粉防己碱家族的药物制剂和方法
【专利说明】粉防己碱家族的药物制剂和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的名称为"TETRANDRI肥FAMILY PHARMACEUTICALFORMULATIONSANDMET册D"的美国临时专利申请第61/792, 849号的优先 权，其全部内容W引用的方式纳入本申请。
【背景技术】
[0003] 本发明设及双苄基异哇嘟生物碱家族的药物制剂。在本文中，该具体家族是指"粉 防己碱家族"。
[0004] 粉防己碱家族双苄基异哇嘟具有两个氮位点，并因此可W自由碱的形式或作为单 酸盐或二酸盐存在。由于药物成分的盐形式具有提高的溶解度，因此在配制药物组合物时 使用盐形式。因此活性成分更快速地溶解并更快地进入血流中。 阳〇化]然而，粉防己碱家族成员的二酸氯化物--更重要的是二盐酸盐值肥)--是一 种难W使用标准制药方法来制备的分子。结果，全世界所有已知的配方设计师使用一种原 位步骤作为配料方法的一部分。运导致含量均匀度的变化和片剂与片剂之间的效力差异。
【发明内容】
[0006] 本发明在药物制剂中使用粉防己碱家族成员的纯二酸盐，优选d-粉防己碱，且最 优选d-粉防己碱二盐酸盐。在优选的实施方案中，二酸盐通过喷雾干燥形成。如本文所用 的，术语"粉防己碱家族成员的纯二酸盐"意指在无水基础上大于99%纯。
【具体实施方式】
[0007] 已发现粉防己碱家族成员在治疗多种疾病和病症（包括癌症和追疾）的多抗药性 方面是有效的。参见美国专利 5, 025, 020 ;5, 332, 747 ;6, 528, 519 ;6, 911，454 ;6, 124, 315 和6, 962, 927。因此，将运些活性成分配制成合适的药物递送系统是非常重要的。
[0008] 粉防己碱家族成员具有下列结构式：
[0009]
[0010] 其中，Ri和R/为相同或不同的短链碳基配体，包括但不限于，C&、CO2CH3或H乐2 为邸3或C化;且R3为CH3或氨；并且其中该化学结构优选在c-r手性碳位置处具有"S" 异构构型。
[0011] 优选的粉防己碱家族成员包括下列代表性实例，其不旨在是穷举性的：d-粉防己 碱、异粉防己碱、鹤式唐松草碱、小葉胺、密花藤胺、亮花木碱、黄皮树碱、乙基防己诺林碱和 防己诺林碱。在所有运些实例中，Ri和R/构成甲基基团。基团中的变化在于Rz和Rs可构 成甲基基团或氨，且该化合物在C-I和c-r手性碳位置处的异构构型为R(右旋）或S(左 旋）。关于R和S构型的规则可参见MorrisonandBoyd，"0rganicQiemistry,"第4版， copyri曲t1983byAllynandBacon,第138-141页。此外，鹤式唐松草碱在C-5位置处包 括甲氧基。
[0012] 最优选的要求保护的粉防己碱家族成员为d-粉防己碱。提取和/或纯化d-粉防 己碱的方法公开于美国专利6, 218, 541和公开的专利申请第2011/0105755号中。
[0013] 在容器中通过将纯的粉防己碱家族成员一一优选d-粉防己碱一一溶于恰好2摩 尔当量的稀酸，优选盐酸巧-20摩尔％ )中而制得粉防己碱家族成员的二酸盐。将所得澄 清的溶液过滤W除去任何残留的固体并进入玻璃进料容器中。测试该溶液W确保二酸的效 力在指定范围内。设置喷雾干燥器使其壁溫为240至400°C。设置雾化器W使二酸盐溶液 W1-化/min的速率进料。经喷雾干燥的二酸盐被捕获在塑料袋作衬里的容器中，从而在进 料溶液中产生90-95 %的测定的二酸盐。测试固体二酸盐并将其释放用于配制成胶囊，尽管 可使用其他剂型。所使用的二酸盐优选使用恰好2当量的盐酸由99. 9%纯的粉防己碱家族 成员制备。所得固体二酸盐仅包含残留的水并且基本上无其他杂质。如本文使用的，术语 "粉防己碱家族成员的纯二酸盐"意指在无水基础上大于99%纯。
[0014] 人体中使用的剂量水平将依据情况的不同而变化。然而，可W预料，在使用用于治 疗待治疗的疾病的基本药物进行治疗的过程中，人们通常给予的粉防己碱家族成员药物为 约50至约1000 mg/平方米/天，更优选250至700,且最优选约500,并持续约4至约14天。
[0015] 已知粉防己碱家族成员例如在治疗追疾和在降低高血压方面用作基础药物或单 独使用的药物。然而，还已知它们与其他药物结合使用。粉防己碱家族成员与基本药物或 次级药物的比例也将随患者的不同和药物的不同而在约0. 04:1至约170:1的范围内变化。 更典型的范围为约1:1至100:1，更优选25:75至75:25。
[0016] 优选的制剂包括与合适的药物载体结合的d-粉防己碱家族的二酸盐成员。药物 载体可为液体或固体组合物。液体载体优选包括水，可具有另外的成分如25%的簇甲基纤 维素。使用的固体载体或稀释剂优选为预胶化淀粉。其也可与其他成分进行配制，所述其 他成分如胶体二氧化娃、月桂基硫酸钢和硬脂酸儀。
[0017] 示例性的胶囊制剂包括下列： 阳01引50mg的d-粉防己碱二盐酸盐
[0019] 384mg的预胶化淀粉NF(Starch1500)
[0020] 4.4111邑的胶体二氧化娃（(：油-0-51115)
[0021] 0. 4mg的月桂基硫酸钢NF 阳0巧 1.Omg的硬脂酸儀NF; 阳02引IOOmg的d-粉防己碱二盐酸盐
[0024] 70mg的微晶纤维素 [00巧]0. 2mg的月桂基硫酸钢 [0026] 0. 6mg的硬脂酸儀讯
[0027] 200mg的d-粉防己碱二盐酸盐 阳02引 25. 2mg的预胶化淀粉1500NF
[0029] 1. 5mg的二氧化娃USP
[0030] 0. 25mg的月桂基硫酸钢NF 阳03U 1.25mg的硬脂酸儀USP。
[0032] 尽管在运些制剂中使用的d-粉防己碱为二盐酸盐，但50、100和200mg重量使用 自由碱重量。因此，所用的活性成分的实际量略大于指定的50、100和200mg。
[0033] 最优选200mg胶囊制剂。对于190磅六英尺高的患者而言，最优选的剂量一一约 500mg/平方米/天一一大致为