专利名称：药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的口服药物制剂，其中的活性成分具有可变调节性的释放特性，所述制剂为颗粒剂、小丸、片剂、膜包衣片剂、小片、糖包衣片剂、胶囊剂或治疗系统，以及采用熔融制粒或熔融制丸(pelletization)制备上述制剂的方法。
减少药物的摄入频率(理想的情况是每日施用一个剂量)在药物的应用过程中起着重要的作用。
与一天中摄入几片药物相比，在早晨或傍晚施用1片通常更有规律。这可提高患者的顺应性，有利于在治愈过程中取得积极的效果。另外，对活性成分的良好耐受性通常与用药频率的减少有关，这会使患者从中受益。后者与长期维持有效的血浆浓度和更为均匀的血浆水平有关，均匀的血浆水平基本上可避免出现无法耐受的的峰水平。
在特殊情况下，仅仅依靠某些活性成分的动力学特性(例如较长的消除半衰期)，即可实现每日施用单剂量。然而，在大多数情况下，只有通过制药工艺措施(例如延迟活性成分从制剂中的释放)，才可能维持12-24小时的有效血浆水平。
文献中描述了一系列溶液，这些溶液各有优、缺点，这取决于活性成分的化学和物理特性(参见有关综述某些水溶性药物的口服缓控释给药系统的最新进展和趋势，Drug Development and IndustrialPharmacy 21(9)，1037-1070(1998))。
本领域进展状态可参见较新的制药工艺学教科书(Voigt，R.，Pharmazeutische Technologie(制药工艺学)，Ullstein MosbyVerlag出版社1993年，293 ff.)。按照该教科书，采用以下措施可延长药物作用进行分子修饰，例如成酯或盐，改变活性成分及其粒子大小，选择适宜的赋形剂和方法。下面将对一些措施加以论述骨架型缓释剂型其特征在于含有不溶性、可能多孔性不消化的脂肪、蜡、聚合物或无机骨架形成材料骨架。掺入骨架中的活性成分可通过扩散、溶蚀或骨架分解而释放出来。亲水胶体缓释剂型在这种情况下，将药物掺入水凝胶基质例如纤维素衍生物中。待药物被摄入后，基质与消化液形成凝胶。活性成分可以一定的速率地从凝胶扩散出来，扩散速率的快或慢取决于凝胶的表面面积和粘度。包衣(膜控)型缓释剂型在这种情况下，用包衣屏障包被活性成分粒子或剂型。活性成分的释放速率取决于跨屏障扩散。加入增塑剂或致孔剂可增加扩散速率。比表面积的影响对于那些水溶解度较低的活性成分而言，其溶出速度与比表面积之间通常存在着明显的相关性。通过对活性成分进行选择性结晶，或者过筛或磨碎，可对特定的粒径和比表面积加以调节。粒子越大，比表面积就越小且活性成分的释放就越慢。扩散、溶蚀和溶出结合型剂型通过扩散、溶蚀和溶出的组合方式延迟活性成分释放的剂型已属已知。
熔融制粒是一种令人感兴趣的代表性方法，它可用来调控活性成分的释放。熔融制粒或热塑性制粒是指用低熔点成分粘合颗粒并受热能影响的方法(Lüidemann，J.，APV Course231(6月)17-18，1996)。
这种方法包括两种明显不同的分型。在湿法制粒过程中，加工温度高于粘合成分的熔点。粘合成分在制粒期间呈液体或半固体状态。而在熔融制粒过程中，以冷却代替了干燥。
软化(sinter)制粒是指熔融制粒加工温度未达到粘合成分熔点的分型。在这种情况下，仅在粒子表面出现局部熔化，使得表面之间相互扩散(Voigt，RLehrbuch of pharmezeutischen Technologie(制剂技术手册)，Verlag Chemie，159页(1984))。
低熔点成分可以是活性成分或者是赋形剂。出于稳定性原因，这些物料的熔点通常高于35℃。最常用的是熔点为50-90℃的物料。
已知为可熔性物质的活性成分例如包括水杨酸苯酯、布洛芬、α-脂酮酸和甲丙氨酯。
水溶性、溶胀性及亲脂性物质均可用作可熔性赋形剂。亲水性物质包括例如聚乙二醇、聚维酮和聚甲基丙烯酸衍生物。
烃类(石蜡)、蜡、脂肪和脂肪酸为示例性亲脂性赋形剂(Flanders，P.；Dyer，G.A.；Jordan，D.；Drug Dev.Ind.Pharm.13(&)，1001-1022(1987)；Schaefer，T.；Holm，P.；Kristensen，H.G.；Drug Dev.Ind.Pharm.16，1249-1277(1990)；McTaggart，C.M.等；Int.J.Pharm.19，139-148(1984)；Kinget，R.；Kernel，R.；Acta Pharm.Technol.31，57(1985))。
通常在流化床制粒机、离心流化床设备或高速强化混合机中进行熔融制粒。其中后者尤其具有工艺优势，因为无需昂贵的空气处理。与采用有机溶剂的常规制粒方法相比，该方法不存在爆炸防护和溶剂回收的问题。产品中也不残余溶剂。与水性制粒相比，无需耗能干燥处理。在这种情况下，优选采用这种所谓的“一步制粒体系”(one-reactor systems)。
熔融制粒过程一般如下所示混合混合↓ ↓加入粘合剂 加热(固态聚集体)↓ ↓加热 加入粘合剂(液体聚集体)↓ ↓制粒制粒↓ ↓冷却冷却↓ ↓任选分级任选分级可熔性粘合剂可以固体或液体状态(即熔化状态)加入。
如果以固体形式加入，可熔性物质在加工期间熔化，这也是该法被称为熔融方法的原因。
在后一方法中，可将液体粘合剂加到固体成分中，或者采用所谓的熔合(fusion)法，将固体物质搅拌下加到液体粘合剂中。出于这个目的，应在加入粘合剂之前进行加热。
可采用不同的方式向强化混合机提供能量，例如·混合器和剪切机(chopper)的机械能；·套管接触热量；·IR或微波辐射能；·向产品床中引入热空气。
专利文献中公开了许多生产这种制剂的方法。
例如，DE2426812、EP351580、EP 654263、EP 672416、EP 729751和WO 93/l8753描述采用熔融制粒制备的控释制剂。
WO 93/18753描述一种工艺，即在制备过程的后期加入水不溶性、疏水性、蜡样物质，从而制得小丸，其中加入时的温度可使这些物质熔化并包被这些物质。该方法称作“热熔融包衣”。
如果工艺中所用的所有起始物料在加工条件下均是热稳定的，那么熔融制粒将是一种可替代其他制粒方法(例如采用有机溶剂或水制粒)的方法。
熔融制丸是一种特殊的加工方法，它所制得的颗粒粒子基本呈均匀大小和圆形。
尽管存在大量已知的可熔性赋形剂，但是只有少量具有特定HLB值(亲水-亲油平衡值)的这类物质特别适于熔融制粒方法或熔融制丸方法。
这些具有特定HLB值赋形剂的代表是氢化食用脂肪(商品名为Gelucires)，或山梨醇脂肪酸酯(例如Span)。然而，这些物质液并不能包括所用HLB值范围为1-16的物质。
对于常规的可熔性赋形剂，通过对阻滞剂或其用量加以选择，即有可能实现逐渐释放。由于其自身的成粒能力不足，粘合剂一般需要与另一可熔性粘合剂(例如聚乙二醇)联用。这些粘合剂中也需要加入润滑剂或脱模剂。其中某些物质具有蜡样稠度。
在已知的熔融制粒工艺中，为了降低粒度，一般需要对所得的固化颗粒进行昂贵的过筛处理。
在采用包衣法制备缓释制剂的情况下，由于薄膜包衣在某些情况下易碎且相对较薄，在压制期间经常可观察到膜包衣的破坏，需要采用相对大量的外相来防止这种破坏。如果薄膜包衣被破坏，会提高活性成分从片剂中的释放速率。这表明活性成分从片剂中的释放通常取决于冲压力。在这种方法中，通过在生产过程中调整喷雾量，可对活性成分的释放加以调控。在贮藏期间，活性成分的释放速率会(例如因后续硬化)发生变化，这取决于薄膜的形成和孔隙率。
本发明的一个目的是提供具有可变调节释放特征的口服药物制剂，所述制剂可实现从快速到缓速释放。对于调节(modified)或缓释速率的剂型，可将其制成非崩解剂型(即单一单元剂型)，但是优选制成可实现调节或缓释的快速崩解剂型(即多单元剂型)。
本发明的另一目的是提供生产这种缓释制剂的方法，尤其是采用熔融制粒或熔融制丸的方法。
本发明提供可变调节性释放特征的新颖口服药物制剂，其中除了一种或多种活性成分之外，还包含用作单独控释剂的一种或多种蔗糖脂肪酸酯。
这种新颖的药物制剂包括具有不同释放速率的剂型，例如从快速到缓速释放的剂型。
本发明药物制剂可以颗粒剂、小丸、片剂、薄膜包衣片剂、小片、糖包衣片剂和胶囊剂或者以治疗系统的形式施用。
令人惊奇的是，蔗糖脂肪酸酯能控制活性成分以所需的方式释放，另外，它还可以改善熔融制粒或熔融制丸制备本发明制剂的工艺特性。
蔗糖脂肪酸酯也适于在不加入其他赋形剂的情况下对活性成分进行制粒。与必需采用大量可熔性阻滞剂或粘合剂的其他方法相比，这些方法有可能降低总重。
同时，蔗糖脂肪酸酯尤其是蔗糖硬脂酸酯，具有较低的HLB值，适于同时用作润滑剂和脱模剂。
蔗糖脂肪酸酯是非离子型表面活性剂，它由亲水性部分即蔗糖的单-、二-、三-和聚酯和亲脂性部分即饱和或不饱和脂肪酸所构成。改变酯化度和脂肪酸的性质，有可能生产具有不同HLB值的蔗糖脂肪酸酯，这对药剂学特性有一定的影响，尤其是对活性成分的释放、所制得药物制剂的稳定性和工艺特性均有影响。
蔗糖脂肪酸酯是无毒、无味和无嗅的可生物降解物质，可长期稳定贮藏。
蔗糖脂肪酸酯的熔点高于30℃，室温下为固体，HLB值为1-16。
市售蔗糖脂肪酸酯的名称例如为糖酯或蔗糖酯(商品名为Ryoto，Mitsubishi公司)，Gattefosse，或Sisterna等。
文献中蔗糖脂肪酸酯属于已知，例如，在US4844067中用于改善丝线的表面，在WO 93/17667中用作药物制剂的味觉促进剂。
蔗糖脂肪酸酯主要用于食品工业。例如，蔗糖脂肪酸酯可用来改善口香糖组分的混合性，以防止饮料出现分层和变性，在精制糖、速溶奶粉和咖啡漂白方面也有应用。
在生产小麦面粉制品中，蔗糖脂肪酸酯可用作例如稳定剂，以改善质地和防止结饼或粘着。在乳制品中，它们可用来稳定乳状液和防止蛋白质降解。蔗糖脂肪酸酯可改善结晶特征，是有效的乳化剂并可在生产脂肪和油类的过程中降低粘度。
在US3896238、4150114和4046886的药物组合物中，蔗糖脂肪酸酯与烷基亚砜或氧化磷的联用可促进活性物质穿皮肤的能力。
示例性的特定蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖单辛酸酯，单月桂酸酯，单棕榈酸酯和单硬脂酸酯，以及这些化合物的二酯和三酯。
在JP 8175437中，从用HLB值为1-5的蔗糖脂肪酸酯为栓剂基质。
WO 88/06880要求变保护蔗糖脂肪酸酯在局部施用中的用途，其中采用单-和二-烷基蔗糖酯的混合物(HLB值为8-16)促进穿透皮肤。
优选采用蔗糖cocoate、蔗糖蓖麻油酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖硬脂酸酯。
蔗糖脂肪酸酯也可用于化妆品产品(FR2421605和JP 8124034、JP8155306)。
DE4003844描述了药物组合物，其中除了活性成分环孢菌素之外，还包含脂肪酸糖单酯和稀释剂或载体。
这些组合物可降低达到有效治疗所需的环孢菌素剂量水平，因此减少了不需要的副作用。
尤其适于这一目的的脂肪酸糖单酯包括C6-14脂肪酸二糖单酯和C8-18脂肪酸三糖单酯。
WO 93/00093要求保护中球形的地尔硫卓缓释制剂，其中包括活性成分、湿润剂和控制释放的聚合物包衣。所用的湿润剂为蔗糖脂肪酸酯。制剂的缓释受聚合物影响。在这种情况下，可采用挤压或与有机溶剂制粒，处理湿润剂和活性成分。然后用常规聚合物包被压出物。
示例性的湿润剂为蔗糖或木糖的C12-20脂肪酸酯。
DEl9840152要求保护一种缓释制剂，其中包含丙戊酸钙、至少一种丙烯酸聚合物和至少一种糖酯，采用丙烯酸聚合物可实现所需的控释效果。该专利表明糖酯本身不具备明显的缓释作用。
令人惊奇的是，蔗糖脂肪酸酯适于用作本发明药物制剂的单独控释剂，这一方面是由于这些蔗糖脂肪酸酯已属已知，另一方面是由于本发明采用这些蔗糖脂肪酸酯以一种简单方式制得的口服药物制剂具有可变调节性的释放特征。
本发明所用的蔗糖脂肪酸酯是饱和或不饱和脂肪酸(尤其是C12-22脂肪酸)的蔗糖酯及其混合物。优选采用HLB值约为1-16的蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山嵛酸酯和蔗糖油酸酯。
本发明所用蔗糖脂肪酸酯的熔点或熔程约为30-200℃，优选采用熔点或熔程约为40-150℃的蔗糖脂肪酸酯。
本发明的一个优点在于通过控制蔗糖脂肪酸酯的类型和比例，或者通过控制工艺参数，即可使本发明的新颖药物制剂实现预期的释放特征。
具有较低HLB值的蔗糖脂肪酸酯适于实现缓释效果。具有较高HLB值的蔗糖脂肪酸酯适于实现快速或调节释放特征。
在本发明药物制剂中，以处方中制粒的比例(内相)计，蔗糖脂肪酸酯的用量约为1-95％重量。优选用量为5-50％重量。除了蔗糖脂肪酸酯之外，制剂内相中可包含单独的活性成分或活性成分的混合物以及一种或多种药用赋形剂。
在本发明的另一个实施方案中，可用蔗糖脂肪酸酯对包含或不保护蔗糖脂肪酸酯的颗粒剂或小丸进行包衣。
以包衣剂型的重量计，包衣材料中蔗糖脂肪酸酯的比例为1-60％重量，优选为3-20％重量。
可单独使用蔗糖脂肪酸酯，或者联用其他可熔性赋形剂。在某些情况下，加入一种或多种赋形剂(例如增塑剂)对工艺有利。通过在熔融制粒或熔融制丸过程中掺入所谓的致孔剂(即具有特殊性能例如溶解度或溶胀性的赋形剂)，有可能进一步改善活性成分的释放。
本发明口服制剂中可包含具有不同水溶性的活性成分，这包括水溶性从易溶至基本不溶的化合物。
适于上述目的的活性成分包括但不限于兴奋剂/抗血氧不足剂(例如咖啡因)，止痛剂/抗风湿剂(例如二氯芬酸、吗啡、曲马朵、替利定、氯吡汀)，抗变态反应剂(例如氮卓斯汀、伪麻黄碱)，抗心律失常药(例如奎尼丁、双异丙吡胺、地尔硫卓、维拉帕米)，抗痴呆剂(促智药)(例如吡拉西坦、尼麦角林、占替诺烟酸盐，己可可碱、长春胺)，抗糖尿病药(例如格列本脲)，止吐剂/抗眩晕剂(例如倍他司丁二甲磺酸盐，茶苯海明)，抗癫痫药(例如卡马西平、丙戊酸、二水合丙戊酸钙、利替加宾(retigabine))，抗高血压药(例如他林洛尔、福辛普利、多沙唑嗪、美托洛尔、硝苯地平)，抗低血压药(例如去甲苯福林-HCl、双氢麦角胺)，支气管扩张药/平喘药(例如沙丁胺醇、特布他林硫酸盐、茶碱)，利尿剂(例如呋塞米、吡咯他尼)，血循环促进剂(例如丁咯地尔、萘呋胺、己酮可可碱)，强心药(例如硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、消心痛、吗多明)，降血脂剂(例如苯扎贝特、非诺贝特、占替诺)，抗偏头痛药(例如舒马曲坦)，肌肉松弛药，抗帕金森氏病药物和其他抗椎体外束病症药物(例如左旋多巴/苄丝肼、左旋多巴/甲基多巴肼)，精神兴奋剂(例如阿米替林-HCl、文拉法辛-HCl、硫利达嗪-HCl、碳酸锂、醋酸锂)；硫辛酸或R-硫辛酸及其盐，例如右利普坦(dexlipotam)。
本发明药物制剂优选包含氯吡汀、曲马朵、硝苯地平、卡马西平、丙戊酸钙或利替加宾。
按照本发明，采用熔融制粒或熔融制丸可制得本发明药物制剂。
上述方法需将活性成分和一种或多种蔗糖脂肪酸酯混合物(任选加入其他其他赋形剂)置于高速混合机中搅拌下加热。采用加热套管，通过微波、辐射能或搅拌提供能量，即可完成加热。
当温度达到混合物中蔗糖脂肪酸酯的熔点、或者表面出现软化和部分熔化时，开始制粒。由于出现附聚现象并且伴有摩擦增加，导致搅拌机马达的耗能增加。当耗能增加呈指数增加时，即停止制粒。然后，从混合器中取出热的熔融颗粒剂，并置于薄层床中室温冷却，或者在配有适宜冷却装置(例如冷却套管)的混合机中冷却，期间可以搅拌。
按照本发明，蔗糖脂肪酸酯也可以熔化状态加入。
令人惊奇的是，该方法形成的颗粒粒度分布非常窄。对上述方法进行调整，即可得到几乎滚圆和光滑表面的颗粒或小丸粒子。
也可以采用其他可进行加热的设备，例如流化床制粒机，或转筒制粒机。
如有需要，可将该法制得的颗粒剂过筛分级，然后与外相赋形剂混合，再压片或填入胶囊中。
可采用常规药用崩解剂或崩解助剂、填充剂、脱模剂等作为外相赋形剂。通常，当采用蔗糖硬脂酸酯时，可不必另加脱模剂，因为较低HLB值的蔗糖硬脂酸酯即具有良好的模制释放特性。
采用这方法，可以生产具有不同释放速率(从速释至缓释)的制剂(多单元或单一单元)，这可根据制药根据工艺的对象加以调整。
更令人惊奇的是，蔗糖脂肪酸酯还适于用作热熔包衣的赋形剂。
为了达到这一目的，可将一定量的相同或不同类型的蔗糖脂肪酸酯再加到已制得并固化的熔融颗粒中，然后在高于所加蔗糖脂肪酸酯熔点或软化温度的条件下，再加热混合物。在这种情况下，熔融的蔗糖脂肪酸酯可包被熔融颗粒。
包衣过程中也可加入增塑剂。
同样地，上述方法也可用于包被不含蔗糖脂肪酸酯的颗粒或者纯活性成分。
该方法的优点一方面在于，通过上述包衣(采用相对较低量的蔗糖脂肪酸酯)，即可足以实现控释(尤其是缓释)效果。另一方面，上述方法制得的颗粒剂或小丸的表面是光滑的。
该方法的另一优点是，采用上述方法可以一种简单的方式进行肠溶包衣。由于蔗糖脂肪酸酯在水性和酸性介质基本不溶性，所以上述包衣有可能明显延迟活性成分在酸性pH环境中的释放。
粉末包衣是一种特殊的热熔包衣方法。一方面，该方法需要采用适宜的粉末输送装置(例如饲粉器)计量加入自由流动的蔗糖脂肪酸酯，另一方面需要在起始物料中加入增塑剂例如柠檬酸三乙酯。
该方法可明显地节省费用和时间；与常规水性包衣方法相比，无需进行干燥。
上述方法尤其适于制备水敏感性活性成分(例如丙戊酸钠)的药物制剂。
以下实施例将对本发明作进一步的详述。实施例1含50％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)的盐酸曲马朵制剂-制剂
-参数
将起始物料置于具有适宜套管温度的Aeromatic-Fielder GP1型强化混合机中，搅拌并加热。当产品达到特定的温度时，开始制粒。当搅拌机马达的功率消耗增加且产品温度突然升高之后，中止制粒并排出产品，产品过目1.4mm目筛，并于室温冷却。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附
图1。实施例2含有30％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)的马来酸氯吡汀制剂-制剂
-参数
-按照实施例1制备。实施例3含有30％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)的硝苯地平制剂-制剂
-参数
-按照实施例1制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图2。实施例4含有30％蔗糖棕榈酸酯(HLB为1)的硝苯地平制剂-制剂
-参数
-按照实施例1制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图3。实施例5硝苯地平熔融颗粒与30％蔗糖硬脂酸酯(HLB为5)制成的片剂-制剂
-制粒参数
-按照实施例1制备。-压片参数接着，用圆形压片机(直径6mm，中凸)将所得颗粒压成总重为71.4mg的片剂。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图4。实施例6硝苯地平熔融颗粒与50％蔗糖硬脂酸酯(HLB为9)和2.5％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)制得的片剂-制剂
-制粒参数
-按照实施例1制备。-压片参数接着，用圆形压片机(直径6mm，中凸)将所得颗粒压成总重为100mg的片剂-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图5。实施例7含有10％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)的卡马西平制剂-制剂
-参数
-按照实施例1方法制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图6。实施例8含有10％蔗糖硬脂酸酯(HLB为9)的卡马西平制剂-制剂
-参数
-按照实施例1方法制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图7。实施例9含有50％蔗糖山嵛酸酯(HLB为3)和2.5％柠檬酸三乙酯的卡马西平制剂-制剂
-参数
在Aeromatic-Fielder GP1型强化混合机中，混合起始物料卡马西平和柠檬酸三乙酯。混合1分钟后，加入蔗糖山嵛酸酯B-370，将所得混合物在搅拌下加热(套管温度为50.0℃)。当达到特定的产品温度时(即可观察到功耗增加时)，将颗粒过1.4mm目筛并冷却至室温。实施例10卡马西平熔融颗粒与30％蔗糖硬脂酸酯(HLB为9)制得的片剂-制剂
-制粒参数
-按照实施例1方法制备。-压片参数用圆形压片机(直径为13mm，扁平)，将所得颗粒(不含其他附加剂)压成总重为571mg和硬度为25N的片剂。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图8。实施例11含20％蔗糖硬脂酸酯(HLB为2)的卡马西平制剂-制剂
-制粒参数
-按照实施例1方法制备。实施例12含35％磷酸氢钙和30％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)的二水合丙戊酸钙制剂-制剂
-参数
-按照实施例1方法制备，首先引入活性成分二水合丙戊酸钙及磷酸氢钙。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图9。实施例13二水合丙戊酸钙熔融颗粒与30％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)制得的片剂-制剂
-制粒参数
-按照实施例1方法制备。-压片参数用椭圆形压片机(长23mm、宽9mm)，将所得颗粒剂压成总重为951mg和硬度为65N的椭圆形片剂。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图10。实施例14二水合丙戊酸钙熔融颗粒与30％蔗糖硬脂酸酯(HLB为9)制得的片剂-制剂
-制粒参数
-按照实施例1方法制备。-压片参数用椭圆形压片机(长23mm、宽9mm)，将所得颗粒剂压成总重为951mg和硬度为50N的椭圆形片剂。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图11a。
附图11b为在pH3.0下活性成分从丙戊酸钙制剂中的释放。
附图11c为在pH6.8下活性成分从丙戊酸钙制剂中的释放。实施例15含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)的利替加宾制剂-制剂
-制粒参数
-按照实施例1方法制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图12。实施例16含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB为2)的利替加宾制剂-制剂
-参数
-按照实施例1方法制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图13。实施例17含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)和10％蔗糖硬脂酸酯(HLB为9)的利替加宾制剂-制剂
-参数
-按照实施例1方法制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图14a。
附图14b为在0.1N HCl下活性成分从利替加宾制剂中的释放。
附图14c为在pH6.8缓冲液中活性成分从利替加宾制剂中的释放。实施例18由利替加宾熔融颗粒剂、20％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)和10％交联羟甲纤维素钠制得的片剂-制剂
-制粒参数
-按照实施例1方法制备。-压片参数
用圆形压片机(直径为9mm，45°斜面，曲率半径R13)，将压片混合物压制成片剂。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图15。实施例19含有7％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)的利替加宾制剂-制剂
-参数
在Aeromatic-Fielder GP1型强化混合机中(配有PTFE管线，套管温度为50.0℃)，搅拌加热起始物料。当功耗增加之后，收集小丸并在薄层床中冷却至室温。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图16。实施例20含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB为11)的利替加宾制剂-制剂
-参数
-按照实施例19方法制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图17。实施例21含有20％蔗糖硬脂酸酯(HLB为16)的利替加宾制剂-制剂
-参数
-按照实施例19方法制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图18。实施例22含有16％蔗糖硬脂酸酯(HLB为15)的利替加宾制剂-制剂
-参数
-按照实施例19方法制备。-分析活性组分释放
活性成分的释放参见附图19。实施例23利替加宾片剂-制剂
-参数
-按照实施例19方法制备。-包衣制剂
合并5批熔融颗粒，并在转筒制粒机(入口空气温度为50℃，300rpm)中，用Eudragit L 30 D-55、滑石粉和柠檬酸三乙酯在536g净化水中的混悬液进行喷雾。然后将产品干燥至温度为33℃。在Turbula中，将上述包衣的颗粒与30％wt.的微晶纤维素和5％wt.的交联羟甲纤维素钠匀化10分钟。
将压片混合物压制成椭圆形片剂(中凸，17×8mm，平均硬度为87N)。
附图20a为活性成分在0.1N HCl中的释放。
附图20b为活性成分在pH7.5/1.7％Texapon缓冲液中的释放。实施例24对含有10％蔗糖硬脂酸酯(HLB为1)的利替加宾熔融颗粒进行热熔包衣-熔融颗粒剂包衣制剂
-参数
在Aeromatic-Fielder GP1型强化混合机中(套管温度为52℃)，搅拌下加热利替加宾熔融颗粒。当产品温度为30℃时，加入蔗糖硬脂酸酯S-170，用剪切机(3000rpm)再制粒7分钟。收集包衣的颗粒并过1.4mm目筛。-粒度分布结果
附图21a为活性成分在0.1N HCl中的释放。
附图21b为活性成分释放在pH7.5/2.5％Texapon缓冲液中的释放。实施例25含有22.7％蔗糖硬脂酸酯(HLB为15)的右利普坦(R+-硫辛酸的氨丁三醇盐)制剂-制剂
-参数
-按照实施例1方法制备。-分析活性组分释放
权利要求
1.一种具有可变调节性释放特性的口服药物制剂，其特征在于除了一种或多种活性成分之外，还包括一种或多种蔗糖脂肪酸酯为单独的控释剂。
2.如权利要求1的药物制剂，其特征在于是可以速释至缓释速率释放药物的剂型。
3.如权利要求1的药物制剂，其特征在于通过控制蔗糖脂肪酸酯的类型和比例，以及通过控制生产过程中的工艺参数来控制释放特性。
4.如权利要求1和4的药物制剂，其特征在于包括单一单元或多单元剂型。
5.如权利要求1和4的药物制剂，其特征在于所述口服剂型为颗粒剂、小丸、片剂、薄膜片剂、小片、糖包衣片剂、胶囊剂或特殊治疗系统。
6.如权利要求1的药物制剂，其特征在于活性成分包含于蔗糖脂肪酸酯组成的骨架中，和/或包被于蔗糖脂肪酸酯中。
7.如权利要求6的药物制剂，其特征在于包含活性成分或活性成分混合物及蔗糖脂肪酸酯的颗粒或小丸包被于蔗糖脂肪酸酯中。
8.如权利要求6的药物制剂，其特征在于不含蔗糖脂肪酸酯的颗粒或小丸包被于蔗糖脂肪酸酯中。
9.如权利要求1的药物制剂，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯由蔗糖单-、二-、三-酯或聚酯与饱和和/或不饱和的中等至长链脂肪酸构成。
10.如权利要求9的药物制剂，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯优选为蔗糖C12-22脂肪酸酯。
11.如权利要求1和9的药物制剂，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯的HLB值为1-16。
12.如权利要求1和9的药物制剂，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯的熔点或熔程为30-200℃。
13.如权利要求12的药物制剂，其特征在于所述蔗糖脂肪酸酯的熔点或熔程优选为40-150℃。
14.如权利要求1的药物制剂，其特征在于颗粒中蔗糖脂肪酸酯的比例为1-95％wt。
15.如权利要求14的药物制剂，其特征在于颗粒中蔗糖脂肪酸酯的比例优选为5-50％wt。
16.如权利要求1和8的药物制剂，其特征在于其中以包衣剂型的重量计，包衣材料中蔗糖脂肪酸酯的比例为1-60％wt.。
17.如权利要求16的药物制剂，其特征在于其中以包衣剂型的重量计，包衣材料中蔗糖脂肪酸酯的比例为3-20％wt.。
18.如权利要求1的药物制剂，其特征在于除蔗糖脂肪酸酯之外，还包括其他赋形剂。
19.如权利要求18的药物制剂，其特征在于所述赋形剂为填充剂、可熔性粘合剂、崩解助剂、流动调节剂、脱模剂、成膜剂和/或其他常规赋形剂。
20.如权利要求18的药物制剂，其特征在于其特制在于在熔融制粒或熔融制丸过程中掺入可进一步调节活性成分释放的致孔剂。
21.如权利要求1的药物制剂，其特征在于所述活性成分包括其水溶性为易溶至基本不溶的活性成分。
22.如权利要求1和21的药物制剂，其特征在于所述活性成分包括兴奋剂/抗血氧不足剂，止痛剂/抗风湿剂，抗变态反应剂，抗心律失常药，抗痴呆剂，抗糖尿病药，止吐剂/抗眩晕剂，抗癫痫药，抗高血压药，抗低血压药，支气管扩张药，平喘药，利尿剂，血循环促进剂，安眠药/镇静剂，强心剂，降血脂剂，抗偏头痛药，肌肉松弛药，抗帕金森氏病药物和精神兴奋剂
23.如权利要求1-21的药物制剂，其中的活性成分包括咖啡因，二氯芬酸，吗啡，曲马朵，替利定，氯吡汀，氮卓斯汀，伪麻黄碱，奎尼丁，双异丙吡胺，地尔硫卓，维拉帕米，吡拉西坦，尼麦角林，占替诺烟酸盐，己可可碱，长春胺，格列本脲，倍他司丁二甲磺酸盐，茶苯海明，卡马西平，丙戊酸，二水合丙戊酸钙，利替加宾，他林洛尔，福辛普利，多沙唑嗪，美托洛尔，硝苯地平，去甲苯福林-HCl，双氢麦角胺，沙丁胺醇，特布他林硫酸盐，茶碱，呋塞米，吡咯他尼，丁咯地尔，萘呋胺，己酮可可碱，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，消心痛，吗多明，苯扎贝特、非诺贝特，占替诺，舒马曲坦，左旋多巴，苄丝肼，甲基多巴肼，阿米替林-HCl，文拉法辛-HCl，硫利达嗪-HCl，碳酸锂，醋酸锂，硫辛酸或R-硫辛酸及其盐，例如右利普坦。
24.如权利要求1-21的药物制剂，优选包含氯吡汀、曲马朵、硝苯地平、卡马西平、丙戊酸钙或利替加宾。
25.如权利要求24的药物制剂，其特征在于除了活性成分利替加宾之外，颗粒中还包括1-95％wt.的蔗糖脂肪酸酯。
26.如权利要求25的药物制剂，其特征在于除了活性成分利替加宾之外，颗粒中还包括5-50％wt.的蔗糖脂肪酸酯。
27.采用熔融制粒或熔融制丸法制备如权利要求1药物制剂的方法。
28.如权利要求27药物制剂的方法，其特征在于在配有搅拌器的适宜装置或者流化床中加热起始物料，所用蔗糖脂肪酸酯表面出现软化、部分熔化和完全熔化后，形成颗粒，然后冷却。
29.如权利要求28药物制剂的方法，其特制在于将熔融蔗糖脂肪酸酯加到在适宜装置中的加热的活性成分粉末中。
30.如权利要求28或29药物制剂的方法，其特征在于所述适宜装置优选为高速混合机、流化床装置或转筒制粒机。
31.制备如权利要求1、7或8的药物制剂的方法，优选采用热熔包衣法或粉末包衣法包被颗粒或小丸。
32.如权利要求31药物制剂的方法，其特征在于热熔包衣和粉末包衣中单独使用蔗糖脂肪酸酯或者联用蔗糖脂肪酸酯和塑性剂。
33.如权利要求32药物制剂的方法，其特征在于塑性剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油三乙酸酯或癸二酸二丁酯。
全文摘要
本发明涉及具有可变调节性释放特性的新颖口服药物制剂。所述制剂中除了含有一种或多种活性成分之外，还包含一种或多种蔗糖脂肪酸酯作为单独的控释剂。本发明还涉及采用熔融制粒或熔融制丸制备上述制剂的方法。该新颖口服药物制剂可实现从速释至延迟释放的特性。
文档编号A61P9/00GK1418091SQ01806189
公开日2003年5月14日 申请日期2001年3月6日 优先权日2000年3月8日
发明者T·霍夫曼, M·皮罗斯, G·策辛, K·－F·兰德格拉夫 申请人:Awd.药品股份有限两合公司