专利名称：双相释放药理活性物质或其它物质的薄膜形制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种薄膜形制剂，其能够将其中所含物质双相释放到液体环境中。本发明还包括一种制备这种制剂的方法，及这种制剂将物质，特别是药物释放到人类或动物体液中的用途。
背景技术：
基于将活性成分或组分目标输送或释放到周围介质中的应用，在某些情况中(例如，基于积存药物形式(depot pharmaceutical forms)的给药)取决于初始时要释放的高初始剂量，以及接着的较低的后续或维持剂量，不过，后续或维持剂量在一定的期间内是保持恒定。此举的目的是为了达到在体液内非常迅速地建立高浓度活性成分的效果，然后该浓度可通过稳定地给药而保持在所需的水平。
为了达到快速释放，制剂或剂型(例如药物的制剂或剂型)必须如此设计，以便它相对于其体积具有大的表面积。这意谓着，扩散途径尽可能地短，且活性成分的释放可以在非常短的时间内发生。此外，这种释放系统也应该尽可能地紧密，以确保具有足够的强度及处置容易性。含有呈溶解、乳化或悬浮形式的活性成分的薄膜形剂型使之成为可能，因为小的层厚度及相应的短扩散途径，使释放时间极为短促，从而迅速地提供初始剂量。活性成分的释放可以通过后面的自薄膜形基质的扩散，或者通过薄膜层的溶解或分解而使活性成分进入环境中的方式来进行。
其基质以亲水性聚合物为基础的含有活性成分的薄膜是已知的。这些薄膜形的剂型也可以含有其它组分或助剂，以调整该薄膜的物理化学参数，及其味道或化学稳定性。这种类型的薄膜通常是通过将含活性成分(和助剂)的亲水性聚合物溶液涂布在惰性处理片材上进行制备的。然后，通过干燥脱除溶剂，留下的含活性成分的基质即为薄膜。
如所述那样，也可以仅利用单相剂型实现活性成分的快速释放，不过，于此情况中，提供初始剂量之后常伴随着效用的不合乎需要的快速下降。再者，在活性成分具有增加的浓度依赖消除特征的情况下，还存在过剂量的危险或浪费剂量的情形。
发明内容
本发明的目的是避免发生与使用单相剂型相关的缺点。特别地，该目的是要提供一种薄膜形式的系统，其可促成组分双相释放到液体介质中，特别是以这样的方式释放组分，即首先将高初始剂量的物质输送到周围中，接着以较慢的释放速度输送另一种物质。
具体地，此类型的系统应该可以促成药物在人体或动物体之内或之上的释放。除了所需的释放特性之外，此类型的系统也必须具有足够的机械稳定性以便能够易于处置。该目的还包括一种制备方法，其是尽可能地简单的且具成本效益的，并且可以适应各种修改。
该目的可以通过权利要求1所述的呈薄膜形的聚合物基制剂，及权利要求2至12所述的制剂而实现，其还涵盖了本发明的其它有用的修改。
根据本发明的呈薄膜形的制剂的特征在于，它们包括至少两种聚合物基质层，其在结构上为互不相同的聚合物。这种聚合物内容的差异具有下述作用，即活性成分或另一种物质的释放会在其中的一层中快速地发生，而在至少一层其它层中则缓慢地进行。
不同薄膜层的不同释放速度优选是通过下述而达成的，即该快速释放层的基质是由亲水性聚合物或在水中具有高溶解度的聚合物或者具有这些性质的聚合物混合物所构成，而缓慢释放层的基质是由较低亲水性的聚合物或于水中微溶或不溶的聚合物混合物所构成。如此可以导致所述的第一层以快速释放剂型的方式迅速溶解在水性环境中。
相反，该缓慢释放层，因其特殊的聚合物组成，而对水性系统呈相对惰性，且因此只能慢慢地溶解。所以，尽管其层厚度同样很小，其却仍能达到低的释放速度。按这种方式可以制备具有双相释放特征的系统，并且可以使用较小的层厚度，因此具有在例如制备和处置上的优点。
具体实施方案就可以达到的释放速度而言，特别合适的本发明的修改是那些其中的快速释放层的溶解速度经调整，使得该层至少有10平方厘米面积会在少于15分钟，优选少于5分钟，特别优选少于1分钟之内溶解在生理液体(或其人造模拟物)之中的修改。
另一特别合适的本发明的修改是那些其中的缓慢释放层的溶解速度经调整，使得该层的不超过10平方厘米面积需要至少15分钟，优选至少60分钟，特别优选至少120分钟才能溶解在生理液体(或其人造模拟物)之中的修改。
该快速释放层的特别适当聚合物成分为选自下列的聚合物或聚合物的混合物纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、前述诸聚合物的共聚物、及明胶、海藻酸盐与其它天然或部分合成的聚合物。也可以使用本领域的技术人员所熟知的各种其它合成、部分合成与天然的聚合物。
特别优选的薄膜形制剂是那些其中快速释放层的基质是由聚乙烯醇或含聚乙烯醇的聚合物混合物所构成的制剂。
在另一优选的实施方案中，该快速释放层的基质是由纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素，或纤维素醚的混合物所构成的。
优选用于构成缓慢释放层的基质的聚合物选自纤维素醚，优选乙基纤维素，及聚乙烯醇，聚胺基甲酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)，及前述聚合物的衍生物和共聚物。
该聚合物薄膜在水性介质中的低溶解性或不溶性，或者其抗水性结构导致活性成分的输送仅能以低扩散系数(当剂型合适时)的扩散方式缓慢地进行。这导致活性成分的缓慢输送。
为了减低慢释放层的溶解度或释放速度，可以对该聚合物层实施热处理。这样，例如，可以采用高度水解的聚乙烯醇作为不溶的、缓慢释放层的基本聚合物，如果该聚合物经热处理变成不溶的。
此外，也可以通过其它的制药技术措施来延缓活性成分的释放，例如通过增加活性成分颗粒的尺寸，通过涂布活性成分的颗粒或通过微胶囊化(encapsulation)。此类方法也可以用来延缓没有药理活性的组分的释放。
本发明薄膜形制剂优选具有5至500微米，特别优选10至100微米的厚度。薄膜聚合物基质内所含的活性成分是以真溶液(分子分散液)、胶体溶液、乳液或悬浮液的形式分布在至少两层之中。
另外，也可以通过加入能够例如增加制剂稳定性的助剂或添加剂来调节活性成分的释放速度，或改良其在人体或动物体内的吸收或渗透。其中该助剂或添加剂包括崩解促进剂、增塑剂、湿润剂、结构化剂和结构调节剂(texture modifier)。
本发明的薄膜形制剂的优选实施方案在至少一层中包含一种或多种药理活性成分。第二层或更多层(在多层结构中)可含有除臭剂、调味剂、甜味剂或其它组分，或同样的药物。后者也可以与第一层中的药物相同。不同药物组合或其它组分也证明是有用者。
除了能够以开始时迅速然后缓慢这两个连续阶段提供活性成分(或多种活性成分)之外，不同含活性成分的层以多层的形式在空间上的分隔也因为其它原因而是有利的。这样，可以将互不相容的两种或多种活性成分合并在分立的层中。另一种可行性是该活性成分或多种活性成分也可以在空间上与另外存在的除臭剂，甜味剂等相隔开。以这种方式可以避免某些不相容性，而且在本发明的薄膜形多层制剂中，活性成分之间的及其与其它能够一起给药的成分之间的新型组合是可能的。
本发明薄膜型式制剂原则上总适用于以具有初始快速释放随后缓慢释放的特征的双相方案(biphasic scheme)，以将一种或多种物质输送到液体环境中。优选采用本发明的系统，将组分，特别是药理活性物质，输送到体液。为此，该薄膜形制剂给用于体窍，体腔或者人或动物体器官的内部。然后，周围体液(例如唾液、胃液)的影响造成各层以不同的预定速度溶解，导致活性药物成分或其它组分的快速或缓慢释放。
薄膜形制剂当然也适合用来将物质输送到体液的合成模拟物。因为它们的以双相释放特性输送物质到体液中的能力，本发明薄膜制剂可以有利地用于治疗或预防多种病理症候。
可以采用多种根据本发明提出的方法的变体来制备具有双相释放性的薄膜制剂组合物。该制备方法优选是这样的，即先制备适于制备快速溶解和释放层的含有聚合物或聚合物混合物的成膜溶液，且向其中加入要释放的活性成分或其它组分。需要时，同样可以加入其它的助剂或添加剂。
按这种方式得到的溶液，必须具有适于进一步加工的粘度，且随后通过刮刀或滚涂机或喷涂工艺涂布在惰性基材上，并予以干燥脱除溶剂并形成薄膜(任何情况下，首先制成的层于后文中称为“初始薄膜”(initial film))。适宜的惰性基材是本领域的技术人员所熟知的，并且可以是，例如加工片材或金属条的形式。连续涂布发和分批涂布法都可以采用，且原则上可以在任何惰性表面上涂布。
对于缓慢释放层，可以用类似的方式制成溶液，其中含有适当的聚合物或聚合物混合物和活性成分和/或组分，以及需要时的助剂和添加剂。溶剂的选择必须考虑到它们必须不会侵蚀到该初始层的事实。该溶液是用前述涂布方法之一或通过印刷施用到已制备的初始薄膜上，并随后予以干燥，形成薄膜复合物或积层体。还可以按相应的方式加上更多的缓慢释放层。同样，也可以在惰性载体上制备第二或后续层，然后层压到初始层上。
在该制备方法的特别有利变体中，改变该方法的步骤顺序，以便先将作为“初始层”的微溶或缓慢释放的聚合物溶液施加到惰性载体上。在该层干燥之后，于其上施加易溶或快速释放的薄膜层。该方法使得能够采用例如高度水解的聚乙烯醇作为微溶或不溶层的基础聚合物，该聚合物可通过热处理而成为不溶的。该第二(水溶性，快速释放性)薄膜可以用例如部分水解的聚乙烯醇予以配制，其积层在经过热处理的(初始)薄膜上。
本发明的制备方法的进一步的变体提供了用聚合物熔体制备初始薄膜的方法，即将所述聚合物熔体通过刮刀或滚涂机，喷涂或挤压工艺涂布在惰性基材上，并予以冷却和/或干燥。然后，用上述溶液在此初始层上施加第二层或更多层，同时使用不会侵蚀或溶解该初始层的溶剂。
通过下面的实施例对本发明进行详细的说明。
将部分水解的低粘度聚乙烯醇(Mowiol8-88，由Clariant所供应)溶解在热水中。用该溶液通过添加适当的助剂例如增塑剂、崩解促进剂、湿润剂和本领域的技术人员所熟知的类似添加剂以及及活性成分，制得粘稠得组合物，然后将该组合物涂布在惰性基材上。干燥形成薄膜(“初始薄膜”)，其为易于处置，且易溶于水，并含有28.6％重量的Mowiol8-88，7.9％重量的二氧化钛，37.2％重量的二氧化硅，11.5％重量的聚乙二醇400，
4.6％重量的聚乙二醇4000，和10.2％重量的山梨糖醇。
以相应的方式制备以乙基纤维素为基础的第二组合物，并将其溶解在乙醇中，其同样含有活性成分与类似于第一层的适当助剂，即约57％重量的乙基纤维素，约5％重量的Lanette O(蜡状软膏基质，在1-十六烷醇和1-十八烷醇的混合物中含有鲸蜡硬脂醇)，约30％重量的二氧化硅，和约8％重量的二氧化钛。
该初始层(Mowiol8-88)不溶于乙醇，所以对可施加到Mowiol膜上的第二涂布组合物显示出惰性行为。将该复合物干燥，得到具有双相释放性的薄膜剂型(＝薄膜形制剂)。
利用尺寸为15×15毫米的薄膜形制剂(也称为“干胶片”(wafer))，通过适当的剂型可以实现(如所预期的)快速溶解性层的体外释放时间少于60秒，而缓慢溶解性层的体外释放时间为数小时。<实施例2>双相系统的配方含有咖啡因柠檬酸盐作为活性成分的双相释放的聚合物薄膜按实施例1所述的制备方法制备含有咖啡因作为活性成分的双相释放系统(薄膜形制剂)。在此例中，第一涂布组合物和第二涂布组合物具有下列组成第一层(初始薄膜)的涂布组合物“BMX 0001”固体含量50.41％重量7.14％重量的二氧化钛25.88％重量的聚乙烯醇9.52％重量的咖啡因柠檬酸盐4.13％重量的聚乙二醇400010.35％重量的聚乙二醇4009.32％重量的山梨糖醇33.65％重量的二氧化硅水为溶剂。
第二层的涂布组合物“BMX 0002”固体含量22.49％重量86.16％重量的乙基纤维素4.31％重量的鲸蜡硬脂醇9.53％重量的咖啡因柠檬酸盐乙醇为溶剂。
按实施例1中所述的，使用这些涂布组合物制备薄膜形制剂(“干胶片”)，并研究咖啡因从这些薄膜形制剂到水中的释放。试验结果示于
图1的曲线图中。图1示出了咖啡因从本发明的薄膜形制剂(“包药片”)到水中的释放。图1所示的释放曲线非常清楚揭示出双相输送的特性约10分钟的快速释放(“初始爆发”)，及其余期间(在该特例中5小时)的缓慢但连续且受控的释放。
所示的释放率是采用“搅拌桨-盘”法(paddle over disc)和“旋转篮”法(rotary basket)测量的。释放曲线图中的各点是使用不同方法所得测量值的平均值。
权利要求
1.一种用于将其中所含物质双相释放到液体环境中的聚合物基薄膜制剂，其特征在于该制剂包括至少两种聚合物基质层，该基质层在聚合物的结构上互不相同，使得其中一层的释放可以快速地进行，至少一层其它层的释放则缓慢地进行。
2.如权利要求1所述的薄膜形制剂，其特征在于该快速释放层的基质是由亲水性聚合物或在水中具有高溶解度的聚合物或者具有这些性质的聚合物混合物所构成，而且该缓慢释放层的基质是由较低亲水性的聚合物或于水中微溶或不溶的聚合物混合物所构成。
3.如权利要求1或2所述的薄膜形制剂，其特征在于至少一层聚合物基质层中包含一种或多种活性药物成分。
4.如前述权利要求中一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于至少一层聚合物基质层中包含一种或多种可释放的物质，其选自调味剂、除臭剂、甜味剂及具有提神效果的物质。
5.如前述权利要求中一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于所述物质释放于其中的环境液体包括人类或动物的生理液体或其人造模拟物。
6.如前述权利要求中一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该快速释放层的溶解速度经调整，使得该层的至少10平方厘米的面积在少于15分钟，优选少于5分钟，特别优选少于1分钟内溶解于生理液体或其人造模拟物之中。
7.如前述权利要求中一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该缓慢释放层的溶解速度经调整，使得该层不超过10平方厘米的面积需要至少15分钟，优选至少60分钟，特别优选至少120分钟才能溶解在生理液体或其人造模拟物之中。
8.如前述权利要求中一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该快速释放层的基质含有选自下列的聚合物纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、前述聚合物的共聚物、以及明胶、海藻酸盐与其它天然或部分合成的聚合物。
9.如权利要求8所述的薄膜形制剂，其特征在于该快速释放层的基质是由聚乙烯醇或含聚乙烯醇的聚合物混合物所构成的。
10.如权利要求8所述的薄膜形制剂，其特征在于该快速释放层的基质是由纤维素醚，优选羟丙基甲基纤维素，或纤维素醚的混合物所构成的。
11.如前述权利要求中一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该缓慢释放层的基质含有选自下列的聚合物纤维素醚，优选乙基纤维素，及聚乙烯醇，聚氨基甲酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)，以及前述聚合物的衍生物或共聚物。
12.如前述权利要求中一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于该缓慢释放层的基质含有经热处理的聚乙烯醇。
13.如前述权利要求中一项或多项的薄膜形制剂，其特征在于其具有5至500微米，特别优选10至100微米的厚度。
14.一种制备权利要求1至13中一项或多项的薄膜形制剂的方法，其特征在于包括下列步骤a)制备适于快速释放层的聚合物溶液，并加入要释放的物质；b)将该溶液以刮刀或滚涂机或喷涂工艺涂布在惰性基材上，并随后干燥形成该快速释放薄膜层；c)制备适于缓慢释放层的聚合物溶液，并加入要释放的物质；d)将该溶液以刮刀或滚涂机或喷涂工艺或印刷涂布在快速释放薄膜层上，随后予以干燥，形成慢速释放薄膜层。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于在步骤a)和b)中先制备慢速释放薄膜层，然后按步骤c)和d)那样用快速释放薄膜层对其进行涂布。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于该第一薄膜层的制备是由聚合物熔体开始的，通过刮刀或滚涂机、喷涂或挤压工艺将该聚合物熔体涂布在惰性基材上，然后予以干燥和/或冷却，而且其它层是用聚合物溶液涂布的。
17.如权利要求14至16中任一项的方法，其特征在于自慢速释放薄膜层的物质释放还通过增加物质颗粒的尺寸，通过涂布或者通过物质或活性成分的微胶囊，或者通过具有类似作用的制药技术方法予以延缓。
18.如权利要求1至13中一项或多项的薄膜形制剂的用途，其是用于将物质，优选活性药物成分，释放到人类或动物的体液或该体液的人造模拟物中。
19.如权利要求1至13中一项或多项的薄膜形制剂的用途，其是用于制备治疗人类或动物疾病的药物制剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于将其中所含物质双相释放到液体环境中的聚合物基薄膜制剂。所述薄膜制剂的特征在于它包括至少两种聚合物基质层，其在聚合物的组成上是互不相同的，因而自其中的一层的释放可以快速地进行，而自其中至少一层其它层的释放则缓慢地进行。
文档编号A61K9/24GK1407888SQ00816735
公开日2003年4月2日 申请日期2000年11月3日 优先权日1999年11月12日
发明者卡林·路德维格, 马库斯·克鲁姆 申请人:罗曼治疗系统股份公司