专利名称：含三氯苯哒唑的真溶液型口服液或注射液的制作方法
三氯苯哒唑(triclabendazole)属于苯并咪唑类药物，它对寄生于牛、羊肝脏和胆囊中的肝片吸虫有很好的驱杀作用，在现有的驱杀肝片吸虫药物中，唯有三氯苯哒唑对肝片吸虫的早期幼虫、幼虫和成虫都有效，但三氯苯哒唑对广泛寄生于牛、羊体内的线虫和外寄生虫无效。同属于苯并咪唑类驱虫药的丙硫苯咪唑仅对肝片吸虫的成虫有效，但丙硫苯咪唑具有驱杀双腔吸虫、线虫和绦虫之功效。水杨酰苯胺类(氯氰碘柳胺、碘醚柳胺)对肝片吸虫的大龄童虫和成虫有效，对7周龄以下的肝片吸虫无效，但它们对广泛寄生于牛、羊体内的血矛线虫和皮蝇蛆、吸血虱和螨、蜱等有效。
在澳大利亚、新西兰、美国西部和爱尔兰，牛、羊肝片吸虫广泛发生，在我国新疆和内蒙等地区每年也多有发生，并且往往同时感染线虫和外寄生虫。所以，牛、羊肝片吸虫、线虫和外寄生虫的防治是一个世界性问题。市场上现有防治肝片吸虫的几种主要产品是含三氯苯哒唑或丙硫苯咪唑的混悬口服液，和含碘醚柳胺与氯氰碘柳胺的口服混悬液和注射剂。
将抗寄生虫药物制成对肝片吸虫有效的制剂是十分重要的。由于三氯苯哒唑、丙硫苯咪唑、碘醚柳胺和氯氰碘柳胺等药物是水不溶性物质，为此，大都被制成口服混悬剂，其优点是对口腔或食道粘膜无刺激性，缺点是稳定性差，保存期间易发生有效成份聚集结块或分层，往往造成给药剂量不准确，并且其吸收差，有效利用度低，药物粒经大小对吸收率有很大影响，粒经越大，吸收越差。溶液型制剂一般吸收好，生物利用度高，剂量准确，但三氯苯哒唑至今没有被制造成可投放市场的具有商品价值的溶液型制剂。最近公开的专利(WO00/61068)描述，三氯苯哒唑可制造成液体制剂，是一种外用浇泼剂，所用的溶剂为N-甲基-吡咯酮、丁基二苯基溶纤剂、甲醛缩甘油和苯甲醇。
本发明是将三氯苯哒唑制造成为可商品化的真溶液型口服液或注射液。实验表明，在达到等同疗效时，本发明的制剂的使用剂量为口服混悬剂的3/4，为浇泼剂的1/3；本发明的制剂对防治牛、羊肝片吸虫都适用，尤其是对牛寄生虫的防治十分适用；本发明的油质制剂在注射使用时，对组织几乎无损伤，既具有速效作用，又具有长效作用，对牛、羊肝片吸虫生活史中的各个阶段的虫体都有效，是目前市场上用于防治肝片吸虫的注射液(碘醚柳胺注射液、氯氰碘柳胺注射液)无法比拟的。这些注射剂大都用对组织有一定损伤的1，2-丙二醇配成的，在制剂中的含量有的高达80％，为此，药物进入机体与体液接触后，即有部分药物析出，造成了注射部位有药物沉积，吸收不好，并且造成组织肿胀而引发痛疼等不良反应。
当三氯苯哒唑和大环内酯类驱虫药组成复方制剂时，可扩大驱虫谱，减少用药次数，从而降低用药成本。三氯苯哒唑与丙硫苯咪唑亚砜或碘醚柳胺或氯氰碘柳胺组成复方制剂时，对肝片吸虫的成虫驱杀作用优于单方剂，增效作用明显，并且可同时驱杀线虫和皮蝇蛆等寄生虫，适于秋季牛肝片吸虫、线虫和牛皮蝇防治。本发明的制剂生物利用度优于混悬剂和浇泼剂。为此，本发明的制剂实用性强，有很大的市场潜力和竞争力。
实施本发明的制剂主要是优选适于制造口服液或注射液的溶剂，本发明优选的助溶剂，是医药和兽药制剂中允许使用的，二甲基乙酰胺(dimethylacetamide)在注射剂中允许加入的含量可达40％，最高可达60％，PEG允许使用的含量可达30％，最高可达50％，苯甲酸苄酯允许使用的含量可达70％，而植物油是一种公认的对组织刺激性很小的注射剂溶媒，并且作为注射剂使用具有缓释作用。三氯苯哒唑、碘醚柳胺、阿维菌素、伊维菌素在二甲基乙酰胺中溶解度都在50％以上，所以制剂中加入少量的二甲基乙酰胺即可达到助溶效果。三氯苯哒唑和阿维菌素、伊维菌素等药物在氮酮(azone)中的溶解度可达40％以上，并且氮酮对粘膜和皮肤无任何刺激，药物安全，与植物油可以任意比例互溶，经大量试验证明，本发明的制剂以氮酮作为助溶剂时，对注射部位刺激最小，不发生组织损伤，其有效血药浓度高，持效期长。以氮酮作为药物的助溶剂制造注射剂，我们已在有关于专利曾公开过(中国专利00129846.1)。氮酮在药物制剂上的应用是近几年研究的热点，但都是作为制造透皮剂的渗透剂来使用，作为用于制造注射剂的助溶剂使用，还是首次报导(中国专利00129846.1)。
本发明的含2-30％(W/V)三氯苯哒唑的兽用制剂，其发明要点是确定了适宜的助溶剂，用于本发明制剂的助溶剂是乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、氮酮、芳香醇如苯甲醇和吡咯烷酮类化合物如氮甲基吡咯烷酮，氮酮主要是用于制造油质制剂的助溶剂。本发明的含三氯苯哒唑的制剂配方中还可加入0.1-20％(W/V)的其它驱虫药组成复方制剂。
本发明中以植物油或其它油酯类化合物为介质的含2-30％(W/V)三氯苯哒唑的兽用油质制剂，其配方中还可加入一种或一种以上其它驱虫药，组成复方油质制剂。
本发明的含三氯苯哒唑的复方制剂中可加入的其它驱虫药包括1、丙硫苯咪唑亚砜及其盐类化合物，它是丙硫苯咪唑的氧化物，它有别于丙硫苯咪唑，丙硫苯咪唑仅可作为口服制剂，不能作为注射剂，而丙硫苯咪唑亚砜即可口服也可非肠道给药(注射剂或浇泼剂)，丙硫苯咪唑亚砜与三氯苯哒唑制备成复方制剂时，对肝片吸虫成虫的驱杀作用增效显著，同时可驱杀双腔吸虫、线虫和绦虫，当与大环内酯类驱虫药组成三元复方制剂时，同时可驱杀外寄生虫，对单一抗药性线虫十分有效，一次用药，可驱杀全部蠕虫和外寄生虫。这对于同时感染多种蠕虫和外寄生虫的牧群，是一种十分经济适用的复方制剂。实验证明，三氯苯哒唑与丙硫苯咪唑制成复方制剂时，不发生反应，制剂十分稳定。
2、氯氰碘柳胺与碘醚柳胺，均属水杨酰苯胺类化合物，对肝片吸虫成虫和大龄童虫有效，同时对世界性分布的血矛线虫有特效，对牛皮蝇蛆和寄生于牛、羊体外的虱、螨、蜱也有很好的驱杀作用。当与三氯苯哒唑组成复方制剂时，除可加强肝片吸虫成虫的驱杀能力，同时可驱杀外寄生虫和线虫，并对有单一抗药性的肝片吸虫有效，是单剂不可比拟的。实验证明，三氯苯哒唑与碘醚柳胺、氯氰碘柳胺组成复方时，制剂稳定性好，无物理或化学变化发生。
3、大环内酯类化合物，这是一类广谱、高效驱杀动物体内线虫和外寄生虫的抗生素类驱虫药，包括阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、道拉菌素(doramectin)、艾普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)，它们仅用0.2mg/kg.b.w即可有效的驱杀体内线虫、蝇蛆和体外血虱、螨和蜱等，在我国一些地区和澳大利亚、新西兰、爱尔兰等一些地区和国家，牛、羊往往同时感染吸虫、线虫和外寄生虫，为此，将三氯苯哒唑与大环内酯类药物组成复方，具有它的实用性。本发明的助溶剂和分散介质，可以将它们一起溶解组成复方制剂，并且制剂十分稳定，在加入适量的抗氧化剂条件下，保质期可达5年之久。
本发明中含三氯苯哒唑的油剂其特征在于配方组成中的植物油包括玉米油、花生油、芝麻油、棉籽油、菜籽油、大豆油、葵花籽油、杏仁油、蓖麻油、桃仁油、橄榄油、茶籽油、椰子油及其氢化产物，配方中加入的植物油可两种或两种以上混合使用，也可与其它分散介质组成共溶剂使用。
本发明的制剂所优选的其它分散介质或油酯类化合物包括乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、吡咯烷酮类化合物、氮酮、芳香醇苯甲酸苄酯、油酸、油酸乙酯、液体石蜡油、动物油、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯类、7-18个碳的脂肪酸或脂肪醇、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯。所述的这些分散介质可两种或两种以上组成共溶剂使用，也可与植物油组成复合介质一起使用。本发明中的油质制剂在注射使用时具有速效兼长效作用。
本发明中含三氯苯哒唑的制剂的制备方法是用乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、吡咯烷酮类化合物、氮酮、芳香醇等助溶剂或由它们为主组成的共溶剂去溶解活性成份，之后加入其它分散介质，无菌过滤即得本发明的制剂。
下面进一步举例说明本发明中制剂的制备。
实例1本实例是制备含5％三氯苯哒唑的羊用制剂。
在0.5升二甲基乙酰胺和3升聚乙二醇-200的共溶剂中加入三氯苯哒唑0.5kg，使之溶解，之后加入苯甲醇0.1升，加苯甲酸苄酯至10升。灭菌，得本制剂。
羊用每10公斤体重口服或皮下注射1毫升。
实例2本实例是制备含20％三氯苯哒唑的牛用制剂。
在1升二甲基乙酰胺和2升聚乙二醇的混合溶剂中加入2公斤三氯苯哒唑，使之溶液，之后加入0.1升苯甲醇，并加入苯甲酸苄酯至10升。灭菌，得本制剂。
牛用每40公斤体重口服或皮下注射1毫升。
实例3本实例是制备含10％三氯苯哒唑的油质制剂。
在1.5升氮酮、1升苯甲醇和2升苯甲酸苄酯的共溶剂中加入1公斤三氯苯哒唑，使之溶解，之后加入注射用大豆油至10升。灭菌，得油质制剂。
实例4本实例是制备含15％三氯苯哒唑，0.7％伊维菌素的复方制剂。
在1升二甲基乙酰胺和3升聚乙二醇-200的共溶剂中加入1.5公斤三氯苯哒唑和0.07公斤伊维菌素，使之溶解，之后加入苯甲酸苄酯至10升。灭菌，即得。
本制剂用于驱杀牛、羊肝片吸虫、线虫和外寄生虫，每30-40公斤体重口服或皮下注射1毫升。
实例5本实例是制备含8％三氯苯哒唑，0.8％阿维菌素的油质复方制剂。
在1.5升氮酮、1升苯甲醇和3升苯甲酸苄酯的共溶剂中，加入0.8公斤三氯苯哒唑，0.08公斤阿维菌素，使之溶解，之后加入蓖麻油至10升。灭菌，得油剂复方制剂。
本制剂用于驱杀牛、羊肝片吸虫、线虫和外寄生虫，每20公斤体重皮下注射1毫升，持效期可达40天以上。
实例6本实例是制备含10％三氯苯哒唑，10％氯氰碘柳胺的复方制剂。
取三氯苯哒唑1公斤，氯氰碘柳胺1公斤，用1.5升二甲基乙酰胺溶解，之后加入3升聚乙二醇-200，再加入苯甲酸苄酯至10升。灭菌，即得。
实例7本实例是制备含6％三氯苯哒唑，6％氯氰碘柳胺，0.4％伊维菌素的复方长效制剂。
取6公斤三氯苯哒唑，6公斤氯氰碘柳胺，0.4公斤伊维菌素，投入到不锈钢配置罐中，加入20升氮酮，10苯甲醇，搅拌，使之完全溶解，之后再加入20升苯甲酸苄酯，并加入蓖麻油至100升。灭菌，得本复方制剂。
羊用每10公斤体重皮下注射1毫升，持效期可达40天以上。
权利要求
1.一种含2-30％(W/V)三氯苯哒唑(triclabendazole)的兽用抗寄生虫真溶液型口服液或注射液，配方中还可加入0.1-20％(W/V)的其它驱虫药。
2.以植物油或其它油酯类化合物为基础的含2-30％(W/V)的三氯苯哒唑的兽用油质制剂；配方中还可加入0.1-20％(W/V)的其它驱虫药组成复方制剂。
3.植物油和其它油酯类化合物用于制备权利要求2中制剂的应用，在配方中它可以与其它分散介质组成共溶剂使用。
4.按权利要求1-2所述的含三氯苯哒唑和其它驱虫药的复方制剂，其特征在于配方中至少加入一种其它驱虫药，其它驱虫药包括碘醚柳胺(rafoxanide)、氯氰碘柳胺(closantel)、丙硫苯咪唑亚砜(albendazole sulfoxide或albendazole oxide)、奥芬哒唑(oxfenbendazole)、左旋咪唑(levamisole)、阿维菌素(abamectin)、伊维菌素(ivermectin)、艾普瑞菌素(eprinomectin)、莫西菌素(moxidectin)、道拉菌素(doramectin)。
5.按权利要求3所述的含三氯苯哒唑的制剂，其特征在于配方组成中的植物油包括玉米油、花生油、芝麻油、棉籽油、菜籽油、大豆油、葵花籽油、杏仁油、蓖麻油、桃仁油、橄榄油、茶籽油、椰子油及其氢化产物，配方中加入的植物油可两种或两种以上混合使用。
6.按权利要求1-3所述的含三氯苯哒唑的制剂，其特征在于配方中可加入的其它分散介质或油酯类化合物包括乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、吡咯烷酮类化合物、氮酮、芳香醇、苯甲酸苄酯、油酸、油酸乙酯、液体石蜡油、动物油、脂肪族或芳香族醇、环状碳酸酯类、7-18个碳的脂肪酸或脂肪醇、由一元醇或多元醇合成的脂肪酸酯。所述的这些分散介质可两种或两种以上组成共溶剂使用，也可与植物油组成复合介质一起使用。
7.按权利要求1-3所述的含三氯苯哒唑的制剂，其特征在于其制备方法是用乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、吡咯烷酮类化合物、氮酮、芳香醇或由它们为主组成的共溶剂去溶解活性成份，之后加入其它分散介质，无菌过滤即得本发明的制剂。
全文摘要
本发明是含三氯苯哒唑(triclabendazole)的真溶液型口服液或注射液,配方中还可加入其它驱虫药组成复方制剂,作为牛、羊寄生虫防治,效果优良,优于口服混悬剂,使用剂量为混悬剂的3/4,为浇泼剂的1/3;其中含三氯苯哒唑的油质制剂在注射使用时具有速效兼长效作用,并且对组织的刺激性小,吸收好,药物剂型稳定。
文档编号A61P33/00GK1376466SQ0110994
公开日2002年10月30日 申请日期2001年3月26日 优先权日2001年3月26日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦, 薛彦 申请人:王玉万, 潘贞德, 戴晓曦