专利名称：作为抗病毒药的4－氧－1,4－二氢[1,8]－二氮杂萘－3－甲酰胺类的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明提供了用作抗病毒药(例如抗疱疹科病毒的活性剂)的新型1，8-二氮杂萘类。
2.技术描述疱疹病毒包括双链DNA病毒大家族。它们也是人体最常见病毒性疾病的来源。已经证实疱疹病毒、单纯疱疹1型和2型病毒(HSV-1和HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人巨细胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)和人6型、7型和8型疱疹病毒(HHV-6、HHV-7和HHV-8)这8种疱疹病毒可感染人体。
HSV-1和HSV-2分别在口唇和生殖器上产生疱疹损害。它们有时还导致眼部感染和脑炎。HCMV导致婴儿分娩缺陷并在免疫受损患者中产生诸如视网膜炎、肺炎和胃肠疾病这样的各种疾病。VZV是水痘和带状疱疹的病原体。EBV导致感染性单核细胞增多。它还可以在免疫受损患者中产生淋巴瘤且与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌和霍奇金病有关。HHV-6是蔷薇疹的病原体且可能与多发性硬化和慢性疲劳综合征有关。与HHV-7病相关的情况尚不清楚，但可能涉及蔷薇疹的某些情况。HHV-8与Karposi’s肉瘤、基于体腔的淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。
美国专利US4,826,837中公开了4-羟基噌啉-3-甲酰胺类及其治疗肿瘤疾病和来源于哺乳动物体内细菌和病毒的急性和慢性感染的用途。
美国专利US4,886,800中公开了4-取代的-噌啉-3-羧酸类和3-酰基-4-取代的-噌啉衍生物及其作为中枢神经系统抑制药的用途。
美国专利US5,753,666和5,891,878以及WO97/04775中公开了1-烷基取代的-喹诺酮-3-甲酰胺类，认为它们通过抑制磷酸二酯酶IV酯酶和/或肿瘤坏死因子活性而具有治疗应用。
WO99/38867中公开了1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物、其药理学上可接受的盐或其溶剂合物和含有上述任意一种作为活性组分的磷酸二酯酶IV抑制剂。
WO99/07704中公开了N-1-芳基和杂芳基1，8二氮杂萘类作为磷酸二酯酶IV抑制剂。
一般转让的PCT/US98/25192中公开了4-羟基喹啉-3-甲酰胺类和酰肼类作为抗病毒药。
尽管有上述教导，但是在本领域中仍然存在对表现出理想抗病毒活性的新型化合物的需求。
本发明的简要概括本发明提供了表现出抗病毒活性的新型化合物。更具体地说，这些化合物是用作抗病毒药、特别是抗疱疹病毒药的4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺类。
甚至更具体地说，这些化合物是通式(III)的化合物或其药物上可接受的盐 其中A是(a)Cl；(b)Br；(c)CN；(d)NO2，或(e)F；
R1是(a)R5；(b)NR7R8，或(c)SO2R9；R2是(a)芳基；(b)het；(c)SOmR6；(d)被OH取代的OC2-7烷基；(e)被OH取代的SC2-7烷基，或(f)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C2-8烷基；条件是当R1＝R5＝(CH2CH2O)iR10时，那么R2还可以代表(a)H；(b)卤素；(c)(C＝O)R6；(d)(C＝O)OR9；(e)氰基；(f)OR10；(g)Ohet；(h)NR7R8；(i)SR10；(j)Shet；(k)NHCOR12；(l)NHSO2R12；或(m)R2与R3或R4一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R3和R4独立为(a)H；(b)卤素；
(c)芳基；(d)SOmR6；(e)(C＝O)R6；(f)(C＝O)OR9；(g)氰基；(h)het，其中所述的het通过碳原子结合；(i)OR10；(j)Ohet；(k)NR7R8；(l)SR10；(m)Shet；(n)NHCOR12；(o)NHSO2R12；(p)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9组中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(q)R4与R3或一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R5是(a)(CH2CH2O)iR10；(b)het，其中所述的het通过碳原子结合；(c)芳基；(d)部分不饱和的且可以任选地被选自NR7R8、R11、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基或可以进一步被het、OR10或NR7R8取代的OC2-4烷基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、NR7R8、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C3-8环烷基或可以任选地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R6是
(a)C1-7烷基；(b)NR7R8；(c)芳基；或(d)het，其中所述的het通过碳原子结合；R7和R8独立为(a)H；(b)芳基；(c)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(d)R7和R8与它们所连接的氮一起形成het；R9是(a)芳基；(b)het；(c)C3-8环烷基；(d)甲基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C2-7烷基；R10是(a)H；(b)甲基；或(c)可以任选地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10；(b)Ohet；(c)O芳基；(d)CO2R10；(e)het；(f)芳基；或(g)CN；
R12是(a)H；(b)het；(c)芳基；(d)C3-8环烷基；(e)甲基；或(f)可以任选地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2；(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3--M+；(c)氨基酸；(d)C(＝O)芳基；或(e)可以任选地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14所取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H；或(b)C1-7烷基；i各自独立为2、3或4；n各自独立为1、2、3、4或5；m各自独立为0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基基团或邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香环；其中任意的芳基可以任选地被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是带有1、2或3个选自氧、硫和氮组成的组的杂原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它可以任选地与苯环或任意的双环杂环部分稠合；
其中任意的het可以任选地被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧、肟和C1-6烷基组成的组中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
在特别优选的实施方案中，R2是炔基(alkynl)-CH2OH或(CH2)3OH。
本发明的另一个实施方案提供了一种包括如上所定义的通式(III)化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体的药物组合物。在优选的实施方案中，该组合物优选包括治疗有效量的所述化合物或盐。
本发明的另一个实施方案提供了一种由病毒感染、特别是疱疹病毒感染导致的哺乳动物疾病或病症的治疗方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的通式(IIIa)化合物或其药物上可接受的盐的步骤。 其中A是(a)Cl；(b)Br；(c)CN；(d)NO2，或(e)F；R1是(a)R5；(b)NR7R8，或(c)SO2R9；R2、R3和R4独立为
(a)H；(b)卤素；(c)芳基；(d)S(O)mR6；(e)(C＝O)R6；(f)(C＝O)OR9；(g)氰基；(h)het，其中所述的het通过碳原子结合；(i)OR10；(j)Ohet；(k)NR7R8；(l)SR10；(m)Shet；(n)NHCOR12(o)NHSO2R12；(p)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(q)R4与R3或一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R5是(a)(CH2CH2O)iR10；(b)het，其中所述的het通过碳原子结合；(c)芳基；(d)部分不饱和的且可以任选地被选自NR7R8、R11、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基或可以进一步被het、OR10或NR7R8取代的OC2-4烷基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、NR7R8、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C3-8环烷基或可以任选地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R6是(a)C1-7烷基；(b)NR7R8；(c)芳基；或(d)het，其中所述的het通过碳原子结合；R7和R8独立为(a)H；(b)芳基；(c)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(d)R7和R8与它们所连接的氮一起形成het；R9是(a)芳基；(b)het；(c)C3-8环烷基；(d)甲基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C2-7烷基；R10是(a)H；(b)甲基；或(c)可以任选地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10；(b)Ohet；(c)O芳基；(d)CO2R10；(e)het；
(f)芳基；或(g)CN；R12是(a)H；(b)het；(c)芳基；(d)C3-8环烷基；(e)甲基；或(f)可以任选地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2；(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3--M+；(c)氨基酸；(d)C(＝O)芳基；或(e)可以被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14所取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H；或(b)C1-7烷基；i各自独立为2、3或4；n各自独立为1、2、3、4或5；m各自独立为0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基基团或邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香环；其中任意的芳基可以任选地被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是带有1、2或3个选自氧、硫和氮组成的组的杂原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它可以任选地与苯环或任意的双环杂环部分稠合；其中任意的het可以任选地被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧、肟和C1-6烷基组成的组中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
本发明的另一个实施方案包括通式(III)的化合物或通式(IIIa)的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗或预防由病毒感染且特别是疱疹病毒感染导致的疾病或紊乱的药剂中的用途。
本发明的最后一个实施方案包括一种用于抑制病毒DNA聚合酶的方法，该方法包括使所述聚合酶与有效抑制量的通式(III)或通式(IIIa)化合物或其药物上可接受的盐接触(体外或体内)的步骤。
本发明的一个目的是提供具有生物活性的新化合物。
本发明的另一个目的是提供新药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种由病毒感染、特别是疱疹病毒感染导致的哺乳动物疾病或病症的治疗方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于抑制病毒DNA聚合酶的方法。
这些和其它目的在参照优选实施方案具体描述时对本领域技术人员而言是显而易见的。
优选实施方案的详细描述在描述优选实施方案的过程中，使用某些术语是为了清楚的目的。这类术语用于包括列举的实施方案以及为达到类似结果而以类似方式操作的所有等同技术方案。
1.术语的定义除非另有说明，使用下列定义卤素是氟、氯、溴或碘。烷基表示直链和支链基团；但诸如″丙基″这样的独立基团仅包括直链基团，诸如″异丙基″这样的支链异构体被特别指出。当烷基可以是部分不饱和时，烷基链可以在该链上包括一个或多个(例如1、2、3或4)个双键或三键。
芳基表示苯基基团或邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香环。Het是带有1、2或3个选自氧、硫和氮组成的组的杂原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和环，它可以任选地与苯环或任意的双环杂环部分稠合。Het包括″杂芳基″，它包括通过含有5或6个由碳原子和1、2、3或4个杂原子组成的环原子的单环芳香环的环碳原子结合的基团，所述的杂原子各自选自非过氧化物氧、硫和N(X)组成的组，其中X不存在或为H、O、C1-4烷基、苯基或苄基。
本领域技术人员可以理解本发明带有手性中心的化合物可以以光活性和外消旋形式存在或以光活性和外消旋形式分离开。某些化合物可以表现出多晶现象。可以理解的是本发明包括本发明化合物的任意外消旋、光活性、多晶型、互变异构或立体异构形式或其混合物，它们具有本文所述的有用特性，在本领域中众所周知的是如何制备光活性形式(例如通过经重结晶技术拆分外消旋形式；通过由光活性原料合成；通过手性合成；或通过使用手性固定相的色谱分离)和如何使用本文所述的标准试验或使用本领域中众所周知的其它类似试验测定抗病毒活性。
所公开或要求保护的任意药物活性化合物特别包括体内产生的所有活性代谢物。
各种含烃部分中包含的碳原子由表示该部分中下限至上限碳原子数目的前缀表示，即前缀Ci-j表示包括整数’i″-整数″j″碳原子的部分。因此，例如，C1-7烷基指的是包括1-7个碳原子的烷基。
本发明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名法体系命名。可以使用本领域技术人员众所周知的缩写(例如″Ph″指的是苯基、’Me″指的是甲基、″Et″指的是乙基、″h″指的是小时或小时数且″rt″指的是室温)。
下面对基团、取代基和范围所列的特别且优选的数值仅用于解释目的；它们不排除其它定义的数值或对所述基团和取代基定义范围内的其它数值。本发明的化合物包括具有本文所述的数值、具体数值、更具体的数值和优选数值的任意组合的通式(III)化合物。
2.本发明本发明提供了通式(III)的化合物或其药物上可接受的盐 其中A是(a)Cl；(b)Br；(c)CN；(d)NO2，或(e)F；R1是(a)R5；(b)NR7R8，或(c)SO2R9；R2是(a)芳基；(b)het；(c)SOmR6；(d)被OH取代的OC2-7烷基；(e)被OH取代的SC2-7烷基，或(f)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C2-8烷基；条件是当R1＝R5＝(CH2CH2O)iR10，那么R2还可以代表(a)H；(b)卤素；
(c)(C＝O)R6；(d)(C＝O)OR9；(e)氰基；(f)OR10；(g)Ohet；(h)NR7R8；(i)SR10；(j)Shet；(k)NHCOR12；(l)NHSO2R12；或(m)R2与R3或R4一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R3和R4独立为(a)H；(b)卤素；(c)芳基；(d)SOmR6；(e)(C＝O)R6；(f)(C＝O)OR9；(g)氰基；(h)het，其中所述的het通过碳原子结合；(i)OR10；(j)Ohet；(k)NR7R8；(l)SR10；(m)Shet；(n)NHCOR12；(o)NHSO2R12；(p)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；(q)R4与R3或一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R5是(a)(CH2CH2O)iR10；(b)het，其中所述的het通过碳原子结合；(c)芳基；(d)部分不饱和的且可以任选地被选自NR7R8、R11、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基或可以进一步被het、OR10或NR7R8取代的OC2-4烷基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、NR7R8、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C3-8环烷基或可以任选地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R6是(a)C1-7烷基；(b)NR7R8；(c)芳基；或(d)het，其中所述的het通过碳原子结合；R7和R8独立为(a)H；(b)芳基；(c)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(d)R7和R8与它们所连接的氮一起形成het；R9是(a)芳基；(b)het；(c)C3-8环烷基；(d)甲基；或
(e)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C2-7烷基；R10是(a)H；(b)甲基；或(c)任选地可以被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10；(b)Ohet；(c)O芳基；(d)CO2R10；(e)het；(f)芳基；或(g)CN；R12是(a)H；(b)het；(c)芳基；(d)C3-8环烷基；(e)甲基；或(f)可以任选地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2；(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3--M+；(c)氨基酸；(d)C(＝O)芳基；或(e)可以任选地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14所取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是
(a)H；或(b)C1-7烷基；i各自独立为2、3或4；n各自独立为1、2、3、4或5；m各自独立为0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基基团或邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香环；其中任意的芳基可以任选地被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是带有1、2或3个选自氧、硫和氮组成的组的杂原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它可以任选地与苯环或任意的双环杂环部分稠合；其中任意的het可以任选地被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧、肟和C1-6烷基组成的组中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
特别地，C1-7烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基或庚基；C3-7环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
当C1-7烷基是部分不饱和时，它特别可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。
特别优选的化合物是A为Cl且R2是炔基-CH2OH或(CH2)3OH的那些化合物。
特别优选的化合物包括但不限于下列化合物及其药物上可接受的盐N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；和N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺。
本发明的另一个实施方案提供了一种由病毒感染、特别是疱疹病毒感染导致的哺乳动物疾病或病症的治疗方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的如上所定义的通式(III)或通式(IIIa)化合物或其药物上可接受的盐的步骤。
以通式(IIIa)为典型的新化合物包括下列化合物N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1，7-二甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-甲基-4，7-二氧-1，4，7，8-四氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-2-甲氧基-8-甲基-5-氧-5，8-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯。
下列流程
图1-8描述了本发明化合物的制备方法。按照这些流程图中所述的步骤或通过与其类似的步骤制备所有的原料和最终的化合物，所述的步骤对有机化学的本领域技术人员而言是众所周知的。如下或如权利要求中所述定义流程图中所用的所有变量。
可以按照几种方式制备基本环系，它们之一如流程图中所示1.在加热条件下使取代的2-氨基吡啶与乙氧基甲基亚甲基丙二酸二乙酯缩合且随后环化而得到1，8-二氮杂萘-3-甲酸酯。在升温条件下用诸如4-氯苄胺这样的胺处理该化合物而得到1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺。
流程图1 可以进一步详细说明这些环系。这类详细说明中的一个实例如流程图2中所示。钯催化的芳基碘与诸如炔丙基醇这样的乙炔偶联且随后通过氢化还原所述的炔而得到6-(3-羟丙基)-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺。
流程图2 详细说明的第二个实例如流程图3中所示。钯催化的芳基碘的碳甲基化得到6-甲基酯。
流程图3 还可以在DMF中通过用烷基卤和碳酸钾或碳酸铯处理而使上述化合物在N-1氮上烷基化(流程图4)。
流程图4 另一方面，可以如流程图5中所示的合成顺序首先将N-1取代基引入该结构。使用N-烷基化2-氨基吡啶作为原料开始、与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合并通过在Eaton’s试剂中加热环化而得到二氮杂萘甲酸酯。使酸皂化、随后活化该酸并使之与诸如4-氯苄胺这样的胺偶联而得到二氮杂萘甲酰胺。
流程图5 如上所述，可以进一步详细说明这些二氮杂萘甲酰胺类。随后操作的某些实例如下面的流程图中所示。钯催化的诸如丙炔基醇这样的乙炔与卤素取代的二氮杂萘类的偶联(例如流程图6)得到炔基-取代的类似物。用诸如钯/炭这样的适宜催化剂使这些氯化物氢化而得到烷基-取代的二氮杂萘甲酰胺类。
流程图6 随后对二氮杂萘甲酰胺类处理的另一个实例如流程图7中所示。在有甲醇存在的情况下对卤化的二氮杂萘类进行钯催化的羰基化而得到相应的酯类。
流程图7 其它可能对噌啉类进行的处理包括诸如使甲基醚类脱保护这样的反应(流程图8)。该步骤可以通过用诸如盐酸吡啶鎓这样的试剂在升温下处理来完成。
流程图8 可以使用天然形式或盐形式的本发明通式(III)的化合物或通式(IIIa)的化合物。在化合物足够碱性或酸性以形成稳定的无毒性酸式盐或碱式盐的情况中，给予盐形式的化合物可能是适宜的。药物上可接受的盐的实例是与形成生理上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成的盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可以使用本领域中众所周知的标准步骤、例如通过使诸如胺这样的碱性化合物充分与合适的酸反应而产生生理上可接受的阴离子来获得药物上可接受的盐。还可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
可以便利地将本发明的化合物以含有该化合物和适宜赋形剂的药物组合物的形式给药，该组合物用于抗病毒感染。通过本领域中众所周知的方法来制备含有适合于抗病毒应用的化合物的药物组合物且该药物组合物含有本领域中众所周知的赋形剂。这类方法和组分通常认可的概要是E.W.Martin的《Remington氏药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)(Mark Publ.Co.，第15版，1975)。为了达到完成本发明的要求，特别将该公开文献引入作为参考。可以通过非肠道(例如通过静脉内、腹膜内或肌内注射)、局部、鼻内、口服、阴道内或直肠给予本发明的化合物和组合物，这取决于是将所述制剂用于治疗体内病毒感染还是体外病毒感染。
为了进行口服治疗给药，可以将所述的活性化合物与一种或多种赋形剂混合并以可食入的片剂、含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸剂等的形式使用。这类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变且可以方便地在约2-约60wt％给定单位剂型的范围内变化。在这类治疗用组合物中活性化合物的量使得可以获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有下列组分粘合剂，诸如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二氢钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和增甜剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或调味剂，诸如薄荷、冬青油；或可以加入樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，它除含有上述类型的物质外还可以含有诸如植物油或聚乙二醇这样的液体载体。各种其它物质可以作为包衣材料存在或另外用于修饰固体单位剂型的物理形态。例如，可以用明胶、蜡、虫胶或糖等给片剂、丸剂或胶囊剂包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为增甜剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃或橙类调味剂的调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何物质应是药物上可接受的且所用的量基本上是无毒性的。此外，可以将活性化合物引入缓释制剂和诸如那些依赖于ALZA Corp.以OROS商标开发的渗透转运装置。
还可以通过输注或注射而经静脉内或腹膜内给予所述的化合物或组合物。可以在水中任选地与无毒性的表面活性剂混合来制备活性化合物或其盐的溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精、环糊精及其混合物中和油中制备分散体。在常规的储存和应用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适合于注射或输注的药物剂型包括含有所述活性组分的无菌水溶液或分散体或无菌粉剂，它们适合于可注射或可输注的无菌溶液或分散体的即时制备、任选地可以包囊在脂质体中。在所有情况中，最终的剂型应是无菌的液体且在生产和储存条件下保持稳定。液体载体或赋形剂可以是溶剂或液体分散介质，例如包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒性的甘油酯类及其合适的混合物。例如，可以通过形成脂质体、就分散体而言通过维持所需颗粒大小或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以使用各种抗菌剂和抗真菌剂防止微生物的作用，所述的抗菌剂和抗真菌剂例如有对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。在许多情况中，优选包括例如糖类、缓冲液或氯化钠这样的等渗剂。可以通过在组合物中使用例如一硬脂酸铝和明胶这样延缓吸收剂来延长可注射组合物的吸收。
如果需要，可以通过将所需量的活性化合物与上述列举的各种其它组分一起混入适宜的溶剂、随后过滤灭菌来制备可注射的无菌溶液。就制备可注射的无菌溶液用的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术可产生预先存在于无菌过滤溶液中的活性组分与任意其它所需组分的粉末。
为了进行局部给药，可以使用纯形式的本化合物，即条件是它们是液体。然而，一般需要将它们与皮肤可接受的可以是固体或液体的载体混合的组合物或制剂的形式对皮肤给药。
有用的固体载体包括诸如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等这样的细粒固体。有用的液体载体包括水、醇类或乙二醇类或水-醇/乙二醇混合物，其中可以任选地借助于无毒性的表面活性剂使本化合物溶解或分散至有效水平。可以添加诸如香料和其它抗菌剂这样的佐剂以使所述应用的特性最优化。可以从吸收衬垫中应用所得液体组合物、将它们用于浸渍绷带和其它敷料或使用泵型或气溶胶喷雾器将它们喷在受损区域。为了直接施用于使用者的皮肤，还可以将诸如合成聚合物、脂肪酸类、脂肪酸盐和酯类、脂肪醇类、改性的纤维素或改性的矿物质这样的增稠剂与液体载体一起使用而形成可展开的糊剂、凝胶、软膏剂、皂等。
可以用于将通式(III)和(IIIa)的化合物转运至皮肤的皮肤用组合物的实例在本领域中是公知的；例如，参见Jacquet等(美国专利US4,608,392)、Geria(美国专利US4,992,478)、Smith等(美国专利US4,559,157)和Wortzman(美国专利US4,820,508)。
可以通过在动物模型中比较通式(III)和(IIIa)化合物的体外活性和体内活性来确定它们的应用剂量。用于从小鼠和其它动物体内的有效剂量外推至人体内的有效剂量的方法在本领域中是公知的；例如参见美国专利US4,938,949。
通常以单位剂型的形式给予所述的化合物；例如每单位剂型中含有5-1000mg、通常为10-750mg、最常见的是50-500mg活性组分。所需剂量可以便利地以单剂量或以合适的间隔给予的分次剂量形式存在，所述的分次剂量形式例如有每天分两次、三次、四次或多次亚剂量的形式。例如，可以将亚剂量本身进一步分成许多不连续间隔的给药；诸如从吹入器中多次吸入或通过将多滴眼药滴入眼中。
就体内感染而言，可以通过口服或通过非肠道方式给予以游离碱计算的约0.1-300mg/kg、优选1.0-30mg/kg哺乳动物体重的剂量水平的组合物，并且可以将它们以单位剂型的形式用于人体内、每天以1-1000mg/单位剂量的用量给药1-4次。
为了非肠道给药或作为滴剂给药，例如就眼部感染而言，在水溶液中含有的化合物的浓度约为0.1-约10％、更优选约0.1-约7％。该溶液可以含有诸如乳化剂、抗氧化剂或缓冲剂这样的其它组分。
一般来说，通式(III)和(IIIa)的化合物在诸如洗剂这样的液体组合物中的浓度约为0.1-25wt-％、优选约0.5-10wt-％。在诸如凝胶或粉剂这样的半固体或固体组合物中的浓度约为0.1-5wt-％、优选约0.5-2.5wt-％。
本文公开的化合物和组合物的确切给药方案必须取决于所治疗的个体受治疗者的需求、治疗类型且当然还有参与护理的医务人员的判断。可以根据治疗需要对动物给予本发明的化合物。在大多数情况中，受治疗者是人，但对家畜(例如食物动物，诸如母牛、猪、绵羊、山羊、鹿等)和陪伴动物(例如狗、猫、鸟和马)也被期待落入本发明的范围。
通过下列非限制性实施例来进一步描述本发明。
制备16-溴-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯 在110℃下，将6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(1.89g)和二乙氧基亚甲基丙二酸酯(2.16g)的溶液加热30分钟。将该反应体系冷却并使残余物从EtOH中重结晶。将所得固体中溶于45mL的Ph2O。将该混合物加热至250℃下3小时。然后使该溶液冷却至室温并收集和干燥所得沉淀。将粗产物进行硅胶层析(Biotage flash 40M，2％MeOH/CH2Cl2洗脱剂)。收集通过TLC得到的均匀级分并浓缩，得到1.075g(35％)的所需产物、为一种黄色固体。物理特性如下m.p.270℃(分解)；1HNMR(DMSO-d6)δ12.73，8.49，8.47，4.21，2.67，1.27。
制备26-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺 将6-溴-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯(制备1，0.57g)和4-氯苄基胺(2.59g)的溶液加热至180℃下1小时。将该混合物冷却并用EtOAc稀释。收集并干燥所得沉淀。物理特性如下m.p.269-270℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.21，10.09，8.67，8.62，7.38，4.54，2.71；IR(漂移)3028，2974，2907，1653，1598，1555，1526，1493，1410，1354，1326，1242，1096，806，639 cm-1；C17H13BrClN3O2的元素分析，计算值C，50.21；H，3.22；N，10.33；实测值C，50.31；H，3.23；N，10.17。
实施例16-溴-N-(4-氯苄基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺 在室温下向6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺(制备2，0.400g)和碳酸钾(0.54g)溶于5mL DMF所得到的溶液中逐滴加入甲基碘(0.167g)。在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后用水稀释。将所得固体过滤、用水洗涤并干燥。将粗产物与EtOAc/己烷一起研制而得到0.358g(85％)的所需化合物、为一种白色固体。物理特性如下m.p.266-268℃；1H NMR(CDCl3)δ10.18，8.92，8.83，7.30，4.65，4.03，2.82；C18H15BrClN3O2的元素分析，计算值C，51.39；H，3.59；N，9.99；实测值C，51.02；H，3.57；N，9.94。
制备3N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺 将6-溴-N-(4-氯苄基)-4-羟基-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺(制备2，0.244g)、炔丙基醇(0.047g)、三乙胺(0.38mL)和PdCl2(PPh3)2(0.023g)溶于3mL DMF所得到的溶液加热至90℃下2.5小时。将所得溶液冷却并使其在EtOAc与水之间分配。将形成的固体过滤并弃去。将水层用EtOAc(3X)提取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。将粗产物进行硅胶层析(Biotage flash 40S，洗脱剂2％MeOH/CH2Cl2、然后是3％MeOH/CH2Cl2)。将通过TLC获得的均匀级分合并并浓缩，得到0.081g(35％)的所需产物、为一种黄色固体。物理特性如下m.p.279-281℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.19，10.12，8.64，8.43，7.38，5.46，4.54，4.40，2.71；IR(漂移)3194，3065，2944，1645，1597，1566，1522，1488，1418，1357，1257，1208，1015，851，809 cm-1；OAMS载离子位于ESI+381.9 ESI-379.9；C20H16ClN3O3+H1，计算值382.0958，实测值382.0960。
实施例2N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺 向N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲基[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺(制备3，0.081g)和碳酸钾(0.117g)溶于5mL DMF所得到的混合物中加入甲基碘(0.036g)。在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后用水稀释。将所得固体过滤并干燥。将粗产物与EtOAc/己烷一起研制而得到0.072g(86％)的所需化合物、为一种淡黄色固体。物理特性如下m.p.217-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.13，8.99，8.46，7.39，5.47，4.55，4.40，3.99，2.75；IR(漂移)3395，1661，1604，1561，1544，1503，1413，1357，1261，1032，1017，842，811，800，601 cm-1；MS(EI)m/z 395(M+)，255，229，228，198，169，140，89，77，73，73；C21H18ClN3O3+H1的HRMS(FAB)，计算值396.1115，实测值396.1121。
实施例3N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺
向N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺(实施例2，0.12g)溶于CH2Cl2(20mL)和MeOH(3mL)所得到的溶液中加入10％Pd/C(21mg)。使该反应体系在18psi下氢化30分钟。将该反应体系用C盐过滤并监测以确定反应程度。加入新制的催化剂并使该反应体系再次在18psi下置于氢中。再过30分钟后，反应完成。将该反应体系用C盐过滤。将滤饼用CH2Cl2和MeOH充分冲洗。将滤液在真空中浓缩且然后将残余物溶于CH2Cl2并使其吸附在硅胶上。通过层析纯化(洗脱剂1％MeOH/CH2Cl2(1L)、2％MeOH/CH2Cl2(1L)、4％MeOH/CH2Cl2(1L))得到所需产物、为一种白色固体(0.079g，66％)，物理特性如下m.p.176-177℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.30，8.98，8.35，7.41，7.36，4.59，4.56，4.01，3.47，2.82，2.67，1.75；IR(漂移)1658，1609，1556，1531，1503，1458，1420，1357，1333，1260，1095，1056，1017，811，701 cm-1；MS(ESI)m/z 400.1(M+H)+，398.1(M-H)-；C21H22ClN3O3+H1的HRMS(FAB)，计算值400.1428，实测值400.1434。
制备46-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯 将6-甲氧基-N-甲基-2-吡啶胺(17.24g)溶于DMF(160mL)并冷却至0℃，随后以保持反应温度低于10℃的速率添加NIS(28g，1当量)。然后将该反应体系温热至室温并搅拌1小时。在真空中将该反应体系蒸馏至干并将残余物溶于CH2Cl2且使其通过硅胶塞、用庚烷/EtOAc(9/1)洗脱，从而得到32g的粗品5-碘-6-甲氧基-N-甲基-2-吡啶胺。将该5-碘-6-甲氧基-N-甲基-2-吡啶胺粗品溶于乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(32mL)并将该混合物在140℃下加热2小时，然后冷却至室温并通过硅胶塞、用庚烷/EtOAc(19/1、0/1)洗脱。然后将该产物溶于Eaton’s试剂(132mL)并在100℃下加热40分钟、冷却至室温并倾入Na2CO3中。接着将碱水层用CH2Cl2(3x)提取、用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析纯化残余物(庚烷/EtOAc，4/1、1/1；CHCl2/MeOH 19/1)，然后将所需产物与MeOH一起研制而得到7.9g(16％)的6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯。物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ9.04，8.52，4.41，4.13，3.91，143；IR(扩散反射率)2491，2427，2350，2282，2242，1678，1632，1613，1579，1384，1309，1275，1227，1106，804，cm-1；MS(EI)m/z 388，344，343，317，316，185，159，86，84，51；C13H13IN2O4的元素分析，计算值40.23；H，3.38；N，7.22，实测值C，40.20；H，3.40；N，7.16。
制备56-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸 将6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯(制备4，3.63g)溶于MeOH(200mL)。向其中加入6N NaOH(60mL)并在室温下将所得混合物搅拌4小时。将该白色混悬液倾入分液漏斗并用HCl酸化有机层、用CH2Cl2(总体积4L)提取几次、用水、盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩而得到3.2g(96％)的6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸。物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ14.62，9.09，8.81，4.19，4.05；IR(扩散反射率)2497，2350，2338，2086，1990，1720，1716，1628，1525，1482，1464，1448，1385，1278，810，cm-1；MS(EI)m/z 360，316，185，159，158，142，86，84，63，53，51；C11H9IN2O4的元素分析，计算值C，36.69；H，2.52；N，7.78，实测值C，36.93；H，2.57；N，7.77。
实施例4N-(4-氯苄基)-6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺 将6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸(制备5，1.50g)溶于CH2Cl2(0.5L)。向其中加入氯磷酸二苯酯(diphenyl chloridophosphate)(1.5mL)和三乙胺(1.7mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时、随后添加4-氯苄基胺(1.2mL)。将该反应体系再搅拌3小时，然后用1N HCl、1N NaOH、盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(庚烷/EtOAc4/1、1/1；CH2Cl2/MeOH 19/1)，并且然后将该产物与MeOH一起研制而得到592mg(29％)的N-(4-氯苄基)-6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺。物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ10.20，9.01，8.81，7.327.27，4.62，4.13，3.96；13C NMR(CDCl3)δ175.24，164.41，162.95，159.66，148.69，147.78，147.69，137.26，132.85，128.93，128.69，118.76，113.68，55.77，42.58，39.12；IR(扩散反射率)2296，1908，1665，1613，1593，1570，1544，1507，1491，1460，1447，1386，1286，1278，809，cm-1；MS(FAB)m/z 484(MH+)，486，485，484，344，343，217，133，127，125，55；C18H15ClIN3O3的元素分析，计算值C，44.70；H，3.13；N，8.69，实测值C，44.38；H，3.17；N，8.62。
实施例5N-(4-氯苄基)-1-甲基-4，7-二氧-1，4，7，8-四氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺 将N-(4-氯苄基)-6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺(实施例4，150mg)与盐酸吡啶(1.50g)混合。在200℃下将所得固体加热1小时、然后冷却至室温并用MeOH洗涤。接着将残余物溶于CH2Cl2、用1N HCl、盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将该粗产物通过硅胶层析进行纯化(CH2Cl2/MeOH19/1，9/1)而得到60mg(56％)的N-(4-氯苄基)-1-甲基-4，7-二氧-1，4，7，8-四氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺。物理特性如下1H NMR(DMSO-d6)δ8.85，8.44，7.42-7.33，6.82，4.55，3.92；IR(扩散反射率)3044，2350，2318，1941，1908，1679，1645，1627，1553，1524，1504，1466，803，672，656，cm-1.MS(EI)m/z 343(M+)，176，86，84，80，79，78，65，64，63，61；C17H14ClN3O3+H1的HRMS(FAB)，计算值344.0802，实测值344.0815.
实施例6N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺 将N-(4-氯苄基)-6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺(实施例4，250mg)、碘化铜(40mg)和二氯双(三苯基膦)钯(30mg)溶于二乙胺(15mL)和THF(15mL)的混合物。向其中加入炔丙基醇(452μL)。将该混合物在回流状态下加热1小时、冷却至室温、用CH2Cl2稀释、用1NHCl、盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(CH2Cl2/MeOH 1/0、45/1、19/1、9/1)并使所得产物从MeOH中重结晶而得到144mg(68％)的N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺。物理特性如下1HNMR(CDCl3)δ8.80，8.60，7.32，4.65，4.57，4.13，3.98；IR(扩散反射率)2425，2350，2318，2233，1921，1662，1607，1551，1512，1492，1465，1397，1380，1292，809，cm-1；MS(EI)m/z 411(M+)，244，86，84，80，79，78，65，63，61，51；C21H18ClN3O4+H1的HRMS(FAB)，计算值412.1064，实测值412.1067。
实施例7N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺 将N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺(实施例6，180mg)悬浮于EtOH(50mL)中并加入PtO2。将该混合物在H2气(45psi)中振摇2小时。将该溶液通过C盐过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶层析进行纯化(CH2Cl2/MeOH 1/0、45/1、19/1)并使其从MeOH中重结晶而得到55mg的N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺。物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ10.49-10.46，8.82，7.35-7.30，4.66，4.12，4.00，3.71，2.81，1.98-1.88；IR(扩散反射率)2350，2317，1940，1921，1916，1663，1617，1568，1550，1516，1456，1397，1385，1283，809，cm-1；MS(EI)m/z 414(M+)，415，276，275，249，248，246，140，84，77，57实施例86-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-2-甲氧基-8-甲基-5-氧-5，8-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯 在钢制反应釜中将N-(4-氯苄基)-6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺(实施例4，700mg)、乙酸钯(32mg)、DPPP(60mg)、乙醇(10mL)和三乙胺(1mL)溶于DMF(20mL)。将该反应釜用CO(3x)冲洗且然后用CO(400psi)加压，并将所得反应体系在80℃下搅拌24小时、冷却至室温并用CH2Cl2稀释。将有机层用水、1N HCl、盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶层析进行纯化(CH2Cl2/MeOH 1/0、45/1)且然后与MeOH一起研制而得到472mg(76％)的6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-2-甲氧基-8-甲基-5-氧-5，8-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯。物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ10.26-10.23，9.18，8.85，7.32，4.65，4.40，4.19，4.00，1.41；13C NMR(CDCl3)δ176.33，164.24，163.76，163.28，150.17，148.34，142.24，137.17，132.94，129.00，128.73，116.32，113.96，113.29，61.57，55.17，42.86，39.17，14.24；IR(扩散反射率)1965，1727，1663，1609，1568，1542，1514，1493，1466，1390，1297，1260，1141，813，799，cm-1；MS(EI)m/z 429(M+)，431，430，429，289，263，262，261，159，140，77；C21H20ClN3O5的元素分析，计算值C，58.68；H，4.69；N，9.77；Cl，8.25.实测值C，58.39；H，4.70；N，9.71。
本发明化合物的测试可以使用本领域中众所周知的药理模型或使用如下所述的试验A来测定本发明化合物的抗病毒活性。
将通式(III)和(IIIa)的化合物及其药物上可接受的盐用作抗病毒药。因此，它们用于抵抗动物、包括人体内的病毒感染。这些化合物一般对疱疹病毒具有活性且特别用于抗水痘-带状疱疹病毒(ZVZ)、EB病毒、单纯疱疹病毒、人8型疱疹病毒(HHV-8)和巨细胞病毒(CMV)。
尽管已经证实本发明的化合物对CMV聚合酶具有活性，但是这些化合物可以通过这种或其它作用机制对巨细胞病毒具有活性。因此，下述对这些化合物抗CMV聚合酶的活性并不意味着将本发明限定到特定的作用机制。
试验A使用如几篇参考文献中所述的闪烁接近测定法(SPA)来进行HCMV聚合酶试验，所述的参考文献诸如N.D.Cook等，《国际药物生产》(Pharmaceutical Manufacturing International)，第49-53页(1992)；K.Takeuchi，《实验室实践》(Laboratory Practice)，9月发行(1992)；美国专利US4,568,649(1986)；将这些文献引入本文作为参考。在96-孔平板上进行反应。本试验使用含5.4mM HEPES(pH7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和90nM3H-dTTP的100μl体积进行。使用和不使用终浓度为2mM的CHAPS、即(3-[(3-胆酰氨基丙基(cholamidopropyl))-二甲基铵(ammonio)]-1-丙烷-磺酸酯)进行试验。在含有50％甘油、250mM NaCl、10mM HEPES(pH7.5)、100μg/mlBSA和0.01％叠氮化钠的酶稀释缓冲液中稀释HCMV聚合酶。以10％(或10μl)的最终反应体积、即100μl添加按照文献步骤在重组杆状病毒感染的SF-9细胞中表达并纯化的HCMV聚合酶。在50％DMSO中稀释化合物并将其10μl加入到各孔中。对照孔中含有相同浓度的DMSO。除非另有说明，通过向含有酶、底物和所关注的化合物的反应混合物中添加6nM生物素化的聚(dA)-寡(dT)模板/引物来启动反应。将平板在25℃或37℃下的H2O浴中保温并通过每孔添加40μl/0.5M EDTA反应物(pH8)而终止。反应在设定时间内终止，即就HCMV聚合酶而言为30分钟，在该过程中，底物的添加是线性的且随所用酶和条件的不同而改变。在反应终止后添加10μl的链霉抗生物素-SPA珠(20mg/ml的PBS/10％甘油溶液)。将平板在37℃下保温10分钟、然后平衡至室温并在Packard Topcount上计数。进行直线回归并使用计算机软件计算IC50。
如上所述进行修饰形式的上述HCMV聚合酶试验，但要作下列改变用100％DMSO稀释化合物，直至最终稀释进入试验缓冲液。在上述试验中，用50％DMSO稀释化合物。向聚合酶缓冲液中添加4.5mM二硫苏糖醇(DTT)。此外，使用看起来更具活性的不同批CMV聚合酶，从而使聚合酶反应更为迅速。在本试验中对有代表性的通式(III)化合物进行的测试结果如表1中所示。将所有结果列为聚合酶IC50(μM)值。在表1中，术语″nd″指的是未测定活性数据。
尽管已经具体并参照优选实施方案描述了本发明，但是显然能够对本发明作出修改和改变而不会脱离所附权利要求的范围。
权利要求
1.通式III的化合物或其药物上可接受的盐 其中A是(a)Cl；(b)Br；(c)CN；(d)NO2，或(e)F；R1是(a)R5；(b)NR7R8，或(c)SO2R9；R2是(a)芳基；(b)het；(c)SOmR6；(d)被OH取代的OC2-7烷基；(e)被OH取代的SC2-7烷基，或(f)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C2-8烷基；条件是如果R1＝R5＝(CH2CH2O)iR10，那么R2还可以代表(a)H；(b)卤素；(c)(C＝O)R6；(d)(C＝O)OR9；(e)氰基；(f)OR10；(g)Ohet；(h)NR7R8；(i)SR10；(j)Shet；(k)NHCOR12；(l)NHSO2R12；或(m)R2与R3或R4一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R3和R4独立为(a)H；(b)卤素；(c)芳基；(d)SOmR6；(e)(C＝O)R6；(f)(C＝O)OR9；(g)氰基；(h)het，其中所述的het通过碳原子结合；(i)OR10；(j)Ohet；(k)NR7R8；(l)SR10；(m)Shet；(n)NHCOR12；(o)NHSO2R12；(p)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(q)R4与R3或一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R5是(a)(CH2CH2O)iR10；(b)het，其中所述的het通过碳原子结合；(c)芳基；(d)部分不饱和的且可以任选地被选自NR7R8、R11、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基或可以进一步被het、OR10或NR7R8取代的OC2-4烷基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、NR7R8、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C3-8环烷基或可以任选地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R6是(a)C1-7烷基；(b)NR7R8；(c)芳基；或(d)het，其中所述的het通过碳原子结合；R7和R8独立为(a)H；(b)芳基；(c)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(d)R7和R8与它们所连接的氮一起形成het；R9是(a)芳基；(b)het；(c)C3-8环烷基；(d)甲基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C2-7烷基；R10是(a)H；(b)甲基；或(c)可以任选地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10；(b)Ohet；(c)O芳基；(d)CO2R10；(e)het；(f)芳基；或(g)CN；R12是(a)H；(b)het；(c)芳基；(d)C3-8环烷基；(e)甲基；或(f)可以任选地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2；(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3--M+；(c)氨基酸；(d)C(＝O)芳基；或(e)可以任选地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14所取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H；或(b)C1-7烷基；i各自独立为2、3或4；n各自独立为1、2、3、4或5；m各自独立为0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基基团或邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香环；其中任意的芳基可以任选地被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是带有1、2或3个选自氧、硫和氮组成的组的杂原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它可以任选地与苯环或任意的双环杂环部分稠合；其中任意的het可以任选地被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧、肟和C1-6烷基组成的组中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是Cl。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羧甲基、(C1-7烷氧基)羰基甲基、2-羟乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-(2-四氢吡喃基氧基)丙基、2-吗啉代乙基、2-(二乙氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、2-(二异丙基氨基)乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(二甲氨基)丙基和乙烯基组成的组。
4.权利要求1所述的化合物，其中R2是炔基-CH2OH。
5.权利要求1所述的化合物，它是N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺或N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺。
6.包括药物有效量的通式(III)的化合物或其药物上可接受的盐以及药物上有效的载体的物质组合物 其A是(a)Cl；(b)Br；(c)CN；(d)NO2，或(e)F；R1是(a)R5；(b)NR7R8，或(c)SO2R9；R2是(a)芳基；(b)het；(c)SOmR6；(d)被OH取代的OC2-7烷基；(e)被OH取代的SC2-7烷基，或(f)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C2-8烷基；条件是如果R1＝R5＝(CH2CH2O)iR10，那么R2还可以代表(a)H；(b)卤素；(c)(C＝O)R6；(d)(C＝O)OR9；(e)氰基；(f)OR10；(g)Ohet；(h)NR7R8；(i)SR10；(j)Shet；(k)NHCOR2；(l)NHSO2R12；或(m)R2与R3或R4一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R3和R4独立为(a)H；(b)卤素；(c)芳基；(d)SOmR6；(e)(C＝O)R6；(f)(C＝O)OR9；(g)氰基；(h)het，其中所述的het通过碳原子结合；(i)OR10；(j)Ohet；(k)NR7R8；(l)SR10；(m)Shet；(n)NHCOR12；(o)NHSO2R12；(p)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(q)R4与R3或一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R5是(a)(CH2CH2O)iR10；(b)het，其中所述的het通过碳原子结合；(c)芳基；(d)部分不饱和的且可以任选地被选自NR7R8、R11、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基或可以进一步被het、OR10或NR7R8取代的OC2-4烷基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、NR7R8、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C3-8环烷基或可以任选地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R6是(a)C1-7烷基；(b)NR7R8；(c)芳基；或(d)het，其中所述的het通过碳原子结合；R7和R8独立为(a)H；(b)芳基；(c)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(d)R7和R8与它们所连接的氮一起形成het；R9是(a)芳基；(b)het；(c)C3-8环烷基；(d)甲基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C2-7烷基；R10是(a)H；(b)甲基；或(c)可以任选地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10；(b)Ohet；(c)O芳基；(d)CO2R10；(e)het；(f)芳基；或(g)CN；R12是(a)H；(b)het；(c)芳基；(d)C3-8环烷基；(e)甲基；或(f)可以任选地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2；(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3--M+；(c)氨基酸；(d)C(＝O)芳基；或(e)可以任选地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14所取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H；或(b)C1-7烷基；i各自独立为2、3或4；n各自独立为1、2、3、4或5；m各自独立为0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基基团或邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香环；其中任意的芳基可以任选地被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是带有1、2或3个选自氧、硫和氮组成的组的杂原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它可以任选地与苯环或任意的双环杂环部分稠合；其中任意的het可以任选地被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧、肟和C1-6烷基组成的组中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
7.权利要求6所述的组合物，其中A是Cl。
8.权利要求6所述的组合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羧甲基、、(C1-7烷氧基)羰基甲基、2-羟乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-(2-四氢吡喃基氧基)丙基、2-吗啉代乙基、2-(二乙氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、2-(二异丙基氨基)乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(二甲氨基)丙基和乙烯基组成的组。
9.权利要求6所述的组合物，其中R2是炔基-CH2OH。
10.权利要求6所述的组合物，其中所述的化合物是N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺或N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺。
11.一种由病毒感染导致的哺乳动物疾病或病症的治疗方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的通式(IIIa)化合物或其药物上可接受的盐的步骤 其中A是(a)Cl；(b)Br；(c)CN；(d)NO2，或(e)F；R1是(a)R5；(b)NR7R8，或(c)SO2R9；R2、R3和R4独立为(a)H；(b)卤素；(c)芳基；(d)S(O)mR6；(e)(C＝O)R6；(f)(C＝O)OR9；(g)氰基；(h)het，其中所述的het通过碳原子结合；(i)OR10；(j)Ohet；(k)NR7R8；(l)SR10；(m)Shet；(n)NHCOR12；(o)NHSO2R12；(p)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(q)R4与R3或一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R5是(a)(CH2CH2O)iR10；(b)het，其中所述的het通过碳原子结合；(c)芳基；(d)部分不饱和的且可以任选地被选自NR7R8、R11、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基或可以进一步被het、OR10或NR7R8取代的OC2-4烷基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、NR7R8、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C3-8环烷基或可以任选地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R6是(a)C1-7烷基；(b)NR7R8；(c)芳基；或(d)het，其中所述的het通过碳原子结合；R7和R8独立为(a)H；(b)芳基；(c)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(d)R7和R8与它们所连接的氮一起形成het；R9是(a)芳基；(b)het；(c)C3-8环烷基；(d)甲基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C2-7烷基；R10是(a)H；(b)甲基；或(c)可以任选地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10；(b)Ohet；(c)O芳基；(d)CO2R10；(e)het；(f)芳基；或(g)CN；R12是(a)H；(b)het；(c)芳基；(d)C3-8环烷基；(e)甲基；或(f)可以任选地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2；(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3--M+；(c)氨基酸；(d)C(＝O)芳基；或(e)可以任选地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14所取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H；或(b)C1-7烷基；i各自独立为2、3或4；n各自独立为1、2、3、4或5；m各自独立为0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基基团或邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香环；其中任意的芳基可以任选地被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是带有1、2或3个选自氧、硫和氮组成的组的杂原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它可以任选地与苯环或任意的双环杂环部分稠合；其中任意的het可以任选地被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧、肟和C1-6烷基组成的组中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
12.权利要求11所述的方法，其中所述的病毒感染是疱疹病毒感染。
13.权利要求11所述的方法，其中所述的哺乳动物是人。
14.权利要求11所述的方法，其中所述的哺乳动物是家畜或陪伴动物。
15.权利要求12所述的方法，其中所述的感染是1型、2型、6型、7型或8型单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、人巨细胞病毒或EB病毒的感染。
16.权利要求11所述的方法，其中给药量在约0.1-约300mg/kg体重。
17.权利要求16所述的方法，其中给药量在约1-约30mg/kg体重。
18.权利要求11所述的方法，其中通过非肠道、阴道内、鼻内、局部、口服或直肠给予所述的化合物。
19.权利要求1-10中任意一项所述的化合物用于药物治疗。
20.权利要求19所述的化合物，其中所述的治疗是治疗或预防疱疹病毒感染。
21.权利要求11所定义的通式(IIIa)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物疱疹病毒感染的药物中的用途。
22.一种用于抑制病毒DNA聚合酶的方法，该方法包括使所述聚合酶与有效抑制量的通式(IIIa)化合物或其药物上可接受的盐接触的步骤 其中A是(a)Cl；(b)Br；(c)CN；(d)NO2，或(e)F；R1是(a)R5；(b)NR7R8，或(c)SO2R9；R2、R3和R4独立为(a)H；(b)卤素；(c)芳基；(d)S(O)mR6；(e)(C＝O)R6；(f)(C＝O)OR9；(g)氰基；(h)het，其中所述的het通过碳原子结合；(i)OR10；(j)Ohet；(k)NR7R8；(l)SR10；(m)Shet；(n)NHCOR12；(o)NHSO2R12；(p)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(q)R4与R3或一起形成可以任选地被NR7R8取代的碳环或het或可以任选地被OR14取代的C1-7烷基；R5是(a)(CH2CH2O)iR10；(b)het，其中所述的het通过碳原子结合；(c)芳基；(d)部分不饱和的且可以任选地被选自NR7R8、R11、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基或可以进一步被het、OR10或NR7R8取代的OC2-4烷基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自R11、NR7R8、SOmR9中的一个或多个取代基所取代的C3-8环烷基或可以任选地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R6是(a)C1-7烷基；(b)NR7R8；(c)芳基；或(d)het，其中所述的het通过碳原子结合；R7和R8独立为(a)H；(b)芳基；(c)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C1-7烷基；或(d)R7和R8与它们所连接的氮一起形成het；R9是(a)芳基；(b)het；(c)C3-8环烷基；(d)甲基；或(e)部分不饱和的且可以任选地被选自NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素中的一个或多个取代基所取代的C2-7烷基；R10是(a)H；(b)甲基；或(c)可以任选地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10；(b)Ohet；(c)O芳基；(d)CO2R10；(e)het；(f)芳基；或(g)CN；R12是(a)H；(b)het；(c)芳基；(d)C3-8环烷基；(e)甲基；或(f)可以任选地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2；(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3--M+；(c)氨基酸；(d)C(＝O)芳基；或(e)可以任选地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14所取代的C(＝O)C1-7烷基；R14是(a)H；或(b)C1-7烷基；i各自独立为2、3或4；n各自独立为1、2、3、4或5；m各自独立为0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基基团或邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香环；其中任意的芳基可以任选地被选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是带有1、2或3个选自氧、硫和氮组成的组的杂原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元饱和或不饱和杂环，它可以任选地与苯环或任意的双环杂环部分稠合；其中任意的het可以任选地被选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧、肟和C1-6烷基组成的组中的一个或多个取代基所取代，其中上述基团可以进一步被1-3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
23.权利要求22所述的方法，其中使所述的聚合酶与所述的化合物在体外接触。
24.权利要求22所述的方法，其中使所述的聚合酶与所述的化合物在体内接触。
25.一种由病毒感染导致的哺乳动物疾病或病症的治疗方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐的步骤。
26.权利要求25所述的方法，其中所述的病毒感染是疱疹病毒感染。
27.权利要求25所述的方法，其中所述的哺乳动物是人。
28.权利要求25所述的方法，其中所述的哺乳动物是家畜或陪伴动物。
29.权利要求25所述的方法，其中所述的感染是1型、2型、6型、7型或8型单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、人巨细胞病毒或EB病毒的感染。
30.权利要求25所述的方法，其中给药量在约0.1-约300mg/kg体重。
31.权利要求25所述的方法，其中给药量在约1-约30mg/kg体重。
32.权利要求25所述的方法，其中通过非肠道、阴道内、鼻内、局部、口服或直肠给予所述的化合物。
33.权利要求19所述的化合物，其中所述的治疗是治疗或预防疱疹病毒感染。
34.一种选自下列化合物组成的组的化合物及其药物上可接受的盐N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-1，7-二甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-碘-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1，7-二甲基-6-(4-吗啉基甲基)-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-1-甲基-4，7-二氧-1，4，7，8-四氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟基-1-丙炔基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-6-(3-羟丙基)-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺；和6-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-2-甲氧基-8-甲基-5-氧-5，8-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及如本说明书中所定义的通式(III)的化合物或其药物上可接受的盐。
文档编号A61P43/00GK1416430SQ01806209
公开日2003年5月7日 申请日期2001年3月15日 优先权日2000年3月21日
发明者V·A·威兰科特, A·托拉雷森 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司