专利名称：结晶青霉素和它的制备方法
技术领域：
本发明涉及结晶青霉素和它的制备方法，更具体地说涉及2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯晶体和它的制备方法。
他唑巴坦的化学结构在3-位上有1，2，3-三唑甲基基团。基本上通过合成他唑巴坦的中间物，例如TMPB、对硝基苄基2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸酯或其类似物来制备他唑巴坦。利用TMPB，通过工业上简单的和便宜的工艺就可以高产率地制备高纯度的他唑巴坦。
通常通过已经公开的方法制造TMPB，例如在日本已经审查的专利公开121949/1995中公开的方法，该方法包括以下步骤在碱存在的溶剂中，将2-氯代甲基-2-甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯和1，2，3-三唑反应，蒸馏出溶剂，再用二氯甲烷提取混合物，馏出二氯甲烷并且任选用硅胶柱或类似物将残渣进行色谱分离。可用的溶剂包括有机溶剂例如丙酮、乙腈及其类似物和有机溶剂和水的混合溶剂。
然而由于在TMPB分子含有具有亲核反应活性的1，2，3-三唑构架，因此通过上述公开的方法获得的含TMPB的固体不稳定。例如，当在室温下储藏时，该固体会分解或降解。在经济、温和条件下，例如在常温下储存，人们希望药物的中间物最好能长时间高纯度地保存并在处理时不会分解或降解，保持稳定。因此，通过上述方法获得的含TMPB固体不是合适的药物中间物。
日本未经审查的专利53462/1996，特别是实施例3公开了制备总收益率87％的TMPB的方法，该方法包括以下步骤，在室温下，2-甲基-2-氨基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯和2，2-二氯乙醛-对甲苯磺酰腙在甲醇中反应，接着浓缩反应混合物，然后将残渣溶解在二氯甲烷中，过滤溶液，浓缩滤液，并在乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的混合溶剂中使残渣结晶。
然而用此方法制备的TMPB没有清晰的X射线粉末衍射图，它为无定形粉末。这种TMPB无定形粉末和上述含TMPB的固体一样不稳定，并且当长时间储存在室温下时(例如5至35℃)，可能分解和变质。
本发明的另一个目的为提供一种制备非常稳定的TMPB物质的方法，这种物质即使在室温下长时间储存也不会分解和变质。
为了完成这些目的，本发明人进行了广泛的研究，成功地制备出了TMPB晶体，它的性质不同于已知的含TMPB的固体和无定形粉末。基于这些新发现完成了本发明。
根据本发明提供的TMPB晶体(以下简称结晶青霉素)的特征为，通过λ＝1.5418埃铜幅射的单色仪检测，在X射线粉末衍射图中，在以下晶面的间距具有峰d(晶面距离)9.026-9.9777.192-7.9496.056-6.6944.810-5.3174.662-5.1534.509-4.9844.193-4.6354.120-4.5544.043-4.4473.801-4.2013.602-3.9813.421-3.7813.031-3.350根据本发明，提供了一种制备结晶青霉素的方法，包括，将含有式(2)的TMPB的溶液浓缩，再用乙酸酯稀释浓缩物，用己烷或己烷和乙酸酯的溶剂混合物来混合上述稀溶液，直到TMPB从溶液中结晶出来。 其中Ph为苯。
虽然在晶体分子中有亲核反应活性的1，2，3-三唑构架，但本发明的结晶青霉素是稳定的，即使在室温下储存一年或更久也不会分解和变质，并且可以保持高纯度，例如90％或更高(特别是95％或更高)。具有这些特色，本发明的结晶青霉素可以用作他唑巴坦或类似药物的中间体。
利用本发明的结晶青霉素，可以制备具有99.9％或更高纯度的他唑巴坦，总产率为91％或更高。
本发明的TMPB本发明的TMPB由式(2)代表 其中Ph如上定义。
本发明结晶青霉素由其X射线粉末衍射光谱具有上述峰值的TMPB晶体组成。一个晶体实例的X射线粉末衍射光谱显示如下的
d(晶面距离) 相对强度(I/I0)9.026-9.977 1.007.192-7.949 0.32-0.476.056-6.694 0.10-0.164.810-5.317 0.46-0.554.662-5.153 0.10-0.194.509-4.984 0.35-0.654.193-4.635 0.20-0.224.120-4.554 0.19-0.254.043-4.447 0.19-0.313.801-4.201 0.13-0.193.602-3.981 0.05-0.073.421-3.781 0.11-0.171.031-3.350 0.06-0.09在本发明中，使用由Rigaku跨国公司制造的RINT2000/PC来测定X射线粉末衍射光谱。制备本发明的TMPB的方法制备本发明的结晶青霉素的方法包括，浓缩包括TMPB的溶液，用乙酸酯稀释浓缩物，并且用己烷或己烷和乙酸酯的溶剂混合物来混合上述稀溶液。
可以通过已知的方法制备含TMPB的溶液，例如采用日本已经审查的专利公开121949/1995中公开的方法。例如本发明可使用的含TMPB溶液可以为一种反应溶液，由2-卤代甲基-2-甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯和1，2，3-三唑在溶剂中反应得到；或另一种反应溶液，它通过以下方法制备，从上述的反应溶液中蒸馏出溶剂，并用合适的例如二氯甲烷、丙酮、乙腈等等的溶剂溶解残渣。
在含TMPB的溶液中，TMPB的含量不受限制，可以为合适的宽范围。通常按重量计在约0.5到约15％的范围之内，优选按重量计约3到约10％的范围之内。
在2-卤代甲基-2-甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯和1，2，3-三唑的反应中，每摩尔2-卤代甲基-2-甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯使用约1到约40摩尔当量的1，2，3-三唑，优选约1 5到约35摩尔当量。在反应中有用的溶剂包括有机溶剂例如二氯甲烷、丙酮、乙腈及其类似物，或有机溶剂和水的溶剂混合物。在反应中使用的溶剂的量不受限制，只要它易于溶解作为原材料的两个化合物和不会阻碍反应，就可以作适当选择。
在反应体系中可以存在碱，可以从各种已知的碱中选择有用的碱，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾和类似的碱金属碳酸盐；碳酸钡、碳酸钙和类似的碱土金属碳酸盐；碳酸银、碳酸铜和类似的铜族金属碳酸盐；氧化亚铜、氧化银和类似的铜族金属氧化物；氧化镁、氧化钙、氧化钡和类似的碱土金属氧化物；氧化锌、氧化汞和类似的锌族金属氧化物；氧化铝、氧化铊和类似的铝族金属氧化物；二氧化硅；氧化锡、氧化铅和类似的碳族金属氧化物；氧化铁、氧化钴、氧化镍和类似的铁族金属氧化物；氢氧化铜、氢氧化银和铜族金属氢氧化物；吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺和类似的有机胺；阴离子交换树脂等等。这些碱可以单独使用或者两个或多个混合使用。
碱的用量不受限制，通常为每当量2-卤代甲基-2-甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯使用约0.5当量到约2当量碱，优选使用约0.6到约1.8当量。
进行上述反应的温度范围通常为约0约60℃，优选室温到约40℃，反应进行约0.5到约20小时，优选约2到约15小时。
将含TMPB的溶液浓缩，直到溶液的量达到浓缩前的约1/5到约1/2。浓缩的方法不限，可以使用已知的方法，例如，在约25到约80kPa的减压范围内进行浓缩。
然后向含TMPB的浓缩溶液(以后称为“浓缩物”)中加入乙酸酯获得稀溶液。在这个操作过程中，可以和乙酸酯同时加入另外的溶剂，来促进操作的进行。
有用的乙酸酯包括已知的物质，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和具有1至4个碳原子的醇和乙酸缩合而成的类似的酯。其中优选乙酸乙酯。这些乙酸酯可以单独使用或两者或更多混合使用。使用乙酸酯的量不受限制，通常每100体积留在浓缩物中的有机溶剂，需要约40到约240体积，优选约50到约150体积的乙酸酯。
其他的和乙酸酯一起加入的溶剂不受限制，优选和留在浓缩物中的相同的溶剂。当另一种溶剂和乙酸酯一起加入时，基于每100体积的留在浓缩物中的有机溶剂和将被加入的另外溶剂的总量，使用和上述体积比相同的乙酸酯。
可以重复将溶液浓缩和稀释的步骤，以增加结晶步骤中析晶的比率和增加本发明结晶青霉素的产量。如上所述进行浓缩步骤，当重复两次或多于两次的稀释步骤时，可以向浓缩物中加入乙酸酯和任选其它的溶剂(例如二氯甲烷、丙酮、乙腈等等)。在这步操作中，由于乙酸酯及其它溶剂留在浓缩物中，向浓缩物中加入乙酸酯，结果达到每100体积其它溶剂加入约100到约800体积，优选约200到约600体积的乙酸酯。利用气相色谱法或类似的分析器，可分析确定稀溶液中乙酸酯和除乙酸酯外其它溶剂的比例。
将己烷或己烷和乙酸酯的混合液和如上获得的稀溶液混合，这样形成了本发明的由TMPB晶体组成的结晶青霉素。在本发明中可使用的己烷包括已知的己烷例如正己烷、环己烷、甲基环己烷及其类似物，其中优选正己烷。有用的乙酸酯包括上述所举的实例。这些己烷或乙酸酯可以单独使用或混合使用。
己烷和乙酸酯的使用量不受限制，可以在宽范围内适当选择。在稀释溶液中，每100体积除乙酸酯外的溶剂，需要约100到约500体积，优选约150到约300体积的己烷。在稀释溶液中，每100体积除乙酸酯外的溶剂，需要约100到约800体积，优选约200到600体积的乙酸酯。利用气相色谱法或类似的分析器，可分析确定稀溶液中乙酸酯和除乙酸酯外其它溶剂的比例。
对析晶步骤的温度条件没有限定，通常为约20℃或更高，优选约22到约40℃，这样来增加析晶比率和提高本发明结晶青霉素的产量。
这样形成的TMPB晶体可以容易地从混合物中分离和纯化，例如通过过滤，用有机溶剂洗涤，减压干燥或用类似的已知的分离方法。可用于洗涤的有机溶剂包括，例如上述举例说明的乙酸酯、上述的己烷或它们的溶剂混合物等等。当乙酸酯和己烷混合时，混合比不受限制，己烷相对于乙酸酯的混合比(体积比)为约1/10到约2，乙酸酯和己烷基本上相同体积混合为优选的。在约25到约40℃，约30到约0.1kPa范围的减压条件下进行干燥。
可以用已知的方法如下文反应方案所示的方法，将本发明的结晶青霉素变成β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦。反应方案 其中Ph如上定义。
实现本发明的最佳方式以下实施例更详细地描述本发明，然而本发明的范围不限定在这些实施例。
用气相色谱法分析浓缩物，将二氯甲烷和乙酸乙酯加入到浓缩物中，直到稀释溶液中有10ml二氯甲烷和40ml乙酸乙酯。
通过加入24ml正己烷并保持溶液温度在22℃或更高，使2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯以结晶形状沉淀。
加压力过滤收集沉淀物，并且用40ml乙酸乙酯/正己烷(体积比50∶50)溶剂混合物洗涤，在约40℃条件下，减压干燥沉淀物，得到9.5g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯晶体，高压液相色谱法测定它的纯度为96％。
通过λ＝1.5418埃铜幅射单色仪测量，从获得的X射线粉末衍射图发现，以下的晶面距离具有高的峰强度。
d(晶面距 相对强度9.5016 1.007.5703 0.426.3749 0.145.0635 0.524.9078 0.164.7462 0.454.4140 0.214.3372 0.234.2348 0.274.0010 0.173.7921 0.063.6014 0.153.1907 0.08获得的晶体的1H-NMR谱数据如下1H-NMR(CDCl3)5ppm1.22(s，3H)，3.18(d，J＝16Hz，1H)，3.68(dd，J＝4.16Hz，1H)，4.59(m，2H)，4.86(s，1H)，5.42(d，J＝4Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.32(s，10H)，7.74(s，2H)比较例1在1升梨形瓶中，装载包含有15g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯的300ml二氯甲烷溶液，减压浓缩溶液，将浓缩物过硅胶色谱柱进一步浓缩，得到固体残渣。
核磁共振谱证实那些残渣为2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯。通过λ＝1.5418埃的铜幅射单色仪测量，获得了残渣的X射线粉末衍射图，然而，它没有显示清晰的X射线粉末衍射图。比较例2在1升梨形瓶中，装载包含有约15g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯的300ml二氯甲烷溶液，减压浓缩溶液，使用乙酸乙酯和正己烷为1∶1的溶剂混合物结晶浓缩物，获得2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯的粉末。
通过λ＝1.5418埃的铜幅射单色仪测量，获得了产品的X射线粉末衍射图，然而图案是不清楚的，而且发现粉末为无定形的。
通过λ＝1.5418埃铜幅射单色仪测量，从获得的X射线粉末衍射图发现，以下的晶面距离具有高的峰强度。
d(晶面距离) 相对强度9.52201.00
7.57030.376.37490.125.06350.494.91320.134.74620.554.41840.214.34140.214.23880.234.00100.153.79210.063.60430.133.19070.07参考例1在试管中分别加入10g实施例1的TMPB晶体(纯度96％)，实施例2的TMPB晶体(纯度96％)，比较例1的含TMPB的固体残渣(纯度83％)，和比较例2的TMPB无定形粉末(纯度55％)，将这些试管在室温下(5到35℃)密封储存1年后，用高压液相色谱法测定它们的纯度。
结果如下实施例1的TMPB晶体的纯度为96％，实施例2的TMPB晶体的纯度为96％，比较例1含TMPB固体残渣的纯度为76％，和比较例2的无定形粉末TMPB的纯度为48％。
本发明的TMPB晶体纯度降低比率为1％或更少，即在室温下储存1年后，纯度基本上不减少。参考例2(他唑巴坦白色晶体的制备)在1升4颈烧瓶中，装载240ml二氯甲烷，然后向其中再加入2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯，并使之溶于二氯甲烷溶液，向该溶液中加入120ml的90％乙酸水溶液，并加入20g高锰酸钾。在约42℃下搅拌混合物3小时，再加入340ml二氯甲烷和180ml水。将混合物冷却到5℃，为了避免沸腾，逐滴加入24ml的35％过氧化氢。分离有机层，先后用2％亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥有机层并减压蒸馏出二氯甲烷，获得37.4g油状的物质。
向1升梨形瓶中，称出30g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物的无定形粉末，将粉末溶于580ml二氯甲烷中，减压浓缩二氯甲烷，当蒸馏出的二氯甲烷达到420ml时，加入400ml甲醇。进一步浓缩直到蒸馏出的二氯甲烷和甲醇的溶剂混合物达约200ml。在5℃或更低条件下搅拌残渣1小时，沉淀出2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶体。减压过滤晶体，用甲醇洗涤，在约40℃下减压干燥，得到28.5g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物晶体。
然后将10g 2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯1，1-二氧化物(TAZB)晶体加入到80ml并加热到50到55℃的间甲酚中。保持此温度，将反应进行2小时，反应完成后，加入240ml甲基异丁基酮，并冷却混合物至0到5℃，加入23ml水和2.3g碳酸氢钠进行提取，向有机层加入12ml水和0.7g碳酸氢钠，进行进一步地提取。收集经两步提取分离的水层，用18ml甲基异丁基酮洗涤并冷却到0到5℃。加入6N盐酸来调整pH值到1，过滤并收集沉淀物，再用少量冷水洗涤，干燥，由此获得他唑巴坦白色晶体(纯度99.9％和以TAZB为基准的产率为95％)。
权利要求
1.一种2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯晶体，通过λ＝1.5418埃铜幅射的单色仪检测而获得的X射线粉末衍射图具有以下晶面间距的峰d(晶面距离)9.026-9.9777.192-7.9496.056-6.6944.810-5.3174.662-5.1534.509-4.9844.193-4.6354.120-4.5544.043-4.4473.801-4.2013.602-3.9813.421-3.7813.031-3.350
2.根据权利要求1的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯晶体，其中由λ＝1.5418埃铜幅射的单色仪检测，获得以下的X射线粉末衍射图d(晶面距离)相对强度(I/I0)9.026-9.9771.007.192-7.9490.32-0.476.056-6.6940.10-0.164.810-5.3170.46-0.554.662-5.153 0.10-0.194.509-4.984 0.35-0.654.193-4.635 0.20-0.224.120-4.554 0.19-0.254.043-4.447 0.19-0.313.801-4.201 0.13-0.193.602-3.981 0.05-0.073.421-3.781 0.11-0.173.031-3.350 0.06-0.09
3.制备2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯的方法，该方法包括以下步骤，浓缩包括式(2)所示2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯的溶液，用乙酸酯稀释浓缩物，用己烷或己烷和乙酸酯的溶剂混合物来与上述稀溶液混合，直到2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯结晶出来， 其中Ph为苯基。
全文摘要
本发明涉及2－甲基－2－三唑基甲基青霉烷－3－羧酸二苯甲酯晶体,它性质稳定,即使在室温下储存1年也基本上不会分解或降解。本发明晶体的制备方法包括以下步骤:浓缩包括式(2)所示2－甲基－2－三唑基甲基青霉烷－3－羧酸二苯甲酯的溶液,用乙酸酯稀释浓缩物,用己烷或己烷和乙酸酯的溶剂混合物来与上述稀溶液混合,直到2－甲基－2－三唑基甲基青霉烷－3－羧酸二苯甲酯结晶出来,其中Ph为苯基。
文档编号A61P31/04GK1388806SQ01802380
公开日2003年1月1日 申请日期2001年8月10日 优先权日2000年8月11日
发明者岛林昭裕, 河原一郎 申请人:大塚化学株式会社, 太和医药株式会社