专利名称：中药复方参花膏透皮给药制剂及其制备方法
本
发明内容
属于药品的制备技术领域，涉及一种通过透皮渗入给药方式防治性传播类疾病以及妇科类疾病等病症的药物制剂。
近年来，性传播疾病的发病率有越来越高的趋势，严重地影响到人民的身体健康。据有关的统计资料表明，目前在全国性传播类疾病患者中，淋病患者占85％以上，梅毒患者占6％。对于性传播类疾病，西医一般延用的治疗方法是给患者施用抗菌素类药物，给药途径采用内服或肌肉注射，其药理作用都是全身性的。由于抗菌素被广泛地、不恰当地应用，使患者体内耐药性致病菌落增加，造成临床治疗费用的大幅度上升；同时，全身性的使用抗菌素又往往造成消化道、阴道内的正常菌落失调，从而引发消化系统疾病和霉菌性阴道炎等疾病以及头痛、食欲减退、恶心、腹泻、低血压、心动过速等不良反应，使患者旧病未除又添新疾。就治疗性传播疾病而言，中药组方在这方面虽然有一定的优越性，如中药复方参花膏即已经临床证实可以预防及治疗淋病、梅毒、尖锐湿疣等性传播疾病，但其全身给药方式往往不能使药物的有效成分达到作用部位，致使药物的药理作用下降。
本发明的目的在于针对本领域前述现有技术所存在的缺陷，提供一种组方科学、制备方便、可通过局部血管扩张及皮肤渗透的给药方式使药物有效成分直接达到作用部位从而获得良好治疗效果的中药复方参花膏透皮给药制剂。
本发明所述药物制剂的制备方案源于祖国医学关于治病求本的辨证论治思想，是设计者根据多年临床实践并在现代中西医药理科学实验基础上通过悉心总结和研制而获得的，它以对性传播类疾病具有极好疗效的中药复方参花膏为基本配方，以可用于扩张局部毛细血管的前列腺素E1以及皮肤渗透增强剂等为辅助配方，经过科学加工后，形成了用于治疗性传播类疾病的局部透皮给药制剂，这种局部透皮给药制剂通过前列腺素E1的括管效果可大大增强中药复方参花膏的皮肤渗透作用，克服了常规疗法大量全身用药以致浪费大和副作用大等缺点，从而达到更加有效地防治性传播疾病的目的。
本发明所述的制剂包括下列物质成分1、由苦参、野菊花、板蓝根和土槿皮组成的复方参花膏中药；2、前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1)；3、皮肤渗透增强剂，包括N，N二烷基羧酸脂肪醇酯(alkyl-2-(N，N-disubstituted amino)-alkanoate)和/或N，N二烷基醇脂肪酸酯((N，N-disubstituted amino)-alkanol alkanoate)；4、半固体的多聚糖凝胶复合物(polysaccharide gums)；5、亲脂性复合物，包括亲脂性醇和亲脂性酯；6、可提供PH3～7.4之间缓冲条件的磷酸钾缓冲液；7、乳化剂。
本发明配方中所述的苦参为豆科植物苦参(Sophora flavescens)的干燥根，其中含苦参碱(Matrine)约2％，此外尚含野靛碱(金雀花碱)，它的性味苦寒，功能清热、燥湿、杀虫；野菊花是菊科植物野菊(Chrysanthemum indicum)的干燥花序，其中含挥发油(樟烯、樟脑等)、蒙花甙(黄酮甙)、目犀草甙、菊甙、菊色素、野菊花内酯等，它性凉味苦，功能清热、解毒、凉血；板蓝根是十字花科植物菘蓝(Isatis tinctoria)的干燥根，它性寒味苦成，功能清热、凉血、解毒，对多种革兰氏阳性菌、阴性菌以及流感病毒等均有抑制作用；土槿皮为松科植物金钱松(Pseudolarix amabilis)的干燥根皮及干皮，是有效的制酶菌剂。由上述物质组成的中药复方参花膏全方具有清热解毒、凉血燥热、杀虫止痒、消肿去瘀的功效，可有效杀灭淋病双球菌、病毒以及霉菌，对梅毒螺旋体、尖锐湿疣病毒等均由一定的抑制作用，可预防及治疗淋病、梅毒、尖锐湿疣等性传播疾病，同时对因大量不恰当使用抗菌素所致的白带增多、阴痒等霉菌性阴道炎也有比较理想的疗效。
本制剂配方中的前列腺素E1为花生四烯酸衍生物，药用品为白色结晶，是人工合成的化合物，商品名称为前列地尔(Alprostadil)，国产市售商品的制剂为粉针剂和脂肪乳剂，前列腺素E1直接作用于血管平滑肌，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，扩张血管，可用于治疗外周血管病和其它疾病。
本制剂配方中的皮肤渗透增强剂是N，N二烷基羧酸脂肪醇酯、N，N二烷基醇脂肪酸酯，或者是以上两种化学物质的混合物。N，N二烷基羧酸脂肪醇酯的化学分子式为CH3(CH2)nCR3R4COCOCHRNR1R2(式中n代表一个范围从4到18的整数，R代表一组物质，其中包含氢、C1～C7烷基、苯甲基和苯基，R1和R2是一组物质，其中包含氢、C1～C7烷基，R3和R4中包含氢、甲基和乙基)，它是一类化合物，可以包括C4到C18的N，N二烷基羧酸脂肪醇醋酸酯(alkyl(N，N-disubstituted amino)-acetates)、C4到C18的N，N二烷基羧酸脂肪醇丙酸酯(alky1(N，N-disubstituted amino)-propionates)、N，N二甲基丙酸酯(dodecy1 2-(N，N dimethylamino)-propionate，DDAIP)和N，N二甲基醋酸酯(dodecy1 2-(N，N dimethylamino)-acetate，DDAA)。N，N二烷基羧酸脂肪醇酯的分子结构是已知的，例如，N，N二甲基丙酸酯可从美国斯代罗得公司(芝加哥，伊利诺易斯州)得到市售商品。另外，N，N二烷基羧酸脂肪醇酯也可以通过两步法来合成第一步，用氯代乙酸(chloromethyl chloroformate)对长链烷醇(long chain alkanols)进行氯甲基化，生成长链烷基氯代乙酸酯(longchain alkyl chloroacetates)；第二步，选用合适的胺类物质(amine)对长链烷基氯代乙酸酯进行缩合，缩合后可用传统的技术来提纯酯类物，提纯后的酯类物即可用于药理学配方。N，N二烷基醇脂肪酸酯的化学分子式为(CH3(CR3R4)nCOOCR5R6(CR7R8)yNR1R2)(式中n代表一个范围从4到18的整数，R1和R2是一组物质，其中包含氢、C1～C7烷基，R3～R8均为C1～C7的烷醇或氢，Y代表从0～5的整数)，它也是一类化合物，可包括1-(N，N-双甲胺基)-2-丙醇十二烷酸酯(1-(N，N-dimethylamino)-2-propanoldodeccanoate，DAIPD)和1-(N，N-双甲胺基)-2-丙醇十四烷酸酯。在上述的几种皮肤渗透增强剂中，本制剂配方首选的是N，N二甲基丙酸酯。
在本发明配方中，多聚糖凝胶复合物也是一种比较重要的成份，具有代表性的是半乳甘露聚糖(Polysaccharide gums)，半乳甘露聚糖是一种含由D-半乳糖(D-galactose)和D-甘露糖(D-mannose)的碳水化合物。本发明所使用的多聚糖凝胶可以是多种来源的多聚糖复合物，可以用刺槐豆凝胶(Locust bean gum)，可以用0.5～5的多聚糖凝胶(polyacrylic acid polymer)，也可以用琼脂糖凝胶等单一多聚糖凝胶。
亲脂性复合物(lipophilic compound)是本发明配方中的另一种比较重要的物质，它主要是作为前列腺素E1的稳定剂，延长药物在体内的半衰期，增强药效。亲脂性复合物在这里指亲脂性和亲水性复合物，例如C1到C8脂肪醇，C8到C30脂肪醇，这两种物质可以混合形成文中提到的亲脂性复合物，包括亲脂性醇和亲脂性酯。所谓亲脂性醇是指乙醇、n-丙醇(n-propanol)或异丙醇(isopropanol)；所谓亲脂性酯类物是指醋酸乙酯(ethyl acetate)、醋酸丁酯(butyl acetate)、月桂酸乙酯(ethyl laurate)、甲基丙酸酯(methyl propionate)或异丙基十四烷酸酯(isopropyl myristate)；所谓脂肪醇包括多羟基化合物，例如丙三醇(glycerol)、乙二醇(glycol)、聚乙烯乙二醇(polyethylene glycols)等。一般来说，应当使用醇和酯的混合物，效果最好的是乙醇和乙基月桂酸酯，当然也可以使用市售的前列腺素E1脂肪乳剂，从而省略掉配方中的亲脂性复合物。
另外，在制剂配方中要加入乳化剂，本发明配方使用蔗糖硬脂酸酯(sucrosestearate)作为乳化剂。
本发明所述制剂配方中包括了磷酸钾缓冲液，根据药用部位的不同，配方中的PH值可以有所变化，但是首先应当顾及到药剂不对用药部位的皮肤或粘膜产生刺激性，其次要考虑到不损害或者降低药理效果，同时要符合凝胶或半固体辅型剂的要求。合适的PH值范围是3.0～7.4，最佳PH值为3.5～6.0。如果有必要，配方中也可以加入无毒色素和防腐剂等，这些成分并不影响配方制剂的药用效果。
构成该中药复方参花膏透皮给药制剂的各物质成分的重量百分比值为复方参花膏 40～70％；前列腺素E10.1～0.5％；皮肤渗透增强剂 1～10％；多聚糖凝胶复合物 0～40％；亲脂性复合物 2～20％；磷酸钾缓冲液 5～20％；乳化剂 0.1～5％。
与现有技术相比，本发明的创新性在于用皮肤渗透增强剂和前列腺素E1混合，形成了前列腺素E1的局部用药配方，使前列腺素E1可以高于常规疗法用药5倍左右的浓度透入皮肤及皮下组织，扩张局部血管，这种扩管效果可大大增强中药复方参花膏的皮肤渗透作用，加强局部药理作用，进而实现更加有效地防治性传播类疾病的目的。同时，临床实践还证实，由于前列腺素E1的局部扩张血管作用，该给药制剂还可有效地治疗男性阴茎勃起功能紊乱综合症以及女性性冷漠，恢复女性阴道内正常菌落的平衡，治疗因生殖系统感染引起的炎症以及阴痒、白带等妇科疾病，避免了前列腺素E1注射剂全身给药的毒副作用。中药复方参花膏透皮给药制剂的药理学配方无皮肤以及粘膜刺激性，不发生过敏现象或因其它原因而造成的皮肤、粘膜损伤，无毒副作用和不良反应。另外，根据本发明所述配方可加强药物的皮肤粘膜渗透作用这一特点，可对配方进行许多调整，形成诸如治疗局部血管疾病、面部雀斑、粉刺、酒糟鼻、痤疮、局部黑癍、局部疤痕、秃顶、脱皮等药物制剂产品，还可在配方中加入抗菌素及其它中药复方制剂等，用以治疗局部疮疡、炎症、皮肤病、骨刺、腱鞘炎以及脚气等，甚至可以形成化妆品和丰乳产品等，因此本发明所述产品有着非常广阔的实用前景。
本发明产品的制备方法是这样的按上述的基本配方成分将药物先分制成含有参花膏药液、缓冲液、亲脂性复合物以及多聚糖凝胶成分的B液和含有前列腺素E1、皮肤渗透增强剂和亲脂性复合物的A液，在持续搅拌下将A液缓缓加入B液，即形成产品。其具体制备方法如下一、B液的制备1、将苦参、野菊花、板蓝根研末后和水按1∶1∶1∶4的重量配比混溶，加热，水沸腾后以文火煎煮30分钟，取上清液，过滤后得含生药量60％的无色液体；2、将土槿皮研末后和70％的乙醇按1∶2的重量配比混溶，浸泡24小使取上清液，过滤，制得土槿皮酊；3、将第1步过程制得的液体与第2步过程制得的土槿皮酊按7∶2的重量配比混匀，得配方量所述的中药复方参花膏药液；4、在参花膏药液中加入磷酸钾缓冲液，将药液PH值调到3～7.4；5、加入十二分之一配方量的亲脂性复合物，然后加入多聚糖凝胶粉末，充分搅拌均匀，形成半固体或凝胶状的含药辅型剂B液，B液占到混合物总量的75～85％。
二、A液的制备方法将前列腺素E1和亲脂性复合物按0.1～0.5∶3～7的份额比例混溶，加入皮肤渗透增强剂，再加其余配方量的亲脂性复合物，混匀，形成A液。
三、在缓慢搅动下将A液缓缓滴入B液，即形成产品。
制备实施例一、B液的制备B液为含有参花膏药液、磷酸缓冲液、月桂酸乙酯以及多聚糖凝胶的制剂。
1、取苦参、野菊花、板蓝根各50克，研末，加入300ml水，加热，水沸腾后文火煎煮30分钟，取上清液，过滤后得大约250ml的含生药量60％的无色液体；2、取土槿皮50克，研末，加入100ml浓度为70％的乙醇，浸泡24小时，取上清液，过滤，制成土槿皮酊；3、取250ml第l步制得的液体，加入100ml土槿皮酊，混匀，共得350ml复方参花膏药液；4、在350ml复方参花膏药液中加入50ml的0.1M磷酸钾缓冲液，用1N的氢氧化钠和1N的磷酸将PH值调整到5.5；5、加入3克月桂酸乙酯，然后根据剂型的要求加入0～100克多聚糖凝胶粉末，充分搅拌均匀，形成半固体或凝胶状的含药辅型剂B液，B液占到混合物总量的80％左右。
二、A液的制备A液为含有前列腺素E1和皮肤渗透增强剂的作用液。将2.5克的前列腺素E1溶入30克乙醇中，加入30克N，N二甲基丙酸酯，再加入30克月桂酸乙酯，混匀，制得A液。
三、在缓慢搅动下将A液缓缓滴入B液，形成产品。临床病例观察及疗效为了证明前列腺素E1和皮肤渗透增强剂的辅助作用可以加强中药复方参花膏的药理作用，从2000年4月至2000年5月进行了68例急性淋病患者的临床对比治疗观察。所有病例均来自陕西省建筑中心医院门诊部，其中女性31例，男性37例，年龄17～42岁。经检查，女性均有阴道刺痛、白带增多、局部红肿等临床症状，男性均有尿痛、尿急、尿频、尿道口发炎等临床症状，部分患者体温增高，发病时间1～3天。所有病例经显微镜检淋病双球菌均为阳性，确诊为急性淋病，并且排除了其它性传播疾病的可能性。68例患者随机分为治疗和对照两个组，治疗组使用本发明所述的中药复方参花膏透皮给药配方涂敷患部，对照组使用参花膏配方，每日3次局部给药。所有病例均分别于治疗前、治疗的第4日早晨给药前以及治疗结束时做临床检查和显微镜检，疗程7天，以临床症状消失、显微镜检淋病双球菌阴性者判为痊愈。治疗结果见下表1～3天痊愈 4～7天痊愈 合计治愈率
x2＝243.69 ρ＞0.005上表的实验结果表明，本发明所述参花膏透皮给药制剂的药理学配方可以大大加强中药复方的的药理作用，临床使用无不良反应。
权利要求
1.一种可通过局部皮肤渗透疗法防治性传播类疾病以及妇科类疾病等病症的中药复方参花膏透皮给药制剂，其特征在于该制剂由下列成分组成1.1、由苦参、野菊花、板蓝根和土槿皮组成的复方参花膏中药；1.2、前列腺素E1；1.3、皮肤渗透增强剂，包括N，N二烷基羧酸脂肪醇酯和/或N，N二烷基醇脂肪酸酯；1.4、半固体的多聚糖凝胶复合物；1.5、亲脂性复合物，包括亲脂性醇亲脂性酯；1.6、磷酸钾缓冲液；1.7、乳化剂。
2.如权利要求1所述的中药复方参花膏透皮给药制剂，其特征在于所说的皮肤渗透增强剂由下列物质中的一种或两种物质构成2.1、C4到C18的N，N二烷基羧酸脂肪醇醋酸酯2.2、C4到C18的N，N二烷基羧酸脂肪醇丙酸酯；2.3、N，N二甲基丙酸酯；2.4、C5到C18的羟基酸酯；2.5、1-(N，N-双甲胺基)-2-丙醇十二烷酸酯；2.6、1-(N，N-双甲胺基)-2-丙醇十四烷酸酯。
3.如权利要求1所述的中药复方参花膏透皮给药制剂，其特征在于所说的多聚糖凝胶复合物为半乳甘露聚糖。
4.如权利要求1所述的中药复方参花膏透皮给药制剂，其特征在于所说的亲脂性复合物内的亲脂性醇由下列物质中的一种物质构成4.1、乙醇；4.2、n-丙醇；4.3、异丙醇；所说亲脂性复合物内的亲脂性酯由下列物质中的一种物质构成4.4、异丙基十四烷酸酯；4.5、月桂酸乙酯；4.6、醋酸乙酯；4.7、醋酸丁酯；4.8、甲基丙酸酯。
5.如权利要求1所述的中药复方参花膏透皮给药制剂，其特征在于所说的乳化剂为蔗糖硬脂酸酯。
6.如权利要求1、2或3或4或5所述的中药复方参花膏透皮给药制剂，其特征在于构成该制剂的各物质成分的重量百分比值为复方参花膏 40～70％；前列腺素E10.1～0.5％；皮肤渗透增强剂 1～10％；多聚糖凝胶复合物 0～40％；亲脂性复合物 2～20％；磷酸钾缓冲液 5～20％；乳化剂 0.1～5％。
7.专用于制备权利要求1、6所述中药复方参花膏透皮给药制剂的方法，其特征在于包括以下制备过程7.1、将苦参、野菊花、板蓝根研末后和水按1∶1∶1∶4的重量配比混溶，加热，水沸腾后以文火煎煮30分钟，取上清液，过滤后得含生药量60％的无色液体；7.2、将土槿皮研末后和70％的乙醇按1∶2的重量配比混溶，浸泡24小时，取上清液，过滤，制得土槿皮酊；7.3、将7.1过程制得的液体与7.2过程制得的土槿皮酊按7∶2的重量配比混匀，得配方量所述的中药复方参花膏药液；7.4、在参花膏药液中加入磷酸钾缓冲液，将药液PH值调到3～7.4；7.5、加入十二分之一配方量的亲脂性复合物，然后加入多聚糖凝胶粉末，充分搅拌均匀，形成半固体或凝胶状的含药辅型剂B液，B液占到混合物总量的75～85％；7.6、将前列腺素E1和亲脂性复合物按0.1～0.5∶3～7的份额比例混溶，加入皮肤渗透增强剂，再加其余配方量的亲脂性复合物，混匀，形成A液；7.7、在缓慢搅动下将A液缓缓滴入B液，即形成产品。
全文摘要
本发明以对性传播疾病具有极好疗效的中药复方参花膏为基本配方,以可用于扩张局部毛细血管的前列腺素E
文档编号A61M37/00GK1326756SQ00113829
公开日2001年12月19日 申请日期2000年6月5日 优先权日2000年6月5日
发明者朱建军 申请人:朱建军