专利名称：4－羟基－哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式I的4-羟基-哌啶衍生物及其药用加成盐 其中X是-O-，-NH-，-CH2-，-CH＝，-CHOH-，-CO-，-S-，-SO-和-SO2-；R1-R4相互独立地是，氢，羟基，低级烷基-磺酰氨基，1-或2-咪唑基或乙酰氨基；R5-R8相互独立地是，氢，羟基，低级烷基，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或三氟甲基氧基；a和b相互独立地可以是双键，条件是当“a”是双键时，“b”不能是双n是0-2；m是1-3；p是0或1。
式I化合物和其盐由于其有价值的治疗性质而是杰出的，本发明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚类选择性阻断剂，它在调节神经元的活性和可塑性方面具有关键功能，这使得它们在构成CNS发展基础的介导过程包括学习和记忆形成和功能中扮演关键角色。
在神经变性的急性和慢性形式的病理条件下，NMDA受体的活动过度是引起神经元细胞死亡的关键所在。NMDA受体由两个亚单位家族，即由不同基因产生的NR-1(8个不同绞接变体)和NR-2(A至D)的成员组成。两个亚单位家族的成员在不同的脑区显示独特的分布。NR-1成员与NR-2亚单位的异侧结合导致NMDA受体显示不同的药学性质。对于NMDA受体亚类专一性阻断剂可能的治疗适应症包括，例如，由中风和脑伤引起的神经变性的急性形式，和神经变性的慢性形式如Alzheimer氏病假，Parkinson氏病，Huntington氏病，ALS(肌萎缩外侧硬化)和与细菌或病毒感染相关的神经变性。
本发明的目标是式I化合物和其药用加成盐，外消旋混合物和其相应的对映异构体，上述化合物的制备，含有它们的医药和其制备以及上述化合物在控制或预防疾病，尤其是先前说过种类的疾病和病症方面的用途，或相应医药的生产。
下列用于本说明书中的一般术语的定义在应用时不考虑该术语是单独出现还是结合的。
本文所用的术语“低级烷基”指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基和叔丁基术语“卤素”指氯。碘，氟和溴。
术语“低级烷氧基”指其中烷基残基是如上定义的基团。
术语“离去基”具有常用的意义，指，例如，卤素，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等等。在本发明的情况中，最优选的离去基是卤素。
术语“药用加成盐”包括与本专业熟练的技术人员公知的无机和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等的盐。
其中X是-O-，-NH-，-CHOH或-CH2-的式I化合物是优选的。
其中X是-O-的举例性优选化合物有(RS)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇，(RS)-4-苄基-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(RS)-4-(4-氟苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(RS)-4-(4-乙基苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，
(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)-哌啶-4-醇，(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯苄基)-哌啶-4-醇，(RS)-N-[2-{4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺和(RS)-N-[2-{4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢苯并呋南-5-基]甲磺酰胺。
其中X是-CHOH-的举例性优选化合物有(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇，(1RS，2RS)-1-(1，6-二羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇和(1RS，2RS)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基甲基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇。
其它其中X是-CH2-的举例性优选化合物有(RS)-1-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇和(RS)-1-(6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇。
进一步地，另一其中X是-NH-的优选化合物是(RS)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-醇。
本发明的式I化合物或其药用盐可以通过本专业已知的方法，例如，通过下述方法制备，包括a)使下式化合物 其中R1-R4，X，a，b，n和m具有前面给出的意义，而L是OH或一离去基，例如，卤素或-O-甲苯磺酰基，与下式化合物反应 其中R5-R8和P具有前面给出的意义，或者，b)使下式化合物 其中取代基具有前面给出的意义，与下式化合物 在多聚甲醛存在下反应给出下式化合物 其中m是1而其它取代基具有前面给出的意义，或者， 其中m是1而其它取代基具有前面给出的意义，或者，d)还原式IA的化合物给出式IB的化合物，或者e)将下式化合物脱苄基 f)其中R1-R4之一为氨基的式I化合物与低级烷基磺酰卤反应给出其中R1-R4之一为低级烷基磺酰氨基的式I化合物，或者g)氢化式I化合物中独立的双键，或者h)将存在为(a)取代基R1-R4或X′＝-N(保护基)的(a)羟基或氨基保护基脱离，或者i)将其中X代表-S-或-SO-的式I化合物氧化，产生相应的磺酰基(-SO2)化合物，和j)如果需要，将得到的式I化合物转化为药用加成盐。
根据方法变体a)，其中离去基L在式II中是，例如，溴，的式II和式III的化合物的混合物被溶于合适溶剂，例如DMF中并加热至约80-90℃。此反应在碱，优选地是三乙胺存在下进行。然后将式I化合物以普通方式分开。当在式II中R1-R4之一为羟基时，这些基团被常用基团保护。
这类基团的例子描述于Green，T.Protective Groups inOrganic Synthesis，Chapter7，John Wiley andSons，Inc.(1981)，pp218-287。最优选的是苄氧基或烷氧基。此反应可通过已知方法进行，例如通过用Pd/C(10％)或三溴化硼-二氯甲烷溶液氢化。
方法变体b)描述了得到其中X是-CO-基团的式I化合物的方法。
式IV化合物在合适溶剂，例如DMF中，与式IIA化合物一起，在多聚甲醛存在下加热。此反应在约80℃以普通方式进行。
根据方法变体c)，式IB化合物可以在HCl乙醇溶液存在下以普通方式脱水。得到的是其中“a”代表双键的式I化合物。
变体d)描述了还原式IA化合物给出式IB化合物的方法。此反应以普通方式，优选地在LiAlH4存在下在THF中在约5-10℃的温度下进行。
根据方法e)，得到其中R1-R4之一为羟基的式I化合物。此方法通过式V化合物的脱苄基化进行，条件是R5-R8都不能为卤素。脱苄基化以普通方式进行。例如，式V化合物溶于合适的溶剂或溶剂的混合物如乙醇和乙酸乙酯，在Pd/C存在下，在室温下和大气压下氢化。
根据方法变体f)，得到其中R1-R4之一为低级烷基磺酰氨基的式I化合物。此反应通过在合适的溶剂如二氯甲烷中，在吡啶存在下在室温用低级烷基磺酰卤，如甲磺酰氯。处理其中R1-R4之一为氨基的式I化合物而进行。
根据方法变体g)，其中“a”或“b”之一是双键的式I化合物的氢化以普通方式，例如，在Pd/C存在下在乙酸乙酯中，在氢气氛中，在室温下约24小时进行。保护基，例如羟基，可以通过上述方法脱离。合适的保护基和其脱离方法对于任何本专业熟练的技术人员将是熟悉的；当然只能用在化合物中其它结构元素不受影响的条件下可被脱离的那些保护基。
其中X是-S-或-SO-的式I化合物的氧化以常规方式进行。根据方法变体i)，其中X代表-S-，-SO-的式I化合物被氧化产生相应的磺酰基(SO2-)化合物。氧化可以在OxoneR(一过硫酸钾三聚盐)存在下在室温下或在间氯过氧化苯甲酸存在下进行。
式I化合物的加成盐尤其适合药用。
用于制备式I化合物的原料是已知的或可以通过已知方法制备的，例如，根据如下反应图解进行。这些反应在实施例33-75中更详细描述。
反应方程式1 其中取代基的意义如前给出反应方程式2 其中取代基的意义如前给出反应方程式3 其中取代基的意义如前给出反应方程式4 其中取代基的意义如前给出反应方程式5 其中取代基的意义如前给出如前所述，式I化合物和其药用盐具有有价值的药学动力学性质。它们是NMDA-受体亚类选择性阻断剂，它在调节神经元的活性和可塑性方面具有关键功能，这使得它们在构成CNS发展基础的介导过程包括学习和记忆形成和功能中扮演关键角色。
化合物根据本文后面给出的试验进行研究。
方法13H-Ro 25-6981结合(Ro 25-6981是[R-(R*，S*)]-a-(4-羟基苯基)-b-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶丙醇)使用体重在150-200g之间的雄性Fullinsdorf白化病大鼠。通过在25体积的冷Tris-Hcl 50mM，EDTA10mM，pH7.1缓冲液中用Polytron(10.000rpm，30秒)均化整个小脑和髓质延髓制备膜。均化物在4℃在48.000g离心10分钟。将小丸用Polytron在相同体积的缓冲液中再悬浮，均化物在37℃温育10分钟。离心后，小丸在相同体积的缓冲液中均化并在-80℃冷冻至少16小时但不超过10天。对于结合试验，将均化物在37℃熔融，离心，小丸在Tris-Hcl 5mM，pH7.4冷缓冲液中如上洗涤三次。最终的小丸在相同的缓冲液中再悬浮并以200μg蛋白质/ml的最终浓度使用。
3H-Ro 25-6981结合实验用Tris-Hcl 50mM，pH7.4缓冲液进行。对于排代实验，使用5nM 3H-Ro25-6981，用10μM四氢异喹啉没有测出专一结合，而且为总数的10％。在4℃的温育时间为2小时，通过在Whatmann GF/B玻璃纤维滤纸(Unifilter-96，Packard，Zurich，Switzerland)上过滤而终止试验。滤纸用冷缓冲液洗涤5次。滤纸上的放射活性在加入40mL微闪烁40(Canberra ParckardS.A.，Zurich，Switzerland)后在Parckard Top-计数微板闪烁计数器上计数。
化合物的效果用最小的8个浓度测量并至少重复一次。外推值用非线性回归计算程序分析，由其相对高于和低于95％置信界限提供IC50(RS1，BBN，USA)。
方法23H-哌唑嗪结合使用体重在150-200g之间的雄性Fullinsdorf白化病大鼠。通过在25体积的冷Tris-Hcl 50mM，EDTA10mM，pH7.1缓冲液中用Polytron(10.000rpm，30秒)均化整个小脑和髓质延髓制备膜。均化物在4℃在48.000g离心10分钟。将小丸用Polytron在相同体积的缓冲液中再悬浮，均化物在37℃温育10分钟。离心后，小丸在相同体积的缓冲液中均化并在-80℃冷冻至少16小时但不超过10天。对于结合试验，将均化物在37℃熔融，离心，小丸在Tris-Hcl 5mM，pH7.4冷缓冲液中如上洗涤三次。最终的小丸在相同的缓冲液中再悬浮并以200μg蛋白质/ml的最终浓度使用。
3H-哌唑嗪结合实验用Tris-Hcl 50mM，pH7.4缓冲液进行。对于排代实验，使用0.2nM 3H-派唑嗪，用100μM氯丙嗪没有测出专一结合。在室温的温育时间为30分钟，通过在Whatmann GF/B玻璃纤维滤纸(Unifilter-96，Packard，Zurich，Switzerland)上过滤而终止试验。滤纸用冷缓冲液洗涤5次。滤纸上的放射活性在加入40mL微闪烁40(Canberra Parckard S.A.，Zuric，Switzerland)后在Parckard Top-计数微板闪烁计数器上计数。化合物的效果用最小的8个浓度测量并至少重复一次。外推值用非线性回归计算程序分析，由其相对高于和低于95％置信界限给出IC50(RS1，BBN，USA)。
方法3在重组体NMDA受体上的电生理学如在别处公开的(Sigel et al.，1994，J.Biol.Chem.2698204)从大鼠脑λgt11 cDNA库分离用于编码NMDA受体的亚单位NR1C和NR2A的cDNA克隆(参见Hollmann and Heinemann，1994，Annu.Rev.Neurosci.1731 NMDA受体亚单位的命名法)。大鼠脑NMDA受体的亚单位NR2B的克隆从S.Nakanishi(Kyoto，Japan)得到。编码大鼠NR1C，NR2A和NR2B的cDNA被亚克隆到表达载体pBC/CMV(Be室温occi etal.，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.881416)，在人巨细胞病毒启动子控制下放置cDNA的转录。将CsCl-纯化的表达质粒在注射缓冲液(88mM NaCl，1mM KCl，15mMHEPES，在pH7.0)中以1∶3的NR1C∶NR2A或NR1C∶NR2B的比例混合。南美青蛙(Xenopus laeyis)的卵母细胞被用于表达NR1C和NR2A亚单位或NR1C和NR2B亚单位的结合。12至120Pg的各个cDNA核素的1∶3(NR1C∶NR2B)混合物被注射到每个卵母细胞的核中。在后面的两天，通过NMDA受体通道的离子流以在卵母细胞和电压-夹中cDNA表达的方法的电压夹实验测量(参见，e.g.，Bertrand et al.，1991，Methodsin Neurosciences 4174)。膜电位被夹到-80mV而受体通过用含有NMDA-受体激动剂L-谷氨酸(Glu)和甘氨酸(Gly)的改进的Ringer′s溶液活化。对于各个亚单位结合选择不同的激动剂浓度以说明两类受体(2.7μM Glu加0.9μM Gly对NR1C+NR2A和1.3μM Glu加0.07μM Gly对NR1C+NR2B)的不同激动剂灵敏度。通过用含有激动剂的溶液快速过冷卵母细胞而每2.5min以15个间隔使用激动剂，在各个应用终止之前立即测量激动剂引起的电流的幅度。在一系列初始对照应用之后，将被试验的拮抗剂加到基本的Ringer′s溶液和含有激动剂的溶液中。应用到表达NR2A亚单位的卵母细胞的拮抗剂浓度是10μmol/l，而0.1μmol/l被应用到NR2B表达的卵母细胞。对于每个化合物和NMDA受体亚类，四至六个卵母细胞被试验。依据达到NMDA受体流平衡阻断所需的时间，卵母细胞被暴露于化合物5至30分钟。对于每个卵母细胞，电流幅度的降低被表示为在应用化合物之前测量的对照电流的百分数。在表中的数据是这些百分值的算术平均值。
这样测定的本发明一些化合物的活性将由下表证明。
*在1μM的浓度下33％被阻断(01)1-(6-羟基-3，4-二氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(02)(RS)-1-(5羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(04)(RS)-4-苄基-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(05)(RS)-4-(4-氟苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(07)(RS)-4-(4-乙基苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(13)(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(14)(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(16)(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]--1，2-二氢化茚-1，5-二醇富马酸盐(19)(RS)-1-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(21)(RS)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-醇(22)(RS)-N-(2-[4-羟基-4-{4-甲基苄基}哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(23)(RS)-N-(2-[4-羟基-4-{4-甲基苄基}哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐(27)(1RS，2RS)-1-(1，6-二羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇富马酸盐(29)(1RS，2RS)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基甲基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(30)(RS)-1-(6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐通过筛选式I化合物可以被确定为NMDA受体亚类选择性阻断剂而且-对于选择的化合物-优选的NMDA-2B亚单位可以用克隆的NMDA受体亚类表达的卵母细胞电生理学表征而证明。
如本文所述，式I化合物或其盐可以被掺入标准药物剂量形式，例如，用于口服或非肠胃应用的形式，带有常用的药物辅助物质，例如，有机或无机惰性载体物质，如，水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，树胶，聚亚烷基甘醇等等。药物制剂可以以固体形式，例如，片剂，栓剂，胶囊应用，或以液体形式，例如，溶液，悬浮液或乳液应用。可以加入药物辅助物质并包括防腐稳定剂，润湿剂或乳化剂，用于改变渗透压或作为缓冲剂的盐。该药物制剂也可以含有其它治疗活性物质。
被给药的式I化合物的日剂量随所用的具体化合物，选定的给药途径和接受者而变化。用于式I化合物给药的方法的代表是口服和非肠胃型给药途径。式I化合物的口服制剂被优选地对成人以每天150mg至1.5g的剂量给药。式I化合物的非肠胃制剂优选地对成人以每天5至500mg的剂量给药。
下列实施例更详细地举例说明本发明。所有的温度都以摄氏度给出。
实施例11-(6-羟基-3，4-二氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将(1RS，2RS)(1-1，6-二羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(286mg，0.75mmol)溶于EtOAc(25ml)并在室温下在EtOH中用6.4N HCl处理。然后将混合物加热回流1小时。冷却后，加入水(25ml)，混合物用10％NaHCO3溶液中和。反应混合物用EtOAc(2×50ml)萃取，用饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并蒸发给出标题化合物粉红色固体(238.8mg，0.657mmol，87％)；MSm/e＝363.2(M+H+)。
实施例2(RS)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐将(RS)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌-4-醇(1.0g，2.2mmol)在MeOH(100ml)中用Pd/C(10％)(200mg)氢化17小时。除去催化剂并蒸发给出黄色泡沫体(720mg，2.0mmol，92％)。然后将此物质(618mg，1.75mmol)溶于乙醇(20ml)并在0-5℃用1.45NHCl/EtOH(1.1eq)处理给出(RS)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐白/米色泡沫体，E/Z异构体混合物(679mg，定量)，MSm/e＝354.2(M+H+)。
按照实施例2的方法制备实施例3至12的化合物实施例3(RS)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝370.2 (M+H+)。
实施例4(RS)-4-苄基-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-苄基-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝340.2(M+H+)。
实施例5(RS)-4-(4-氟苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-(4-氟苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝358.2(M+H+)。
实施例6(RS)-4-(3，4-二甲基苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-(3，4-二甲基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝368.2(M+H+)。
实施例7(RS)-4-(4-乙基苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-(4-乙基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝368.2(M+H+)。
实施例8(RS)-4-(4-异丙基苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-(4-异丙基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝382.2(M+H+)。
实施例9(RS)-4-(2-甲基苄基)-1-(5-羟基-2，3-氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-(2-甲基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝354.2(M+H+)。
实施例10(RS)-4-(2，4-二氟苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-(2，4-二氟苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝376.2(M+H+)。
实施例11(RS)-4-(4-三氟甲氧基苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-(4-三氟甲氧基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝424.2(M+H+)。
实施例12(RS)-4-(3-三氟甲基苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐从(RS)-4-(3-三氟甲基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝408.2(M+H+)。
实施例13(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐将溶于50ml二氯甲烷的(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(2.10g，5.71mmol)冷却至-78℃，并在氩气中滴加1M BBr3-CH2Cl2溶液(12.5ml，2.2eq)。在30分钟内将米色悬浮液温热至室温，然后再搅拌1小时，在此期间沉淀出一粘稠的黄色固体。然后加入MeOH(10ml)淬灭反应，接着加入蒸馏水(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(25ml)；然后将混合物剧烈搅拌15分钟。分出有机相，然后往水相加入饱和氯化钠溶液(100ml)并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥然后过滤并蒸发。产生的黄色泡沫体用SiO2(Merck 230-400目)层析，依次用CH2Cl2，MeOH-CH2Cl2(3∶97)，MeOH-CH2Cl2(7∶93)洗脱(1.7g，4.81mmol，84％产率)。将(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(1.62g，4.58mmol)悬浮于EtOH并在0-5℃用1.1eq HCl乙醇溶液处理给出(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐，是白色泡沫体和E/Z异构体(1.74g，4.46mmol，97％)MSm/e＝354.2(M+H+)[α]20D＝+57.8°(c＝1.0，EtOH)。
按照实施例13的一般方法，制备实施例14和15的化合物。
实施例14(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇盐酸盐从(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇用手性相HPLC制备标题化合物，MSm/e＝374.2(M+H+)[α]20D＝+32.4°(C＝1.0，DMF)，＞99％。
实施例15(R)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐从(R)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇制备标题化合物，为白色泡沫体和E/Z异构体的混合物(1.64g，4.20mmol，100％)MSm/e＝354.2(M+H+)[α]20D＝-58.0°(c＝1.0，EtOH)。
实施例16(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇富马酸盐将(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-苄氧基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇(674mg，1.84mmol)溶于EtOH(20ml)，加入富马酸(106mg，0.92mmol)，混合物在室温搅拌2小时，蒸发溶剂后，得到(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇富马酸盐白色泡沫体(0.78g，定量)，MSm/e＝368.2(M+H+)。
实施例17(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇将(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-苄氧基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇(0.83g，1.82mmol)的MeOH(100ml)溶液和Pd/C10％(100mg)在氢气氛中在室温下剧烈搅拌1小时。除去催化剂并蒸发溶剂后，给出(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羟-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇(664mg，1.81mmol，99％)白色泡沫体，非对映异构体(1∶1)的混合物，MSm/e＝368.2(M+H+)。
实施例18(RS)-1-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐将(RS)-1-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(177mg，0.503mmol)溶于乙醇，加入HCl(1.7eq)乙醇溶液，15分钟后在冷却至4℃时通过加入乙醚而沉淀产物。产物为白色泡沫状(RS)-1-(5羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(95.7mg，0.246mmol，49％)Mp.88-90℃，MSm/e＝352.2(M+H+)。
实施例19(RS)-1-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将1-(6-羟基-1H-茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(256mg，0.732mmol)和Pd/C10％(50mg)在EtOAc(15ml)中在氢气氛中在室温下剧烈搅拌24小时。除去催化剂并蒸发溶剂后，给出(RS)-1-(5-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇无色油状物(235mg，0.667mmol，91％)，MSm/e＝352.2(M+H+)。
实施例201-(6-羟基-1H-茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇(310mg，0.84mmol)和HCl(5eq)的乙醇溶液在EtOAc(30ml)中在65℃加热1.5小时。加入蒸馏水(30ml)和10％NaHCO3(30ml)，摇动混合物，水相用EtOAc(2×20ml)萃取，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发溶剂给出1-(6-羟基-1H-茚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇米色固体(308mg，0.84mmol，100％)Mp.154-157℃，MSm/e＝350.2(M+H+)。
实施例21(RS)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-醇在-78℃，5分钟之内，往CH2Cl2(10ml)中的(RS)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(131mg，0.357mol)中加入1M BBr3-CH2Cl2(2.14ml，2.74mmol，6eq.)。反应在室温搅拌48小时.，然后加入MeOH(20ml)接着加入10％NaHCO3(20ml)，水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取，合并的萃取液用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗产物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH(9∶1)洗脱给出(RS)-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-醇褐色固体(64.6mg，0.183mmol，51％)，Mp.90-94℃，MSm/e＝353.3(M+H+)。
实施例22(RS)-N-(2-[4-氯-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺盐酸盐将(RS)-N-(2-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(600mg，1.96mmol)，4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇(514mg，1.96mmol)，Et3N(400mg，3.96mmol)溶于DMF(50ml)并在60℃加热90小时。然后将DMF蒸发，残余物溶于CH2Cl2并用H2O洗涤。将有机相用Na2SO4干燥、浓缩。残余物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-NH4OH(65∶10∶1)洗脱给出米色泡沫物，将其溶于THF(50ml)并用1.2N HCl(1ml)处理给出(RS)-N(2-[4-氯-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺盐酸盐白色泡沫物，为E/Z异构体的混合物。MSm/e＝451.3(M+H+)。
按实施例22的方法制备实施例23的化合物。
实施例23(RS)-N(2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺盐酸盐从(RS)-N-(2-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺和4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇制备标题化合物，MSm/e＝431.5(M+H+)。
实施例24(RS)-1-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐将溶于35ml CH2Cl2的(RS)-1-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(1.24g，3.37mmol)冷却至-8℃，在氩气中滴加1M BBr3-CH2Cl2溶液(6.8ml，2eq.)。将紫色悬浮物温热至室温然后搅拌30分钟。然后将反应冷却至0℃并加入MeOH(9ml)淬灭反应，接着加入饱和NaHCO3(50ml)。分出有机相，水相用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥然后过滤并蒸发。产生的蒸色泡沫体用SiO2(Merck 230-400目)层析，用MeOH-CH2Cl2(1∶19)，接着用MeOH-CH2Cl2(1∶9)洗脱，给出黄色泡沫体，将其溶于MeOH(5ml)并用1N HCl(3.4ml)处理给出(RS)-1-(6-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(0.92g，70％)白色固体，是E/Z异构体的混合物。Mp.203-205℃MSm/e＝354.3(M+H+)。
按实施例24的方法制备实施例25的化合物。
实施例251-(6-羟基苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐从1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇制备标题化合物，m.p.214℃和MSm/e＝352.2(M+H+)。
实施例26(RS)-4-苄基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐将(RS)-4-苄基-1-(6-苄氧基苯并二氢吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇(0.58g，1.31mmol)溶于EtOAc(30ml)并加入Pd/C10％(135mg)，将混合物置于氢气氛中，并在室温下剧烈搅拌17小时。除去催化剂并用SiO2(Merck 230-400目)层析，CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100∶5∶0.25)洗脱，给出白色泡沫体(0.37g，1.04mmol，80％)，将其溶于EtOH(10ml)，并在0-5℃加入HCl/EtOH(1.1eq.)。除去溶剂给出(RS)-4-苄基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(0.38g，0.98mmol，95％)白色泡沫体，MSm/e＝354.4(M+H+)。
实施例27(1RS，2RS)(1-(1，6-二羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇富马酸盐将(1RS，2RS)(1-(1，6-二羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(0.581g，1.53mmol)在EtOH(20ml)与富马酸(88mg，0.765mmol，0.5eq)在室温搅拌2小时。然后将混合物完全蒸发并在高真空下干燥给出标题化合物非晶状白色泡沫体(0.66g，定量)，MSm/e＝382.3(M+H+)。
实施例28(1RS，2RS)(1-(1，6-二羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将1-(6-苄氧基-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(0.22g，0.46mmol)在EtOAc(60ml)中用Pd/C 10％(50ml)处理，并在氢气氛中在室温下搅拌6小时。除去催化剂并蒸发溶剂给出标题化合物白色泡沫体(175mg，定量)，MSm/e＝382.3(M+H+)。
实施例29按实施例28的方法制备实施例29的化合物。(1RS，2RS)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基甲基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇从(1RS，2RS)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基甲基)-6-苄氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇制备得到标题化合物白色固体，Mp.94-98℃，MSm/e＝368.4(M+H+)。
实施例30(RS)-1-(6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐在4℃，往EtOH(4ml)中的(RS)-1-(6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(500mg，1.36mmol)中加入HCl(1.1eq.)的乙醇溶液。蒸发EtOH给出标题化合物白色泡沫体(530mg，1.32mmol，97％)，MSm/e＝366.2(M+H+)。
实施例31(RS)-1-(6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇在-78℃，15分钟之内，往CH2Cl2(20ml)中的(RS)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(843mg，2.22mmol)中加入1M BBr3/CH2Cl2(4.88ml，4.88mmol，2.2eq.)，将混合物在超过40分钟的时间温热至室温。加入MeOH(3ml)，H2O(20ml)和NaHCO3(20ml)，混合物用CH2Cl2(4×50ml)萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，给出粗产物黄色泡沫体。用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH(97∶3)洗脱，给出(RS)-1-(6-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇白色泡沫体(500mg，1 3.68mmol，61％)，MSm/e＝366.2(M+H+)。
实施例32(RS)-N-[6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙酰胺盐酸盐将N-(5，6，7，8-四氢-5-氧代-2-萘基)乙酰胺(1.0g，4.92mmol)，4-(苄基)-哌啶-4-醇盐酸盐(1.12g，4.92mmol)和多聚甲醛(148mg，4.92mmo)一起在DMF(50ml)中在80℃加热4小时。然后将DMF蒸发，残留物溶于CH2Cl2(50ml)，用10％NaHCO3(25ml)洗涤，水相再用CH2Cl2(50ml)萃取，将合并的CH2Cl2萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗产物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(110∶10∶1)洗脱，给出0.79g黄色泡沫体。此物被溶于冷至0-4℃的EtOH中，加入HCl(1.1eq.)的乙醇溶液，收集沉淀的白色固体并干燥给出(RS)-N-[6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基]乙酰胺盐酸盐(639mg，1.44mmol，29％)，Mp.123-126℃，MSm/e＝407.5(M+H+)。
根据如下文献制备N-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙酰胺∶Biggs，D.F.et al.，J.Med.Cham.，19，1976，472-475；Allinger，N.L.，Jones，E.S.，J.Org，Chem.，27，1962，70-76。中间体的制备苄基哌啶中间体的一般制备实施例33(RS)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将(RS)-5-苄氧基-2-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃(840mg，2.63mmol)和4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(1.08g，5.26mmol)悬浮于甲苯(20ml)中并在110℃加热17小时。将混合物过滤并蒸发给出橙色油状物，将其用SiO2(Merck 230-400目)层析，用MeOH-CH2Cl2(3∶97)洗脱，给出(RS)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇黄色油状物(1.03g，2.32mmol，88％)，MSm/e＝444.5(M+H+)。
实施例2-12的中间体的制备按实施例33的一般方法，制备实施例35至43的化合物。
实施例341-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-醇从4-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝460.2(M+H+)。
实施例35(RS)-4-苄基-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并叶喃制备标题化合物，MSm/e＝430.6(M+H+)。
实施例36(RS)-4-(4-氟苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(4-氟苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝448.6(M+H+)。
实施例37(RS)-4-(3，4-二甲基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(3，4-二甲基苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝458.6(M+H+)。
实施例38(RS)-4-(4-乙基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(4-乙基苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝458.6(M+H+)。
实施例39(RS)-4-(4-异丙基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(4-异丙基苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝472.6(M+H+)。
实施例40(RS)-4-(2-甲基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(2-甲基苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝444.6(M+H+)。
实施例41(RS)-4-(2，4-二氟苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝466.6(M+H+)。
实施例42(RS)-4-(4-三氟甲氧基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝514.6(M+H+)。
实施例43(RS)-4-(3-三氟甲基苄基)-1-(5-苄氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇从4-(3-三氟甲基苄基)哌啶-4-醇和5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃制备标题化合物，MSm/e＝498.6(M+H+)。
实施例44(RS)-5-苄氧基-2-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃将(RS)-乙酸4-苄氧基-2-(2，3-二溴丙基)苯基酯(5.05g，11.3mmol)悬浮于EtOH(50ml)，加入甲醇钠(620mg，11.3mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。然后加入蒸馏水(100ml)和CH2Cl2(100ml)，分出有机相。将水相用CH2Cl2(100ml)萃取，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤。用Na2SO4干燥后，过滤并蒸发，产生黄色油状物，将其用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2洗脱，给出5-苄氧基-2-(RS)-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃黄色油状物(3.0g，9.39mmol，83％)，MSm/e＝318.0(M+)。
实施例45(RS)-乙酸4-苄氧基-2-(2，3-二溴丙基)苯基酯在0-5℃，10分钟之内，往乙酸-2-烯丙基-4-苄氧基苯基酯(3.30g，11.7mmol)的CCl4(30ml)溶液中加入溴(0.6ml，11.7mmol)，产生的混合物在5-10℃搅拌1小时。加入Na2CO3溶液(10％，4ml)和蒸馏水(10ml)淬灭反应。分出有机相，用Na2SO4干燥后蒸发给出无色油状物，将其放置结晶化给出(RS)-乙酸4-苄氧基-2-(2，3-二溴丙基)苯基酯(5.05g，11.4mmol，97％)，Mp.72-74℃，MSm/e＝440.0(M+)。
实施例46乙酸-2-烯丙基-4-苄氧基苯基酯将2-烯丙基-4-苄氧基苯酚(2.87g，12mmol)溶于乙酐(40ml)中，加入NaOAc(150mg，1.8mmol)，混合物在80℃加热18小时。冷却后，将反应混合物蒸发给出油状物，将其分配于EtOAc(100ml)和水(100ml)之间，水相用EtOAc(100ml)萃取，将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发给出乙酸-2-烯丙基-4-苄氧基苯基酯浅黄色油状物(3.30g，11.7mmol，97％)，MSm/e＝282.1(M+H+)。
实施例472-烯丙基-4-苄氧基苯酚在氩气氛中，将溶于1，3，5-三甲基苯(150ml)中的1-苄氧基-4-烯丙氧基苯(20.4g，84.9mmol)在165℃加热48小时。冷却至室温后，产生的褐色油状物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用EtOAc-正己烷(1∶9)洗脱给出2-烯丙基-4-苄氧基苯酚(17.45g，72.6mmol，85％)浅黄色油状物，MSm/e＝240.1(M+)。
实施例481-苄氧基-4-烯丙氧基苯将4-苄氧基苯酚(20g，100mol)，K2CO3(20.8g，150mmol)和烯丙基溴(12.7ml，150mmol)在丙酮(200ml)中加热回流18小时。过滤并蒸发溶剂后，给出1-苄氧基-4-烯丙氧基苯(23.8g，99mmol，99％)米色固体，Mp.56-57℃，MSm/e＝240.1(M+)。
实施例13和14的中间体的制备实施例49(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将(S)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯(2.30g，6.88mmol)和4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(1.62g，7.9mmol)和Na2CO3(1.10g，10.3mmol)悬浮于DMF中，并在110℃加热1小时。冷却至室温后，加入蒸馏水和EtOAc(100ml)，将混合物振摇，然后分出有机相，水相用EtOAc(10ml)萃取。然后将合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发给出黄色油状物。此泡沫体用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2然后用CH2Cl2-MeOH(97∶3)洗脱给出(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(2.20g，6.0mmol，87％产率)黄色油状物，MSm/e＝368.2(M+H+)[α]20D＝+45.8°(C＝1.0，CHCl3)。
按实施例49的一般方法，制备实施例50的化合物。
实施例50(S)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇从4-(4-氯苄基)哌啶-4-醇和(S)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯制备标题化合物，MSm/e＝387.9(M+H+)。
实施例51(S)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯冷却下，将(S)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸(2.4g，12.4mmol)的THF(30ml)溶液在15分钟之内滴加到LiAlH4(0.71g，18.5mmol)在THF(20ml)中的悬浮液中。在加入冷却的蒸馏水(0.7ml)，接着加入4N NaOH(1.4ml)和蒸馏水(2.1ml)之后，将混合物然后加热回流1小时。将整个混合物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发给出浅黄色油状物(2.20g，12.2mmol，100％)。将此油状物溶于吡啶(22ml)，加入对甲苯磺酰氯(3.48g，18.3mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将H2O加入粗混合物中并剧烈搅拌10分钟，用EtOAc(2×100ml)萃取，有机相用2NHCl(150ml)，接着用饱和NaCl(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发给出黄色油状物。此油状物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用环己烷-EtOAc(4∶1)洗脱给出(S)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯(2.4g，7.2mmol，57％)白色固体，Mp.82-84℃，MSm/e＝334.1(M+H+)[α]20D＝+75.1°(C＝1.0，CHCl3)。
实施例52(S)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸往R(+)-1-(1-萘基)乙胺(3.80g，22.2mmol)的丙酮(40ml)溶液中加入(RS)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸(4.1g，21.1mmol)的丙酮(80ml)溶液，在室温搅拌2至3分钟后，沉淀出米色固体，将混合物冷却至0-5℃，再搅拌30分钟。滤出固体并用冷(4℃)丙酮(3×20ml)洗涤给出白色晶体6g， Mp.183-190℃。将此固体用热EtOH(60ml)重结晶两次给出4.0g白色晶体，Mp.190-194℃。将此物悬浮于EtOAc(100ml)并用1N HCl(50ml)洗涤，酸性水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有机萃取液然后用蒸馏水(50ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥并蒸发给出(S)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸(2.3g，11.8mmol，77％)浅黄色晶状固体，Mp.85-87℃，MSm/e＝194.2(M+H+)[α]20D＝-9.2°(C＝1.0，EtOH)。
实施例53(RS)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸往5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(14g，72.8mmol)在MeOH(600ml)中的悬浮液中加入镁屑(10.6g，437mmol)，保持温度低于30℃，将混合物剧烈机械搅拌2小时。2小时后，再加入镁(10.6g，437mmol)，保持温度低于30℃，将混合物再搅拌4小时。6小时后，将混合物浓缩至-100ml加入蒸馏水(600ml)，用1N硫酸将pH调至1-2。粗混合物用EtOAc(2×300ml)萃取，合并的萃取液用H2O(200ml)洗涤，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发给出黄色固体，将其用热甲苯(100ml)重结晶给出白色晶体(9.2g，47.4mmol，65％)Mp.98-100℃，MSm/e＝194.1(M+)。
按实施例49的一般方法制备实施例54的化合物。
实施例54(R)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇从(R)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯制备标题化合物(2.40g，6.53mmol，76％产率)黄色油状物，MSm/e＝368.2(M+H+)[α]20D＝-44.0°(c＝1.0，CHCl3)。
按实施例51的一般方法制备实施例55的化合物。
实施例55(R)-甲苯磺酸5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯通过手性相HPLC，从(R)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸制备标题化合物(3.0g，9.0mmol，67％)白色固体，Mp.82-84℃，MSm/e＝334.1(M+H+)[α]20D＝-74.9°(c＝1.0，CHCl3)＞99％e.e.。
实施例56(R)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2(R)-羧酸往S(-)-1-(1-萘基)乙胺(7.21g，41.6mmol)的丙酮(80ml)溶液中加入(RS)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸(7.70g，39.6mmol)的丙酮(150ml)溶液，在室温下搅拌2-3分钟后，沉淀出米色固体，将混合物冷却至0-5℃并再搅拌30分钟。滤出固体并用冷(4℃)丙酮(3×20ml)洗涤给出白色晶体9.90g，Mp.145-160℃。此固体用热EtOH(125ml)重结晶两次给出4.75g白色晶体，Mp.185-194℃。将此物悬浮于EtOAc(100ml)并用1N HCl(50ml)洗涤，酸性水相用EtOAc(50ml)萃取，然后将合并的有机萃取液用蒸馏水(50ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥并蒸发给出(R)-5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸(2.5g，12.9mmol，65％)浅黄色晶状固体。Mp.85-87℃，MSm/e＝194.1(M+)[α]20D＝+9.8(C＝1.0，EtOH)。
实施例57(1RS，2RS)和(1RS，2RS)-2-[4-苄氧基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇将5-苄氧基-1，2-二氢化茚-1-酮(2.38g，10mmol)，4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(2.41g，10mmol)和多聚甲醛(0.3g，10mmol)在DMF(20ml)中在70℃加热20小时。冷却后，加入EtOAc(150ml)，蒸馏水(200ml)和25％NH4OH(4ml)，并振摇混合物。水相再用EtOAc(150ml)萃取，合并的有机萃取液用饱和NaCl(2×100ml)洗涤、用Na2SO4干燥，蒸发后给出黄色油状物。将此油状物溶于THF(40ml)，并在冰冷却下，30分钟之内加到LiAlH4(1.87g，50mmol，5eq.)在THF(50ml)中的悬浮液中。然后将混合物在室温再搅拌2小时，反应通过加入蒸馏水(2ml)，4N NaOH(4ml)，然后水(4ml)并剧烈搅拌15分钟而淬灭。然后将整个混合物用Na2SO4干燥，过滤，用THF洗涤并蒸发给出粘性油状物。该粗产物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH(97∶3)然后CH2Cl2-MeOH(9∶1)洗脱给出白色泡沫体，它可从EtOAc-Et2O结晶给出(1RS，2RS)和(1RS，2SR)-2-[4-苄氧基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢化茚-1，5-二醇白色晶体(1.89g，4.13mmol，41％)，Mp.131-132℃，MSm/e＝458.4(M+H+)。
实施例585-苄氧基-1，2-二氢化茚-1-酮将5-羟基-1，2-二氢化茚-1-酮(5.3g，35.7mmol)KJ(0.6g，3.6mmol)和K2CO3(6.17g，44.6mmol)和苄基溴(4.66ml，39.3mmol)在DMF(50ml)中的混合物在100℃加热1小时。加入H2O(150ml)，用EtOAc(3×50ml)萃取，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥并蒸发给出褐色固体。此物用EtOH重结晶两次给出5-苄氧基-1，2-二氢化茚-1-酮(6g，25.17mmol，70％)黄色晶体，Mp.105-106℃，MSm/e＝238.1(M+)。
实施例595-羟基-1，2-二氢化茚-1-酮在氩气中，将5-甲氧基-1，2-二氢化茚-1-酮(8g，49.3mmol)和4-叔丁基-2-甲基苯硫醇钠盐(11.92g，59.2mmol)在142℃加热1小时。冷却至室温后，加入水(80ml)，接着加入1N HCl(80ml)和EtOAc(120ml)。将混合物摇动，水相用EtOAc(100ml)萃取，合并的萃取液用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用SiO2(Merck 230-400)层析，用EtOAc-正己烷(2∶3)洗脱，得到5-羟基-1，2-二氢化茚-1-酮(3.55g，22.6mmol，45.9％)橙色晶体，Mp.185-187℃，MSm/e＝148.2(M+)。
实施例60(RS)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇往(RS)-1-[5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲基]-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(300mg，0.576mmol)的甲苯(15ml)溶液中加入二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(3.5M，THF中)(0.66ml，2.31mmol)，将混合物回流18小时。冷却后，加入2N NaOH至pH14，混合物用EtOAc(3×25ml)萃取，合并的萃取液用饱和NaCl(25ml)洗涤，用(Na2SO4)干燥然后过滤并蒸发。残余物用SiO2(Merck230-400目)层析，用EtOAc-环己烷-Et3N(9∶10∶1)洗脱，给出(RS)-1-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇粘性黄色油状物(158.4mg，0.433mmol，75％)，MSm/e＝367.3(M+H+)。
实施例61(RS)-1-[5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲基]-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将(RS)-甲苯-4-磺酸5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲基酯(200mg，0.41mmol)和4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(337mg，1.64mmol)在1，3，5-三甲基苯(10ml)中在140℃加热20小时。冷却后，加入4N HCl至pH1，混合物用EtOAc(3×25ml)萃取，将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗产物用SiO2(Merck 230-400目)纯化，用EtOAc-环己烷-Et3N(9∶10∶1)洗脱给出标题化合物黄色油状物(155.9mg，0.3mmol，73％)，MSm/e＝521.4(M+H+)。
实施例62(RS)-甲苯-4-磺酸5-甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲基酯将(RS)-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲醇(100mg，0.46mmol)，对甲苯磺酰氯(177mg，0.93mmol)，三乙胺(0.21ml，1.48mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(2mg)在CH2Cl2(5ml)中在室温搅拌18小时。加入1N HCl(10ml)，混合物用CH2Cl2(2×25ml)萃取，萃取液用饱和NaCl溶液(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用EtOAc-环己烷-Et3N(9∶10∶1)洗脱给出标题化合物黄色油状物(172.8mg，0.35mmol，76％)，MSm/e＝488.0(M+H+)。
实施例63(RS)-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲醇在4℃，将(RS)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.5g，12.06mmol)的THF(130ml)溶液滴加到LiAlH4在THF(80ml)中的悬浮液中，混合物在室温搅拌过夜，然后在65℃加热4小时。冷却后，小心地加入水(20ml)，将混合物搅拌20分钟，然后过滤，滤液用EtOAc(3×50ml)萃取，萃取液用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗油状物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH(9∶1)洗脱给出(RS)-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲醇黄色油状物(1.41g，7.86mmol，65％)，MSm/e＝179.1(M+)。
实施例64(RS)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯往5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，22.8mmol)的MeOH(150ml)溶液中加入镁屑(2.2g，91.6mmol，4eq.)，混合物剧烈机械搅拌(10-30℃)2小时。加入4N HCl(至pH1-2)，然后加入25％NH4OH(至pH7)，混合物用EtOAc(4×100ml)萃取。然后将合并的萃取液用饱和的NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗的绿色油状物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用EtOAc-正己烷(1∶3)洗脱，给出标题化合物(3.21g，15.5mmol，68％)黄色固体，Mp.59-61℃，MSm/e＝207.1(M+)。
实施例655-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯将5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(10g，52.3mmol)在含有36％H2SO4(7ml)的EtOH(400ml)中加热回流18小时。冷却后，混合物用2N NaOH中和(至pH7)，用EtOAc(3×150ml)萃取，合并的萃取液用10％NaHCO3(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发给出5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯褐色固体(9.52g，43.3mmol，82％)，Mp.154-155℃，MSm/e＝219.1(M+)。
实施例22和23的中间体的制备实施例66(RS)-N-(2-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺将(RS)-2-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基胺(410mg，1.80mmol)，甲磺酰氯(206mg，1.8mmol)，Et3N(182mg，1.80mmol)溶于CH2Cl2(50ml)，并在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，残余物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脱得到(RS)-N-(2-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(516mg，94％)油状物。MSm/e＝305.9(M-H+)。
按实施例44所述的过程制备(RS)-2-溴甲基-2，3-二氢呋喃-5-基胺。
实施例24和25的中间体的制备实施例67(RS)-1-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯(110mg，0.33mmol)和4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(148mg，0.72mmol)溶于DMF(3ml)并在130℃加热1小时。然后蒸发DMF，残余物溶于CH2Cl2(5ml)，用H2O(5ml)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，浓缩。残余物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH(19∶1)洗脱，给出(RS)-1-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(80mg，66％)黄色油状物，MSm/e＝368.4(M+H+)。
实施例68(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯在0℃，往(RS)-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(0.09g，0.5mmol)，Et3N(0.1ml，0.75mmol)，DMAP(1mg，0.01mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中滴加对甲苯磺酰氯(115mg，0.6mmol)溶液。将反应混合物加热至室温，并搅拌4小时，然后加入H2O(2ml)。水相用CH2Cl2(2×5ml)洗涤。合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩。残余物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用正己烷-EtOAc(4∶1)洗脱给出(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基酯(120mg，72％)无色油状物，MSm/e＝334(M+)。
实施例691-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇在室温下，往6-甲氧基-2-苯并呋喃甲醇(89mg，0.5mmol)的二噁烷(3ml)溶液中滴加SOCl2(0.11ml，1.5mmol)。1.5小时后，将反应混合物在室温下高真空下浓缩。残余物溶于二噁烷(3ml)并用4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(225mg，1.1mmol)处理。室温下搅拌17小时后，将溶剂蒸发。残余物溶于H2O(4ml)并用CH2Cl2(6×4ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩。残余物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH(19∶1)洗脱给出1-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇(140mg，77％)黄色油状物，MSm/e＝366.3(M+H+)。
实施例70(RS)-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇将(RS)-6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸(158mg，0.813mmol)的THF(2ml)溶液在0℃滴加到LiAlH4(31mg，0.813mmol)在THF(2ml)中的悬浮液中。在0℃搅拌30分钟后，将反应混合物回流30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并依次用H2O(0.05ml)，5N NaOH(0.05ml)，H2O(0.15ml)处理。在室温下搅拌20分钟后，加入EtOAc，接着加入Na2SO4。将这样得到的固体过滤，蒸发滤液。残余物用SiO2(Merck 230-400目)层析，用正己烷-EtOAc(4∶1)洗脱给出(RS)-(6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲醇(102mg，70％)无色油状物，MSm/e＝180(M+)。
按实施例70的方法制备实施例71的化合物。
实施例716-甲氧基-2-苯并呋喃甲醇从6-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸制备标题化合物，MSm/e＝178(M+)。
按实施例53的方法制备实施例72的化合物。
实施例72(RS)-6-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-2-羧酸从6-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸制备标题化合物，Mp.108-110℃，MSm/e＝194(M+)。
根据下列文献制备6-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸S.Tanaka，J.Am.Chem.Soc.73，1951，872实施例73(RS)-4-苄基-1-(6-苄氧基苯并二氢吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇在氩气中，将(RS)-6-苄氧基-2-溴甲基-苯并二氢吡喃(0.52g，1.56mmol)和4-(苄基)哌啶-4-醇(0.66g，3.43mmol)在甲苯(20ml)中回流18小时。除去溶剂后，粗混合物用SiO2(Merck230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100∶5∶0.25)洗脱，给出标题化合物(RS)-4-苄基-1-(6-苄氧基苯并吡喃-2-基甲基)哌啶-4-醇黄色油状物(0.6g，1.35mmol，86％)，MSm/e＝444.5(M+H+)。
实施例74(RS)-6-苄氧基-2-溴甲基苯并二氢吡喃将(RS)-6-苄氧基-(苯并二氢吡喃-2-基)甲醇(0.97g，3.58mmol)和1，1＇羰基二咪唑(0.58g，3.58mmol)和烯丙基溴(19.9mmol)在乙腈中于80℃加热4小时。然后将粗混合物蒸发至干，用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2洗脱。给出(RS)-6-苄氧基-2-溴甲基苯并二氢吡喃(0.28g，0.84mmol，23％)白色固体，Mp.61-63℃，MSm/e＝332.0(M+)。
实施例75(RS)-6-苄氧基-(苯并二氢吡喃-2-基)甲醇在10℃，15分钟之内，往搅拌的LiAlH4(0.352g，9.26mmol)在THF中的悬浮液中加入(RS)-6-羟基苯并二氢吡喃-2-羧酸(1.2g，6.18mmol)的THF(25ml)溶液。温热至室温后，加入4NHCl(25ml)和EtOAc(100ml)，将混合物振摇。水相用EtOAc(100ml)萃取，合并的有机萃取液用饱和氯化钠(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。得到的固体溶于丙酮(50ml)，然后加入K2CO3(0.94g，6.8mmol)和苄基溴(0.81ml，6.8mmol)，将混合物回流18小时。将反应混合物过滤，蒸发至干，用SiO2(Merck 230-400目)层析，用EtOAc-环己烷(3∶7)洗脱给出(RS)-6-苄氧基-(苯并二氢吡喃-2-基)甲醇(1.0g，3.7mmol，60％)白色固体，Mp.80-82℃，MSm/e＝270.1(M+)。
实施例76(RS)-6-羟基苯并二氢吡喃-2-羧酸在氩气中，搅拌下，将(RS)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-2-羧酸(1.12g，5.37mmol)和盐酸吡啶鎓(11.2g，96.6mmol)在一起在180℃加热2小时。冷却至室温后，加入H2O(100ml)和EtOAc(50ml)并摇动。水相用EtOAc(50ml)萃取，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤然后用Na2SO4干燥并蒸发给出(RS)-6-羟基苯并二氢吡喃-2-羧酸白色晶体(0.94g，4.84mmol，90％)，Mp.175-177℃，MSm/e＝194.1(M+)。
实施例77(RS)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-2-羧酸在氢气氛中，将剧烈搅拌的6-甲基苯并吡喃酮-2-羧酸(2.20g，10mmol)和Pd/C(10％)，(300mg)的混合物在乙酸(200ml)中在60℃加热5小时。除去催化剂，蒸发溶液给出(RS)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-2-羧酸(2.04g，9.8mmol，98％)黄色晶体，Mp.131-135℃，MSm/e＝208.1(M+)。LitN.Cohen et.al.J.Med Chem.，1989，32，1842-1860；和D.T.Witaiket.al.，J.Med.Chem.，1971，14，758-766。
实施例78(1RS，2RS)-1-(6-苄氧基-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将(RS)-6-苄氧基-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.30g，2.77mmol)的THF(15ml)溶液在15分钟(5-10℃)之内滴加到LiAlH4(0.6g，15.5mmol)在THF(20ml)中的悬浮液中，然后在室温搅拌2.5小时。加入蒸馏水(1ml)和4N NaOH(2ml)，接着加入H2O(2ml)，淬灭反应并剧烈搅拌15分钟，然后将混合物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。产生的粗液体用SiO2(Merck 230-400目)层析，用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100∶5∶0.25)洗脱，给出标题化合物白色泡沫体(0.75g，1.6mmol，57％)，MSm/e＝472.4(M+H+)。
按实施例78的一般方法，制备实施例79的化合物。
实施例79(1RS，2RS)-1-(6-苄氧基-1-羟基-1，2-3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-苄基哌啶-4-醇从(RS)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基甲基)-6-苄氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮制备得到标题化合物无色油状物，MSm/e＝458.6(M+H+)。
实施例80(RS)-6-苄氧基-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮将6-苄氧基-1-四氢萘酮(1.26g，5mmol)，4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇盐酸盐(1.20g，5mmol)和多聚甲醛(150mg，5mmol)在DMF(10ml)中在70℃加热17小时。将粗混合物分配于蒸馏水(150ml)，25％NH4OH(2ml)和EtOAc(100ml)中。水相进一步用EtOAc(100ml)萃取，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发给出一橙色油。用SiO2(Merck230-400目)层析，用EtOAc-Et3N(19∶1)洗脱给出(RS)-6-苄氧基-2-[4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1 -基甲基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮琥珀色油状物(1.34g，2.85ml，57％)，MSm/e＝470.3(M+H+)。
按实施例80的一般方法，制备实施例81的化合物。
实施例81(RS)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基甲基)-6-苄氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮从6-苄氧基-1-四氢萘酮，4-苄基-4-羟基-4-羟基哌啶盐酸盐和多聚甲醛制备标题化合物黄色油状物，MSm/e＝456.69(M+H+)。
实施例826-苄氧基-1-四氢萘酮将6-羟基-1-四氢萘酮(10g，61.65mmol)，苄基溴(8.1ml，67.82mmol)和K2CO3(21.3g，154mmol)的丙酮(40ml)溶液加热回流2.5小时。过滤并蒸发溶剂后，粗产物用1N HCl被酸化至pH1并分配于H2O(150ml)和EtOAc(150ml)之间。水相进一步用EtOAc(100ml)萃取，将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发给出6-苄氧基-1-四氢萘酮橙色固体(12.37g，49.3mmol，80％)，Mp.97-100℃，MSm/e＝252.1(M+)。
实施例836-羟基-1-四氢萘酮在4℃将6-甲氧基-1-四氢A萘酮(80g，453mmol)溶于48％HBr(270ml)，然后在室温搅拌4小时。加入蒸馏H2O(1L)，冷却至4℃，过滤沉淀的固体。用H2O洗涤，用EtOH-H2O(4∶1)重结晶两次给出6-羟基-1-四氢萘酮米色固体(59.7g，368mmol，81％)，Mp.153-155℃，MSm/e＝162.1(M+)。
实施例84(RS)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇将(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基酯(1.32g，3.81mmol)和4-(甲基苄基)哌啶-4-醇(3.13g，15.24mmol)在1，3，5-三甲基苯(100ml)中在140℃加热20小时。蒸发溶剂后，粗产物分配于CH2Cl2(50ml)和5％NaHCO3(30ml)之间，水相用CH2Cl2(2×100ml)萃取，用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗产品用SiO2(Merck 230-400目)层析，用EtOAc-正己烷(1∶3)，然后(1∶1)洗脱，给出(RS)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇白色固体(972mg，2.56mmol，67.3％)，Mp.91-94℃，MSm/e＝380.3(M+H+)。
实施例85(RS)-甲苯-4-磺酸6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基酯将(RS)-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲醇(939mg，4.88mmol)，对甲苯磺酰氯(934mg，4.9mmol)，三乙胺(1.12ml，7.88mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)一起在CH2Cl2(10ml)中在室温下搅拌24小时。用1N HCl酸化(pH1-2)，用CH2Cl2(2×20ml)萃取水相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发给出粗产物，用SiO2(Merck 230-400目)层析，用EtOAc-正己烷(1∶3)洗脱给出标题化合物无色油状物(1.37g，3.95mmol，81％)，MSm/e＝346.1(M+)。
实施例86(RS)-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲醇在0-10℃，15分钟之内，将(RS)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸乙酯(1.39g，5.93mmo)的THF(20ml)溶液滴加到LiAlH4(473mg，12.46mmol)的悬浮液中。反应在室温下搅拌1小时，然后通过加入4N NaOH(15ml)和水(20ml)淬灭。剧烈搅拌15分钟后，混合物用EtOAc(25ml)萃取，水相再用EtOAc(2×25ml)萃取，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发给出粗产物清亮油状物。用SiO2(Merck 230-400目)色谱纯化，用EtOAc-正己烷(1∶3)洗脱产生(RS)-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲醇无色油状物(989mg，5.14mmol，86％)，MSm/e＝192.1(M+)。
实施例87(RS)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸乙酯将(RS)-6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸乙酯(2.0g，8.05mmol)在MeOH(20ml)中和Pd/C(10％)，(200mg)在氢气氛中在室温剧烈搅拌3小时。除去催化剂，蒸发溶剂给出一油状物，将其用SiO2(Merck 230-400目)层析纯化，用EtOAc-正己烷(1∶9)洗脱给出(RS)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸乙酯无色油状物(1.88g，6.14mmol，76％)，MSm/e＝234.1(M+)。
实施例88(RS)-6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸乙酯将6-甲氧基四氢萘酮(10g，56.75mmol)，碳酸二乙酯(20.6ml，170.2mmol)和氢化钠(5.06g，210.8mmol)一起在THF(400ml)中在65℃加热18小时。冷却后，小心地加入冰乙酸(15ml，250mmol)，接着加入甲苯(2×200ml)，然后蒸发除去过量的乙酸。残余物溶于EtOAc(400ml)，H2O(400ml)并摇动，水相用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并洗涤。粗产物从EtOAc-正己烷结晶化给出标题化合物黄色固体(8.3g，33.4mmol，58％)，MSm/e＝248.1(M+)。
权利要求
1，如下通式I的化合物和其药用加成盐， 其中X是-O-；R1-R4相互独立地是，氢，羟基，低级烷基-磺酰氨基，1-或2-咪唑基或乙酰氨基；R5-R8相互独立地是，氢，羟基，低级烷基，卤素，低级烷氧基，三氟甲基或三氟甲基氧基；a和b相互独立地可以是双键，条件是当“a”是双键时，“b”不能是双键；n是0-2；m是1-3；p是0或1。
2，根据权利要求1的化合物，选自如下的一组(RS)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)哌啶-4-醇，(RS)-4-苄基-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(RS)-4-(4-氟苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(RS)-4-(4-乙基苄基)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-4-醇，(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-甲基苄基)-哌啶-4-醇，(S)-1-(5-羟基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)-4-(4-氯苄基)-哌啶-4-醇，(RS)-N-[2-{4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺和(RS)-N-[2-{4-羟基-4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
3，含有一种或多种权利要求1的化合物或其药用盐的药物组合物。
4，用于制备如权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使下式化合物 其中R1-R4，X，a，b，n和m具有权利要求1中给出的意义，而L是OH或一离去基，例如，卤素或-O-甲苯磺酰基，与下式化合物反应 其中R5-R8和P具有权利要求1中给出的意义，或者，b)使下式化合物 其中取代基具有权利要求1中给出的意义，与下式化合物 其中m是1而其它取代基具有权利要求1中给出的意义，或者，c)将下式化合物脱水 给出下式化合物 其中m是1而其它取代基具有权利要求1中给出的意义，或者，d)还原式IA的化合物给出式IB的化合物，或者e)将下式化合物脱苄基 其中取代基具有权利要求1中给出的意义，或者f)其中R1-R4之一为氨基的式I化合物与低级烷基磺酰卤反应给出其中R1-R4之一为低级烷基磺酰氨基的式I化合物，或者g)氢化式I化合物中独立的双键，或者h)将存在为(a)取代基R1-R4或X′＝-N(保护基)的(a)羟基或氨基保护基脱离，或者i)如果需要，将得到的式I化合物转化为药用加成盐。
5，通过如权利要求4的方法或其等价方法制备的根据权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及如右通式的4－羟基－哌啶衍生物及其药用加成盐，其中X是－O－;R
文档编号A61P43/00GK1349989SQ0113706
公开日2002年5月22日 申请日期1997年12月2日 优先权日1996年12月3日
发明者A·阿拉尼恩, B·布特曼, M·P·海兹耐哈特, E·皮纳德, R·维勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司