辑思考得以改善这样的结果令人惊讶，在本
技术领域：
：中，逻辑思考与其他脑功能未必相关，除逻辑思考以外的其他脑功能得到改善，未必意味着逻辑思考也会改善。例如，通常认为血清中或中枢神经系统的叶黄素或玉米黄质的高浓度与改善老年人的认知功能有关，但据报道：即使持续1年摄入叶黄素或玉米黄质，通过作为认知功能基础的cnsvitalsigns检查法测定的逻辑思考也没有改善(nutrients.2017nov14；9(11))。另外，虽然有氧运动被用作脑震荡康复的一个环节，但据报道，有氧运动并未改善cnsvitalsigns检查法中的逻辑思考(jathltrain.2018dec；53(12):1156-1165)。因而，通过持续摄入gaba，改善了逻辑思考力同时也改善了工作记忆力或持续性注意力等其他脑功能，这颠覆了以往的认知。[0103](重复性成套神经心理状态测验)[0104]针对能够通过重复性成套神经心理状态测验测定的五个领域进行检查的结果如表6和表7所示。将试验a(摄入200mg活性食品或安慰剂食品)的结果示于表6，将试验b(摄入100mg活性食品或安慰剂食品)的结果示于表7。另外，将试验a和试验b中的活性食品和安慰剂食品的组间差异分别示于表8和表9。[0105][表6][0106]200mg摄入试验[0107][0108]数值以平均值±sd表示，使用非配对t检验，确认到与安慰剂相比*p＜0.05，**p＜0.。[0109][表7][0110]100mg摄入试验[0111][0112]数值以平均值±sd表示，使用非配对t检验，确认到与安慰剂相比**p＜0.01。[0113][表8][0114][0115][表9][0116][0117]根据表6和表7的结果，在试验a和b的任一项中，在持续12周摄入后，与安慰剂组相比，可以确认gaba组的视觉空间、以及延迟再生得分显著提高。由此可知，gaba对改善健康人的视觉空间以及延迟再生是有效的。[0118](sf-36)[0119]针对能够通过sf-36测定的八个领域进行检查的结果如表10和表11所示。将试验a(摄入200mg活性食品或安慰剂食品)的结果示于表10，将试验b(摄入100mg活性食品或安慰剂食品)的结果示于表11。另外，将试验a和试验b中的活性食品和安慰剂食品的组间差异分别示于表12和表13。[0120][表10][0121]200mg摄入试验[0122][0123]数值以平均值±sd表示，使用非配对t检验，确认到与安慰剂相比*p《0.05,**p《0.01。[0124][表11][0125]100mg摄入试验[0126][0127]数值以平均值±sd表示，使用非配对t检验，确认到与安慰剂相比*p＜0.05。[0128][表12][0129][0130][表13][0131][0132]根据表11的结果，在试验a中，在至少持续4周摄入后，与安慰剂组相比，可以确认gaba组的活力得分显著提高，另外，对于持续4周摄入后的心理健康、持续8周摄入后的日常角色功能(身体)，与安慰剂组相比，可以确认gaba组的得分均显著提高。另外，根据表12的结果，在试验b中，在持续8周摄入后，与安慰剂组相比，可以确认gaba组的身体功能得分显著提高。由此可知，gaba对改善健康人的日常角色功能(身体)、活力、心理健康、以及身体功能是有效的。[0133]实施例2[0134]在实施例1的120名受试者中，对于参加试验a的共计60名受试者，如表1的测试时间表中●所示，在筛选时、试验食品摄入开始前、持续4周摄入后，持续8周摄入后、持续12周摄入周后、以及摄入结束4周后，进行共计6次血液检查。将其结果示于表14。[0135][表14][0136]200mg摄入试验[0137][0138]数值以平均值±sd表示，使用dunnett检验，确认到与摄入前相比*p《0.1[0139]如表14所示，在摄入gaba的组中，可以确认igf-1的增加趋势。由此可知，gaba可增加健康人的igf-1，供于改善认知功能。[0140]此外，不言而喻，本公开可以进行各种变形，在不改变发明主旨的范围内可以进行各种改变而并不限定于上述的一个实施方式。当前第1页12当前第1页12