雷诺嗪缓释制剂的制作方法

专利名称：雷诺嗪缓释制剂的制作方法
背景技术：
本申请是待批美国专利申请No.09/321,522(申请日1999年5月27日)的部分继续申请，后者要求了1998年9月10日提交的美国临时专利申请No.6/099804的优先权。
1.发明的领域本发明涉及用口服给药的雷诺嗪缓释口服制剂维持人的雷诺嗪血浆水平于治疗水平的方法。
2.现有技术的描述美国专利No.4,567,264(其说明书引入此处作为参考)公开了雷诺嗪((±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺)，其药学上可接受的盐，及其在治疗心血管疾病(包括心律失常、变异型和运动诱发性心绞痛及心肌梗塞)上的应用。
美国专利No.5,506,229(其说明书引入此处作为参考)公开了雷诺嗪及其药学上可接受的盐和酯用于治疗经受物理或化学损伤的组织(包括心麻痹、缺氧或对心脏、骨骼肌或脑组织的再灌注损伤)和用于移植，公开了常规口服和非胃肠道制剂，包括控释制剂。特别是，美国专利No.5,506,229的实施例7D公开了一种胶囊形式的控释制剂，包含被覆控释聚合物的微球形雷诺嗪和微晶型纤维素。
雷诺嗪及其药学上可接受的盐和酯目前较佳的给药途径是口服。典型的口服剂型是压制片剂、充填粉末混合物或颗粒的明胶硬胶囊，或充填溶液或悬浮液的明胶软胶囊。美国专利No.5,472,707(其说明书引入此处作为参考)公开了用超浓缩液状雷诺嗪作为硬明胶胶囊或软凝胶的填充溶液的高剂量口服剂型。
如本申请实施例3所述，雷诺嗪对于心绞痛患者的最初试验是失败的。该试验使用立即释放的雷诺嗪制剂，剂量水平为120mg，每天三次。基于该试验，不能确定雷诺嗪是否能以对心绞痛有效的量和方式对人投药。
常规口服剂型的一个问题是它们并不能理想地适用于雷诺嗪及其药学上可接受的盐，因为雷诺嗪在胃中出现的低pH下溶解度相当高。此外，雷诺嗪的血浆半衰期相当短。雷诺嗪在酸中的高溶解性导致药物快速吸收和清除，引起雷诺嗪血浆浓度不希望有的大波动，作用维持时间短，从而为了适当的治疗目的而需要频繁的口服给药。
因此，需要寻求一种口服剂型雷诺嗪每天一次或两次的给药方法，这种方法可提供治疗人心绞痛的雷诺嗪有效治疗血浆浓度。
发明概述第一方面，本发明是雷诺嗪缓释制剂，制剂的大部分由活性雷诺嗪组成。
另一方面，本发明是通过每天一次或两次给患者服用雷诺嗪缓释制剂治疗罹患心绞痛或其它冠状血管疾病的病人的方法。
另一方面，本发明是处方给予雷诺嗪治疗疾病状态哺乳动物的一种方法，包括每天一次或两次给予本发明的雷诺嗪缓释制剂，其方式能维持血浆雷诺嗪接近最小有效水平而无峰波动。
本发明的另一方面是每天仅一次或两次给予含雷诺嗪剂型以维持人血浆中有用的雷诺嗪水平的方法。
本发明包括治疗罹患选自心律失常、变异型和运动诱发性心绞痛及心肌梗塞等心血管疾病的病人的方法，该方法包括给病人服用包括至少50重量％雷诺嗪的缓释药物剂型，每剂不多于两片，使病人血浆雷诺嗪水平至少为850ng碱/ml维持至少24小时，其中剂量是以选自24小时一次、两次和三次的频率给药的。
本发明进一步包括治疗例罹患选自心律失常、变异型和运动诱发性心绞痛及心肌梗塞等心血管疾病的病人的方法，该方法包括给病人服用包括至少约70-80重量％雷诺嗪的缓释药物剂型，每剂不多于两片，使病人血浆雷诺嗪水平为约850-4000ng碱/ml维持至少24小时，其中剂量是以选自24小时一次和两次的频率给药的。


图1是如实施例9所报告的每天两次用安慰剂或各种剂量雷诺嗪缓释制剂治疗的病人症状限制性运动时间图。
图2是如实施例9所报告的每天两次给予安慰剂或各种剂量雷诺嗪缓释制剂的病人心绞痛发生的运动时间图。
图3是如实施例9所报告的每天两次给予安慰剂或各种剂量雷诺嗪缓释制剂的1mm ST段压低病人的运动时间图。
发明详述“雷诺嗪”是化合物(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺，或其对映异构体(R)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺和(S)-(-)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺，及其药学上可接受的盐，及其混合物。除非另外说明，说明书和实施例中所用的雷诺嗪血浆浓度指雷诺嗪游离碱。
“可任选的”和“可任选地”指接着描述的事件或情况可出现或可不出现，并且描述包括事件或情况出现和不出现的例子。例如，“可任选的药物赋形剂”指如此描述的制剂可包括或可不包括药物赋形剂(除了那些特别指明存在的之外)，及如此描述的制剂包括存在可任选的赋形剂的情况和不存在可任选的赋形剂的情况。
“治疗”指哺乳动物(特别是人)的疾病的治疗，包括(i)预防受试者出现疾病，该受试者易感染该疾病但尚未诊断为患有该疾病；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)缓解疾病，即使疾病消退。
“速释”(“IR”)指在体外迅速溶解、拟在胃或胃肠道上部完全溶出和吸收的制剂或剂量单位。这样的制剂在给药30分钟内常规地释放至少90％活性成分。
“缓释”(“SR”)指在胃或胃肠道历时约6小时或更长时间缓慢、持续溶出和吸收的本发明的制剂或剂量单位。优选的缓释制剂是显示雷诺嗪血浆浓度适合于如下所述以每剂二片或更少、每天不多于两次给药的那些制剂。
雷诺嗪血浆浓度是通过分析接受同样剂量方案的少至5人多至10人的雷诺嗪浓度来确定的平均浓度。重要的是雷诺嗪浓度是平均值，因为体重、代谢或疾病状态(可使一个人代谢雷诺嗪比平均值快或慢)的差异可产生个体雷诺嗪浓度的差异。从采得的加肝素的血测定血浆雷诺嗪浓度。
本申请中所用的其它术语的定义如下ANOVA＝方差分析ATP＝三磷酸腺苷ECG＝心电图ETT＝运动平板试验PDH＝丙酮酸脱氢酶Cmax＝最高浓度Ctrough＝IR制剂给药后8小时和实施例2的SR制剂A-C给药后12小时的残余浓度tid＝每天三次bid＝每天两次Cx＝时间x时的浓度Tmax＝到达最高浓度的时间AUCx＝x小时或时间间隔后的曲线下面积除非另外说明，所给的百分比是重量百分比。本发明涉及雷诺嗪缓释剂型及提供雷诺嗪血浆治疗水平的本发明雷诺嗪缓释剂型的给药方法。
本发明的雷诺嗪缓释剂型较佳为压制片剂的形式，该压制片剂包含雷诺嗪和部分中和的pH依赖性粘合剂的紧密混合物，所述pH依赖性粘合剂控制雷诺嗪在跨胃(典型地约为2)和肠(典型地约为5.5)的pH范围的水性介质中的溶出速率。
为了提供雷诺嗪缓释作用，选择一种或一种以上pH依赖性粘合剂以控制雷诺嗪制剂的溶出特性，从而当制剂通过胃和胃肠道时缓慢和持续地释放雷诺嗪。雷诺嗪缓释制剂中pH依赖性粘合剂的溶出控制容量特别重要，因为如果雷诺嗪释放太快(“剂量团”)的话，包含足够雷诺嗪可每天给药两次的缓释制剂可能引起难以对付的副作用。
因此，用于本发明的pH依赖性粘合剂是当其停留在胃(其中pH低于约4.5)中时抑制药物从片剂中快速释放、当其在胃肠道下部(其中pH一般大于约4.5)时促进治疗量雷诺嗪从剂型中释放的物质。药学领域称作“肠溶”粘合剂和包衣剂的很多物质具有理想的pH溶解性能。这些物质包括如下化合物的苯二甲酸衍生物，如乙烯基聚合物和共聚物、羟基烷基纤维素、烷基纤维素、乙酸纤维素、乙酸羟基烷基纤维素、纤维素醚、乙酸烷基纤维素，及其部分酯，以及低级烷基丙烯酸和低级烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，及其部分酯。
可与雷诺嗪合用以形成缓释制剂的优选的pH依赖性粘合剂材料为甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸与中性丙烯酸或甲基丙烯酸酯(如丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯)的共聚物。最优选的共聚物是甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，其甲基丙烯酸单位为46.0％-50.6％)。这样的共聚物可购自Rhm Pharma，商品名为EudragitL100-55(为粉末)或L30D-55(为30％水分散体)。在雷诺嗪缓释剂型中其它可单用或合用的pH依赖性粘合剂材料包括苯二甲酸羟丙基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-苯二甲酸纤维素、苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、苯二甲酸聚乙烯吡咯烷酮等。本发明的雷诺嗪剂型中存在一种或一种以上pH依赖性粘合剂，其量为约1-20wt％，较佳为约5-12wt％，最佳为约10wt％。
雷诺嗪口服缓释剂型中可用一种或一种以上非pH依赖性粘合剂。应注意的是，pH依赖性粘合剂和增粘剂(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等)本身并不提供特定pH依赖性粘合剂提供的所需要的溶出控制。本发明制剂中非pH依赖性粘合剂的存在量为约1-10wt％，较佳为约1-3wt％，最佳为约2.0wt％。
如表1所示，雷诺嗪在pH约6.5以上的水溶液中相当难溶，而在约pH 6以下溶解度惊人地增加。
表1


增加制剂中pH依赖性粘合剂的含量则降低雷诺嗪在pH低于4.5(典型胃中的pH)时从制剂中的释放速率。由粘合剂形成的肠溶包衣在pH4.5以上(这时雷诺嗪的溶解度低)时溶解少，相对释放速率增加。pH依赖性粘合剂的适当选择使pH4.5以上时雷诺嗪从制剂释放速率较快，而在低pH下较大地影响释放速率。粘合剂的部分中和促进粘合剂转化为包围各雷诺嗪颗粒的乳胶样膜。因此，选择pH依赖性粘合剂的类型和数量及部分中和成分的量以严密控制雷诺嗪从制剂的溶出速率。
本发明的剂型应具有足够量的pH依赖性粘合剂以产生控制雷诺嗪的释放速率的缓释制剂，使其在低pH(低于约4.5)时溶出速率显著降低。在采用甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(EudragitL100-55)的情况下，合适的pH依赖性粘合剂的量为5％-15％。该pH依赖性粘合剂典型地具有约1-20％被中和的甲基丙烯酸羧基。但是，较佳为中和程度从约3％至6％。
缓释制剂还可包含与雷诺嗪和pH依赖性粘合剂紧密掺合的药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括例如非pH依赖性粘合剂或成膜剂，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯(如Rhm Pharma以EudragitNE商品名销售的甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)、淀粉、明胶、蔗糖、羧甲基纤维素，等等。其它有用的药物赋形剂包括稀释剂，如乳糖、甘露糖醇、干淀粉、微晶纤维素等；及着色剂和矫味剂。可任选地有润滑剂(如滑石和硬脂酸镁)和其它压片助剂存在。
本发明的雷诺嗪缓释制剂具有雷诺嗪，其含量为约50-95重量％或更高，更佳为约70-90重量％，最佳为约70-80重量％；pH依赖性粘合剂，其含量为5-40％，较佳为5-25％，更佳为5-15％；剂型的余量包含非pH依赖性粘合剂、填充剂及其它任选的赋形剂。
本发明的特别好的雷诺嗪缓释制剂基本上由以下物质组成

本发明的雷诺嗪缓释制剂制备如下将雷诺嗪和pH依赖性粘合剂和其它任选的赋形剂紧密掺合(干掺合)。然后在强碱水溶液的存在下(喷洒到掺合的粉末上)，将干掺合的混合物制粒。颗粒干燥，过筛，与任选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)混合，压成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾(较佳为氢氧化钠)在水(可任选地含≤25％与水混溶的溶剂，如低级醇)中的溶液。
为了识别、遮味目的和易于吞咽，可将所得的含雷诺嗪片剂用任选的成膜剂包衣。成膜剂的量典型地为片重的2％-4％。合适的成膜剂是本领域公知的，包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸甲基丁酯共聚物-EudragitE-Rhm Pharma)，等等。这些成膜剂可任选地包含着色剂、增塑剂和其它添加成分。
压制的片剂以具有足以容许8Kp压制的硬度为宜。片剂的大小主要取决于片剂中雷诺嗪的量。片剂包含300-1100mg雷诺嗪游离碱。较佳地，片剂包含400-600mg、650-850mg和900-1100mg雷诺嗪。
为了影响溶出速率，控制含雷诺嗪粉末湿混合的时间。粉末总的混合时间即粉末与氢氧化钠溶液接触的时间以1-10分钟为宜，较佳为2-5分钟。制粒后，将颗粒从制粒机中取出，在流化床中于约60℃干燥。
令人惊讶的是，发现当所用的雷诺嗪是游离碱而不是药学上更常用的雷诺嗪二氢氯化物或其他盐或酯时，这些方法制备的雷诺嗪缓释制剂在给药后长达12小时或更长时间内产生较低雷诺嗪血浆峰水平，然而是有效的雷诺嗪血浆浓度。雷诺嗪游离碱的使用提供了至少一个优点雷诺嗪在片剂中的比例可提高，因为雷诺嗪游离碱的分子量仅仅是雷诺嗪二氢氯化物的85％。这样，达到释出有效量的雷诺嗪而限制了剂量单位的物理体积。
本发明的雷诺嗪缓释制剂的另一个优点是这些制剂是用基本上只涉及以水作为溶剂并且利用标准药剂工艺技术和设备的方法制备的。
本发明的雷诺嗪缓释制剂可用于治疗心血管疾病，包括心律失常、变异型和运动诱发性心绞痛及心肌梗塞等；用于治疗经受物理或化学损伤的组织，包括心麻痹、缺氧或对心脏、骨骼肌或脑组织的再灌注损伤；以及治疗外周血管疾病，如间歇性跛行。最优选的是，缓释制剂用作哺乳动物抗心绞痛药，最优选的是用作人的抗心绞痛药。
为了将雷诺嗪血浆水平维持在治疗阈值之上和最大耐受水平之下，即对于人来说约550-7500ng碱/ml，在24小时期间服用一次、两次或三次本发明的雷诺嗪缓释口服制剂。这相当于雷诺嗪·2HCl的量为约644ng/ml至约8782ng/ml。此外，口服摄取雷诺嗪口服剂型的时间应加以控制，以确保雷诺嗪血浆浓度不超过约7500ng碱/ml，较佳为不超过约5000ng碱/ml，最佳为不超过约3800ng碱/ml。有时，限制雷诺嗪血浆峰浓度至不高于约ng碱/ml可能是有益的。同时，雷诺嗪血浆谷浓度较佳不应降至约1000ng碱/ml以下，有时不应降至1700ng碱/ml以下。
为了达到优选的血浆雷诺嗪浓度约1000-3800ng碱/ml，本说明书描述的雷诺嗪口服剂型以每天给药一次或两次为宜。如果每天给药两次，较佳为约12小时给予口服雷诺嗪剂型一次。
除了将本发明的缓释剂型以控制雷诺嗪血浆水平的方式配制和给药之外，使雷诺嗪血浆峰浓度和谷浓度之差限制到最小也是重要的。在开始摄取剂型后约30分钟至8小时或更长时间，典型地达到雷诺嗪血浆峰水平，而在约摄取下一次剂型时达到雷诺嗪血浆谷水平。本发明的缓释剂型以使雷诺嗪峰水平不大于谷水平8倍的方式给药为宜，较佳为不大于谷水平4倍，最佳为不大于谷水平2倍。
本发明的雷诺嗪缓释制剂提供了可每天最多给药两次而使雷诺嗪血浆浓度波动最小的治疗优势。制剂可单独给药，或(至少开始时)如果需要快速达到治疗有效的雷诺嗪血浆浓度时，与速释制剂合用，或通过可溶性IV制剂和口服剂型给药。
下面的实施例是本发明的代表，但不能认为是对本发明范围的限制。
实施例这些实施例详述了雷诺嗪各剂型的制造方法，同时通过实验评价了雷诺嗪给药方案的有效性及药物有效性。在全部实施例中，作说明如下(1)口服速释剂型以二氢氯化物胶囊剂或片剂给药，表述为二氢氯化物。(2)口服速释剂型以雷诺嗪碱片剂给药，表述为碱。(3)当速释制剂和缓释制剂在同一研究里作对照时，剂量表述为碱与二氢氯化物共存。二氢氯化物与碱的转换因子为0.854(例400mg二氢氯化物×0.854＝342mg当量的游离碱)。(4)所有的血浆水平以及药物动力学参数表述为游离碱的水平。
实施例2本实施例描述了一种制作雷诺嗪缓释制剂的方法。
一种缓释制剂，称作缓释制剂A，包含pH依赖性和非pH依赖性粘合剂，制作过程为将雷诺嗪(2500g)、甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL100-55-Rhm Pharma)(1000g)、微晶纤维素(Avicel)(100g)(710g)和聚乙烯吡咯烷酮粉末在Fielder PMA65混合制粒机中混合均匀。用40g NaOH水溶液将混合物制粒，将甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE30D-Rhm Pharma)(1667g)的30％水分散体加入湿粒中。所得的颗粒于Aeromatic Strea-5流体干燥床上干燥，过筛，再与交联羟甲基纤维素钠(100g)以及硬脂酸镁(50g)混匀。将混合物用Manesty B压片机压制成684mg片剂，每片含342mg雷诺嗪游离碱，此剂型称为缓释制剂A。
缓释制剂B的制备方法，除了EudragitL100-55用量减至500g及EudragitNE 30D用丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE40D-Rhm Pharma)(2500g)的40％水分散体代替之外，其他与缓释制剂A的制备方法相同。所得的制剂每片含雷诺嗪游离碱342mg。
关于缓释制剂C，将雷诺嗪游离碱(342mg)与微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K25相混合，以水制粒，干燥，并与交联羟甲基纤维素钠和硬脂酸镁相混合，混合物压制成片剂并以肠溶材料包衣。
缓释制剂D，只包含pH依赖性粘合剂，制备方法为将雷诺嗪(7500g)、EudragitL100-55(1000g)、羟丙基甲基纤维素(MethocelE5-source)(200g)及微晶纤维素(Avicel)(1060g)混合均匀。混合粉末用40g NaOH在水(1900-2500克)中的溶液制粒。将颗粒干燥、过筛，并与硬脂酸镁(200g)混合，压片，例如制成重667mg每片含500mg雷诺嗪游离碱的片剂。将片剂在24时Accelacota圆筒状包衣锅里用OPADRY薄膜包衣溶液喷涂包衣，增重2-4％。OPADRY薄膜包衣溶液可购自COLORCON，West Point，PA，有不同颜色。
制备缓释制剂D的逐步过程如下a)将雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸酯聚合物(C型)以及羟丙基甲基纤维素用合适的搅拌器搅匀。
b)将氢氧化钠溶解于净水中。
c)使用适当的制粒装置，在恒定的搅拌下向混合物中缓慢地加入氢氧化钠溶液，根据需要可多加一部分水。
d)继续搅拌达到更均匀的混合。根据需要可多加一部分水。
e)用流体干燥床干燥颗粒。
f)用合适的筛子将颗粒过筛。
g)在过筛后的颗粒中加入硬脂酸镁，混匀。
h)如果需要的话，将颗粒原料通过chilsonator。
i)将颗粒用适当尺寸的模具压制成片剂。
j)将OPADRY粉末分散在水中，用适当尺寸的包衣装置以2-4重量％的标准水平包衣。
k)用巴西棕榈蜡以0.002-0.003重量％的标准水平进行抛光。
实施例3本实施例概述了发表于Circulation 90726-734(1994)的一项研究，该研究证明了雷诺嗪作为实施例1的速释制剂应用时没有抗心绞痛作用及抗局部缺血作用。
有稳定型心绞痛的患者参与了此项研究。在医疗监控下，患者在此前使用的任何抗心绞痛药物都停止使用。三百十九例病人接受单盲的安慰剂治疗直到18天，其中318例由于中等程度的心绞痛而终止运动，有心肌缺血的症状(≥1-mm的ST段降低)，然后随机分入四个研究组之一进行给药雷诺嗪·2HCl 30mg tid(n＝81)；雷诺嗪·2HCl 60mg tid(n＝81)；雷诺嗪·2HCl 120mg tid(n＝78)；和安慰剂tid(n＝79)。30、60和120mg剂量tid，给药1小时后雷诺嗪游离碱的平均血浆峰浓度分别为94、219和510ng/ml，给药8小时后平均血浆谷浓度分别为18、37和90ng/ml。
经过4周的双盲阶段，重复进行给予所研究药物后1小时(峰浓度测试)和8小时(谷浓度测试)的症状限制性运动试验，全部运动持续时间的基线(±SEM)安慰剂组为5.9±0.2分钟，30、60和120mg雷诺嗪组分别为6.4±0.3、5.9±0.3和6.6±0.2分钟(P＝NS)。经过4周的双盲治疗，与基线值对照结果，在所研究药物给药1小时(峰效应)后，安慰剂组运动总持续时间(±SEM)延长了0.45±0.2分钟，而雷诺嗪30、60和120mg组分别延长了0.3±0.2、0.6±0.2和0.5±0.2分钟(安慰剂相对雷诺嗪，P＝NS)。在四组里，(运动)到1-mm ST段压低的时间四组是相似的，经过4周的治疗，各组在给药1小时后以相似的幅度显著地增加，心绞痛起始的时间变化相近似。给药8小时后(谷效应)，对于运动总持续时间或其他运动变量，在安慰剂组和雷诺嗪组之间未观测到差异。与基线值相比，在安慰剂组和雷诺嗪组之间，每周的心绞痛发作次数以及Holter监视器监测下每48小时的心肌缺血发病次数和持续时间以相似的幅度显著地减少。
以上结果显示以雷诺嗪·2HCl30、60和120mg tid治疗并不比安慰剂优越。本研究同样显示在心绞痛患者的日常生活中，雷诺嗪的相似剂量对心肌缺血或运动性能或心绞痛的发作没有有益的效果。
实施例4在本实施例中，从大量心绞痛患者身上评价了雷诺嗪在高血浆水平下的安全性和抗局部缺血效应，同时测定了采用每天两次和三次给药方案在稳态剂量下各种效应的持续时间。此实施例中，使用常规抗心绞痛药物有效的慢性稳定型心绞痛患者用三种雷诺嗪·2HCl给药方案进行治疗实施例1的速释制剂267mg tid，400mg bid和400mg tid。在血浆峰水平和谷水平分别测定运动试验各项参数以及雷诺嗪游离碱的浓度。
方法本研究涉及在预先确诊的接受已知抗心绞痛治疗有效，具有稳定型运动时间的患者身上进行的长期拉丁方设计，用四种治疗(安慰剂，雷诺嗪·2HCl 400mg bid，雷诺嗪·2HCl 267mg tid，和雷诺嗪·2HCl 400mg tid)、四个治疗顺序和5个双盲治疗阶段进行双盲、安慰剂对照的随机治疗。
具有慢性稳定型心绞痛的患者，病程至少3个月，使用常规抗心绞痛治疗有效者入选。另外，患者必须有运动诱发心肌局部缺血的心电图(ECG)验证，即在运动应激试验中，ST段水平或下斜压低≥1mm，持续3次连续心搏，ECG图型不干扰ST段改变的解释。后一标准特别排除了左心室肥大、预激综合症或起搏器节律的患者。其它排除的标准包括不稳定型心绞痛或过去3个月内发生心肌梗塞，如纽约心脏协会定义为III或IV级的心力衰竭，显著的瓣膜或先天性心脏病而未矫正者，需要地高辛或长效硝酸盐治疗者，不稳定性糖尿病，或其它会混淆以下评估的严重病症。
在治疗阶段，实施这些雷诺嗪·2HCl速释制剂给药方案(267mg tid，400mgbid，400mg tid)和给予安慰剂。患者于800a.m.、400p.m.、800p.m.和1200a.m.服用一粒含267mg或400mg雷诺嗪·2HCl或安慰剂的胶囊。所有胶囊外观相同。患者随机分入4个序列之一，每个序列分入25％患者。每种治疗持续一周，第5个一周重复一种治疗。
用Sheffield改良的Bruce方案，使接受通常抗心绞痛药物的患者进行筛选性运动平板试验(ETT-1)。如果运动至发生心绞痛的时间≥3但≤13分钟，撤去一种抗心绞痛药，开始服用单盲安慰剂。1-2周后，患者回来作另一次ETT(ETT-2)。如果与ETT-1相比发生心绞痛的时间减少1分钟，患者被认为完成了第一次甄别性ETT。如果发生心绞痛时间的减少不≥1分钟，可撤去第二种抗心绞痛药并重复上述顺序。如果需要的话，可照此撤去第3种抗心绞痛药以甄别患者。长效硝酸盐总是第一个撤去；不接受长效硝酸盐的患者可按任意顺序撤去β-阻断剂和钙拮抗剂。患者通过第一次甄别性ETT(ETT-2)后，进行第二次甄别性ETT(ETT-3)，这次发生心绞痛的时间必须在ETT-2时观察到的时间的±15％以内。另外，每次甄别性ETT都必须具有心肌缺血的ETT体征(持续3次连续心搏中ST段水平或下斜压低≥1mm)。符合这些标准的患者用于本研究。
每个1周的周期过后，病人在早晨回到运动实验室，吃过少量的早餐后至少1小时，做一次ETT，将此定为谷ETT。每一位患者在一天的同一个时间做谷ETT。做完谷ETT之后，病人从本周所用的发药包内接受下一盲法规定的药物。给药后1小时，再做另一个ETT，将此定为峰ETT。谷浓度(大约服药后8小时)和峰浓度(服药后1小时)时抽取血样。在整个研究过程中，严格地监控其它各种标准实验室检测项目。
监测对象的血压(袖带式血压计)和心率，在每一次ETT之前、在进行ETT时、在测试的每一阶段的最后一分钟、在心绞痛开始时、在达到最大运动量的时候、以及在恢复期间(每分钟一次共四分钟，接着每五分钟一次直到测得值回到基线)。同样地，在患者站上踏板快开始测试之前、在运动的每个阶段结束时、在达到最大耐受运动负荷时、以及运动的终点，须作连续的心率监测和标准的12导联心电图记录。
所有患者在实施安慰剂和雷诺嗪的各种不同剂量方案(ranolazine-placebo)期间在峰浓度和谷浓度时有用的三个运动变量的平均平板运动时间概括于下表2中。
表2全部患者峰、谷运动试验

在雷诺嗪血浆峰浓度时，所有的ETT心肌缺血参数比安慰剂延长，到1mmST段压低发生的时间尤为显著。在对所有患者分析中，对3种雷诺嗪给药方案及综合给药方案来说，(运动)到心绞痛开始的时间比安慰剂延长0.32-0.39分钟(p≤0.01)；到1mm ST段压低的时间比安慰剂延长0.28-0.41分钟(p≤0.02)。而全程运动持续时间对综合给药方案来说明显延长了，并且观察到每种给药方案有变化方向和幅度相似的趋向。在每一方案分析中，对综合的雷诺嗪给药方案而言，3个ETT参数均提高了(p≤0.01)。所有的雷诺嗪个体给药方案都使到1mm ST段压低所需时间明显延长，而到心绞痛发生的时间及运动持续时间的相似变化方向和比例的倾向无显著意义。一般来说，每一方案分析的结果只有效应的幅度似乎比单一治疗的效果略大一些。
在血浆谷浓度时，雷诺嗪对ETT参数的影响减小。对全体患者分析和每一方案分析的结果比较一致，显示了运动时间延长的趋势。但是只有所有病人分析中所有雷诺嗪给药方案综合起来1mm ST段压低的时间达到统计学意义。
考虑到在雷诺嗪单一治疗中观测到的运动参数有显著提高，分析了雷诺嗪在接受各种合用药物的患者中的效果。这些给药分析是在雷诺嗪峰浓度、改善运动时间效果最显著时进行的。由于长效的硝酸盐在单盲甑别阶段最先撤去，因此没有患者接受双盲的长效硝酸盐制剂治疗。在峰浓度呈现效果的患者中，34％(107/312)的患者在双盲阶段接受β-受体阻断剂治疗而24％(75/312)接受的是钙拮抗剂。
不管患者是否服用β-受体阻断剂，在雷诺嗪峰浓度时运动参数均改善(ranolazine—placebo)。与107例服用β-受体阻断剂的患者相比，这种改善的幅度在205例没有服用β-受体阻断剂的患者中稍为大一些。但是这些服用与没服用β-受体阻断剂患者之间的差异对于任何一个运动学参数来说都没有统计意义。接受β-受体阻断剂的患者中，3种雷诺嗪的给药方案均显著改善运动参数，而在联合的雷诺嗪给药方案中也一样。在少量服用β-受体阻断剂的患者身上观察到类似的倾向，对服用和没服用钙拮抗剂患者的运动数据分析也可以得到相似的发现。
下表3将所有患者根据性别和给药方案列出以雷诺嗪碱的形式表示的雷诺嗪血浆峰、谷浓度。
表3雷诺嗪给药后平均(±标准差)血浆浓度

雷诺嗪游离碱的平均血浆峰浓度为1346-2128ng/ml，400mg tid时雷诺嗪血浆浓度为最高。雷诺嗪平均血浆谷浓度为235-514ng/ml。其中女性的雷诺嗪平均血浆峰浓度比男性高一些，而在谷浓度上性别差异不明显。
在雷诺嗪血浆峰浓度时，雷诺嗪各给药方案和安慰剂的双产物(doubleproduct)之间没有统计差异。同样地，在雷诺嗪谷血药浓度时，3种雷诺嗪给药方案和安慰剂的耐受或最大运动的双产物各方案分析没有统计学差异。
此研究的结果表明雷诺嗪对患慢性稳定型心绞痛病人来说是一个有效的抗绞痛和抗心肌缺血化合物。与安慰剂相比，在峰血药浓度时，三种雷诺嗪的给药方案使心绞痛开始时间和运动持续时间以及1mm ST段压低的时间平均延长了大约0.33分钟。在此研究里，不仅在同时应用其它抗心绞痛治疗(如β-受体阻断剂和钙拮抗剂)的患者各种运动参数有改善，而且在只接受雷诺嗪单一治疗的亚群中也一样。而且后者的治疗效应似乎在幅度上略大些，这也表明了对慢性稳定型心绞痛患者来说，应用雷诺嗪单一治疗可能是有效的。
血液动力学研究显示，雷诺嗪在血浆峰浓度时对运动参数的改善与血压和心率没有关系。雷诺嗪的这种非血液动力学作用机制，与目前临床应用的其它抗心绞痛药物不同。
值得一提的是，我们记载的雷诺嗪速释制剂的抗心绞痛作用和抗心肌缺血作用的研究在用药期间没有贯穿整个过程。虽然呈现缺血型ST段压低的时间显著延长，其它ETT参数也呈现相似的变化趋势，但是在雷诺嗪血浆谷浓度时这种效应就极其微弱。雷诺嗪游离碱平均血浆峰浓度为1346-2128ng/ml，而平均血浆谷浓度为235-514ng/ml。显然，有临床意义的抗心绞痛作用和抗心肌缺血作用与在雷诺嗪血浆峰浓度时观测到的较高平均血药浓度有关，而与谷浓度时观察到的的平均血药浓度无关。
基于此实验的结果，对ETT中检测的抗心肌局部缺血作用而言，雷诺嗪游离碱的血浆阈浓度值可能位于550ng/ml左右，也就是说，可能在整个给药期间雷诺嗪的血浆浓度必须维持在此阈值以上以保证在此期间运动时的抗心绞痛活性和抗心肌缺血活性。
雷诺嗪在本研究达到的血药浓度上都有很好的耐受性，在雷诺嗪各给药方案与安慰剂之间，不良事件的发生率没有差异，在心电图间期以及复合形态方面也没有与药物有关的变化。另外，在血糖浓度、血脂含量和肝功能测试时没发现有诊断学意义上的变化，说明雷诺嗪的代谢作用没有影响到全身糖调节或脂代谢。
雷诺嗪可改善慢性稳定型心绞痛患者的运动参数而不明显影响心率和血压。可能这种抗心绞痛及抗缺血效应必须在雷诺嗪的血药浓度达到约550ng/ml的阈值才会呈现。雷诺嗪在很宽的血浆浓度范围内均能很好地耐受。已经许可以更大剂量的缓释制剂对控制局部缺血的这一新的代谢概念作进一步研究。
实施例5I.速释制剂和缓释制剂的体外比较将根据实施例1制备的速释制剂和根据实施例2A-2C制备的缓释制剂放于USP Apparatus 2溶出测试仪中进行测试，用900ml 0.1 M盐酸作为溶出液模拟在胃中的溶出。
表4

表中结果显示当上述速释制剂完全溶出时，时间不超过0.5小时(速释制剂指标)；缓释制剂A、B和C能在低pH环境下延长溶出时间，这是作为缓释制剂所需要的。
II.速释制剂和缓释制剂A、B、C的体内比较将单剂量的根据实施例1制备的速释制剂和根据实施例2制备的缓释制剂A和B给十一个健康志愿者服下，并于给药后0、20、40、60、90和120分钟测定雷诺嗪游离碱的血浆浓度，而后每小时测一次共六小时，再每两小时测一次共八小时，二十四小时再测一次(缓释制剂)。结果列于下表5中
表5

显然，从表5来看，本发明的缓释制剂A、B和C的溶出特性使其适合于一天给药两次。
表6

表6中报告的药物动力学结果显示，雷诺嗪从缓释制剂中缓慢释放出来，因而雷诺嗪的吸收受溶出速率的限制。可观测到各剂量水平时的药物血浆浓度时间曲线延长，达峰时间为给药后4-6小时。在整个500-2000mg剂量范围内，虽然第2组内均衡性存在少许偏差，但是平均Cmax和AUC0～30hr以近似与剂量成比例的方式提高。
这些结果表明了可用此种缓释制剂每天两次的给药方案在人体内达到雷诺嗪有效血浆浓度。
本研究中，雷诺嗪缓释制剂的剂量逐渐增大，在给药前、给药期间以及给药后每隔一定时间抽取血样做雷诺嗪含量分析，整个过程中，血压、心率、心电图和各种症状都处于监测之下。每过一个阶段，在进入本研究的下一阶段之前，对数据概要进行评估。
八个受试者，全部为18到40岁之间的健康男性，并且全部完成了本研究，对药物动力学和安全性分析是有价值的。受试者每人给予不同类型的雷诺嗪游离碱缓释片剂，包括500mg和750mg的片剂或者必要时安慰剂配对(2×750mg加上1×500mg)，使单位口服剂量为1500和2000mg。
在每个阶段前4天每天服药两次，每次1个剂量，于第5天服用单剂量。第5天时每位志愿者经历一次全面的药物动力学检查，包括仰卧和直立血压、心率、心电图数据、不良事件、临床化学和血液学分析、尿液分析。
用48小时、72小时和96小时的血药浓度和对数转换数据通过方差分析以及测试时间系数是否与0有显著性差异(定为p＜0.05)对每个剂量水平作稳态测试。用双侧t检验进行这些测试，从ANOVA模型评估可变性。再用混合效应ANOVA模型及未转换与转换的对数数据比较48小时、72小时和96小时的平均血药浓度，作稳态分析。通过测定可变的混合效应方差分析模型的双侧t检验，将第1天的给药前治疗平均值和第5天的数据作交叉比较，作为药动学参数。计算90％、95％可信限作治疗比较，对多重比较未做任何调整。
雷诺嗪游离碱第五天药物动力学参数的平均值和标准差列于下表8中，图中示出了平均血浆数据。雷诺嗪游离碱的稳态血浆浓度出现于第4天。在服药期间，血药水平缓慢上升，在给药后1到6小时的时间最大值tmax时达到最高水平，其后慢慢减退，超过计量间隔时，血药浓度产生轻微的波动。用此缓释制剂作多剂量给药时，雷诺嗪(+)R和(-)S构型的对映体之间药物动力学参数没有差异。
表8消旋的(RS)、(+)R和(-)S雷诺嗪缓释制剂第5天药物动力学参数

在雷诺嗪1500mg(8例中的3例)和2000mg(8例中的2例)，通常在给药2-6小时后，某些受试者测直立血压时呈现太多症状以至于不能完成BP测量。记录了第5天具有统计学意义的直立收缩压降低，1500mg(-9.8mm Hg；给药后4小时)以及2000mg(-8.4mmHg；给药后6小时)。虽然雷诺嗪和安慰剂不良事件的方式相似，但使用雷诺嗪时头痛、头晕、鼻塞较为常见。
背景雷诺嗪(Ran)是一种脂肪酸氧化的部分抑制剂(pFOX抑制剂)，能促使产生ATP的来源从脂肪酸氧化转换到糖类氧化。雷诺嗪可在不抑制心脏活动的前提下减少需氧量，并保持糖酵解通路和丙酮酸氧化通路的偶合，从而使乳酸盐的积聚减至最少。在三个对稳定型心绞痛的早期安慰剂对照试验里，口服雷诺嗪(速释制剂)≥240mg，其在单独使用或与其他抗心绞痛药物合用时，运动时间延长而不改变休息和运动时的心率或降低休息或运动时的血压。在此三个早期的试验里，只有在雷诺嗪的血浆峰浓度水平附近(服药1-3小时后)，才具有统计学意义的对运动时间的延长。本研究评估了(雷诺嗪)缓释制剂每天两次给药是否能保持血浆浓度水平于治疗效应的范围。
方法在一个双盲法、四期拉丁方交叉设计方案中，将撤去其它抗心绞痛药物而有可重复的运动时间受心绞痛限制以及≥1mm ST段压低的患者随机分成雷诺嗪(500mg bid、1000mg bid和1500mg bid)及配对安慰剂(Pbo)组。于谷浓度(给药后12小时)和峰浓度(给药后4小时)按修改的Bruce方案作运动试验。结果美国、捷克共和国、波兰和加拿大的49个医疗中心里随机抽取的191例病人，有168例完成了全部四期双盲治疗，7例完成了四期中的三期。对这175例患者的基本疗效分析概括于下表9及图1-3。
表9

结果与安慰剂相比，雷诺嗪可以提高运动持续时间，其峰浓度和谷浓度列于下表10中。与安慰剂相比，雷诺嗪对休息时与运动时的血压或心率没有临床学意义上的作用。
MARISA研究结果各剂量雷诺嗪血浆浓度平均值(±SD)

从表10可以看到，雷诺嗪的血药浓度水平约在850ng/mL或更大，直至至少4000ng碱/ml时可得到有益的疗效。
权利要求
1.罹患选自心律失常、变异型和运动诱发性心绞痛及心肌梗塞的心血管疾病病人的治疗方法，其特征在于给病人服用包括至少50重量％雷诺嗪的缓释药物剂型，每剂不多于两片，使病人血浆雷诺嗪水平至少为850ng碱/ml维持至少24小时，其中剂量是以选自24小时一次、两次和三次的频率给药的。
2.如权利要求1所述的方法，其中雷诺嗪最大血浆水平约为4000ng碱/ml。
3.如权利要求1所述的方法，其中药物剂型以选自24小时一次和两次的频率对病人投药。
4.如权利要求1所述的方法，其中药物剂型以24小时两次对病人投药，每次剂量由2片组成。
5.如权利要求1所述的方法，其中药物剂型包括约50-90wt％雷诺嗪。
6.如权利要求1所述的方法，其中药物剂型包括约70-80wt％雷诺嗪。
7.如权利要求1所述的方法，其中24小时时间内病人血浆雷诺嗪峰/谷水平之比小于4∶1。
8.如权利要求1所述的方法，其中24小时时间内病人血浆雷诺嗪峰/谷水平之比小于3∶1。
9.如权利要求1所述的方法，其中24小时时间内病人血浆雷诺嗪峰/谷水平之比小于2∶1。
10.如权利要求1所述的方法，其中剂量包括500-1500mg雷诺嗪。
全文摘要
本发明提供一种雷诺嗪缓释制剂，包含雷诺嗪和部分中和的pH依赖性粘合剂的紧密混合物，以形成在低于pH4.5的水性介质中不溶解而高于pH4.5的水性介质中溶解的膜。该制剂适合于每天两次给予雷诺嗪，在控制雷诺嗪的溶出速率和维持人血浆雷诺嗪水平于850－4000ng碱/ml上是有用的。
文档编号A61P9/10GK1443069SQ01806185
公开日2003年9月17日 申请日期2001年3月7日 优先权日2000年3月8日
发明者安德鲁·A·沃尔夫 申请人:Cv治疗公司