专利名称：用于疾病的光动疗法的体内药物的制作方法
相关申请的交叉引用本申请基于2000年3月24日提交的临时申请USSN 60/191,803并且是下列申请的部分继续申请1998年5月4日提交的USSN 09/072,407(现在的美国专利US 6,042,603且标题为″用于分子活性剂的光活化中改进的选择性的方法″)，它是1996年10月30日提交的美国专利US5,829,448的分案申请；1998年8月6日提交的USSN 09/130,041(标题为″用于疾病靶向疗法的改进方法″)；1998年11月2日提交的USSN09/184,388(标题为″成象和光动疗法的改进方法″)；1998年12月21日提交的USSN 09/216,787(标题为″高能光治疗剂″)；和1999年8月13日提交的USSN 60/149,015(标题为″用于疾病光动疗法的改进的局部用药物和方法″)，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。
背景技术：
相关领域的描述最初研发PDT是为了治疗癌症和其它疾病以便限制治疗性干预的侵害性并减轻对正常的非患病组织的潜在附加损害。在PDT最简单的形式中，PDT是光敏剂与特定形式的照射的组合以便在诸如肿瘤这样的某些组织中产生治疗反应。活性剂在吸收了一个或多个光子时达到激发的活化状态且然后是或成为有效的。成功的PDT方案的关键因素包括将光敏剂选择性施用或选择性吸收入患病组织和对活化光进行特定部位施用。一般通过全身(例如通过静脉内注射或口服给药)或通过局部直接用于患病组织(例如通过局部用霜剂、软膏剂或喷雾剂)来施用PDT活性剂。在给予活性剂后(一般为30分钟-72小时后)，将活化光施用于疾病部位，从而使该活性剂局部活化并破坏患病组织。一般通过直接照射所述部位或通过使用光学纤维导管或类似手段使光能转运至内部位置来施用光。
最新PDT方案基于全身施用基于卟啉的活性剂或局部或全身施用基于补骨脂素的活性剂。基于卟啉的活性剂的实例包括卟吩姆钠(PHOTOFRIN)、血卟啉衍生物(HPD)、苯并卟啉衍生物(BPD)、Lutex BOPP和SnET。PHOTOERIN是5-MOP、三甲沙林和AMT，它们是通过在光活化时破坏细胞调节或消弱细胞生理功能而起作用的核酸嵌入剂。这种作用机制看起来对组织类型而言是无差别的且结果是这些活性剂还表现出对患病组织的最低特异性。因此，目前的PDT活性剂没有表现出高特异性而可以表现出其它缺点，包括持久性全身或局部的光敏性、全身或局部毒性和高治疗成本(由于高活性剂成本或过高的剂量需求所致)。
因此，由于靶向特异性和治疗成本的这些背景技术问题而使得PDT并没有成为广泛应用的手段。
因此，本发明的目的是提供新型药物、基于用于所治疗的所需靶组织的这类药物改善的特异性的这类药物的新医疗用途和使用这类药物的治疗方法，由此产生了改善的治疗结果、功效和安全性提高而治疗成本降低。
发明概括本发明涉及新型体内用光动药物和这类药物的某些医疗用途以及使用这类药物治疗人或动物组织的治疗方法，其中这类药物的主要活性成分是卤化的呫吨或卤化的呫吨衍生物且更优选孟加拉玫红或孟加拉玫红的官能衍生物。所述的卤化的呫吨类构成了一族有效的光敏剂，它们在用可见波长的光照射治疗部位时被光活化。这类药物适合于体内给药且由此是体内用药物。这类药物还可以称作药物组合物或药剂。
在一个优选的实施方案中，这类药物用于影响皮肤和相关器官的各种疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，这类药物用于影响口腔和消化道以及相关器官的各种疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，这类药物用于影响尿道和生殖道以及相关器官的各种疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，这类药物用于影响呼吸道和相关器官的疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，这类药物用于影响循环系统和相关器官的各种疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，这类药物用于影响头和颈的各种疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，这类药物用于影响内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官的各种疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，这类药物用于影响诸如结缔组织以及手术过程中暴露的组织表面的这样的各种其它组织的各种疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，这类药物用于与细菌或寄生虫感染相关的各种疾病的光动疗法。
在另一个优选的实施方案中，将这类药物制成包括液体、半固体、固体或气溶胶转运载体以及片剂、胶囊、栓剂和其它类似剂型在内的不同制剂。
附图简述在描述优选实施方案的过程中，参照
，其中附图1(a)表示卤化呫吨类的一般化学结构。
附图1(b)表示孟加拉玫红的化学结构。
附图2表示几种卤化呫吨类的实例的吸收光谱。
目前优选实施方案的详细描述本发明涉及新型光动药物和这类光动药物的某些医疗用途以及使用这类药物治疗人或动物组织的光动疗法，其中这类药物的主要活性成分是卤化的呫吨或卤化的呫吨衍生物。本发明的发明者已经发现如下更具体地讨论的这类卤化的呫吨类在施用于或转运至某些人或动物组织时表现出所需的光动作用。这种所需的作用包括减少或消除疾病或患病组织或包括根除癌或癌前期肿瘤和感染病原体在内的其它不需要的情况。这种治疗方法用于影响皮肤和相关器官、口腔和消化道以及相关器官、尿道和生殖道以及相关器官、呼吸道和相关器官的疾病、循环系统和相关器官、头和颈、内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官、诸如手术过程中暴露的组织这样的各种其它组织以及表现出细菌、病毒、真菌和寄生虫感染的各种疾病。
在一个优选的实施方案中，将这类药物制成包括液体、半固体、固体或气溶胶转运载体以及片剂、胶囊、栓剂和其它类似剂型在内的适合于体内给药的不同制剂。这类药物适合于通过各种常规方式和途径转运(下文定义为体内给药)，包括静脉内注射(i.v.)、腹膜内注射(i.p.)、肌内注射(i.m.)、颅内注射(i.c.)、肿瘤内注射(i.t.)、上皮内注射(i.e.)、经皮转运(t.c.)和经食管内(p.o.)给药；其它给药方式和途径包括腹内给药、阑尾内给药、动脉内给药、关节内给药、支气管内给药、颊内给药、被膜内给药、贲门内给药、软骨内给药、腔内给药、脑内给药、结肠内给药、皮内给药、囊内给药、真皮内给药、管内给药、十二指肠内给药、束内给药、脂肪内给药、丝内给药、裂内给药、胃内给药、腺内给药、肝内给药、小肠内给药、板内给药、损害内给药、韧带内给药、舌内给药、乳房内给药、髓内给药、脑膜内给药、心肌内给药、鼻内给药、眼内给药、手术中给药、口腔内给药、骨内给药、卵巢内给药、胰腺内给药、壁内给药、骨盆内给药、心包内给药、会阴内给药、腹膜内给药、胎盘内给药、胸膜内给药、脑桥内给药、前列腺内给药、肺内给药、脊柱内给药、直肠内给药、肾内给药、巩膜内给药、阴囊内给药、段内给药、蝶鞍内给药、脊柱内给药、脾内给药、胸骨内给药、基质内给药、滑膜内给药、跗骨内给药、睾丸内给药、胸腔内给药、扁桃体内给药、气管内给药、输卵管内给药、鼓室内给药、输尿管内给药、尿道内给药、子宫内给药、阴道内给药、血管内给药、心室内给药、脊骨内给药、膀胱内给药或玻璃体内给药。这类药物由此称作体内用药物(即适合于体内给药的药物)。1.优选光活性成分和药物制剂的特性本发明的发明者已经发现了一类光活性剂，它们广泛用于生产某些人和动物组织体内疾病的光动疗法的体内用药物。这些光活性剂称作卤化呫吨类且解释在附图1a中，其中符号X、Y和Z代表存在于指定位置上的不同元素且符号R1和R2代表存在于指定位置上的不同官能团。
将选择的有代表性的卤化呫吨类的化学和物理特性(诸如X、Y和Z位置和官能团R1和R2上的化学组成与分子量和光化学特性)概括在附加的表1中。这类活性剂的某些一般特性进一步在1998年8月6日提交的USSN09/130,041、1998年11月2日提交的USSN 09/184,388和1998年12月21日提交的USSN 09/216,787中进一步讨论，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。一般来说，卤化呫吨类的特征在于低亮度的细胞毒性(在没有光活化的情况下对细胞或组织的毒性)、高亮度的细胞毒性(在光活化时对细胞或组织的毒性)和基本上不受局部化学环境或R1和R2位上的官能衍生物连接影响的化学和光化学特性。这类因素使得这些化学剂且特别是由这类活性剂配制的特定体内用药剂成为极佳的用于治疗人和动物组织内疾病的PDT活性剂。
本发明的一个优选实施方案的体内用药物含有浓度约大于0.001％到约小于20％的至少一种卤化呫吨类的活性组分，它例如包括下列活性组分中的一种或多种荧光黄、4’，5’-二氯荧光黄、2’，7’-二氯荧光黄、4，5，6，7-四氯荧光黄、2’，4’，5’，7’-四氯荧光黄、二溴荧光黄、溶剂红72、二碘荧光黄、曙红B、曙红Y、乙基曙红、赤藓红B、焰红染料B、孟加拉玫红、4，5，6，7-四溴赤藓红、一溴赤藓红、二溴赤藓红或三溴赤藓红、一氯赤藓红、二氯赤藓红或三氯赤藓红、一氟赤藓红、二氟赤藓红或三氟赤藓红、2’，7’-二氯-4，5，6，7-四氟荧光黄、2’，4，5，6，7，7’-六氟荧光黄和4，5，6，7-四氟荧光黄。进一步优选这种药物包括孟加拉玫红(附图1b中解释的4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’-四碘荧光黄)。
此外，正如表1(下文)和附图2中所示数据所证明的，卤化呫吨类共有包括约500nm-600nm的高单光子横切面在内的常规光谱特性。这些特性基本上是不变的而与官能团衍生的状态(例如在R1和R2位上)或与化学或生物环境无关。这种特征有利于使用通常可得到的在约500nm-600nm带中操作的可见光源进行光活化且如果如本文所述变化或改变所述药物中的特定光化学成分则要求主要改变光源。此外，本发明的发明者已经证实能够在一定条件下使用非线性的多光子激发来活化卤化呫吨类，此时使用的光处于约700nm-1200nm的近红外谱带(使用诸如例如那些美国专利US 6,042,603和1998年6月12日提交的USSN 09/096,832(标题为“用于治疗剂的多光子光活化的改进方法和设备”(″ImprovedMethods And Apparatus For Multi-Photon Photo-Activation OfTherapeutic Agents″)中教导的那些方法)，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考)。例如，当需要增加光活化的深度以达到基本上远离易于使用可见光激发方法进入的位置时，这类激发方法为活化由这些活性剂配制的药剂中提供了附加的应用。
作为这些所需化学、生化和物理特性的一个实例，本发明者已经发现原型卤化呫吨类孟加拉玫红优先在某些肿瘤和其它组织和病原体内(即靶物)累积、具有可忽略不计的暗细胞毒性、在用可见光照射时的高亮度光细胞毒性、相对低的成本和从体内快速清除的能力。
例如，能够基于分配系数Kp估计活性剂对组织累积的潜力。这种体外参数的目的在于使预计数值与以细胞水平的体内活性剂转运发生相关性。特别将大于整体的数值看作表示活性剂能够定位于肿瘤或其它患病组织内且更具体地说是定位于构成这类组织的细胞质膜内且由此能够在这类组织中表现出提高的光动功效。通过测定活性剂在与水相(磷酸缓冲盐水，PBS，pH＝7.4)接触的亲脂相(正辛醇)中的平衡浓度比来确定Kp。下文的表2中列出了比较的Kp值。卤化呫吨类与许多基于卟啉的PDT活性剂相比较的较大Kp值提示卤化呫吨类表现出增加的在肿瘤或其它患病组织内浓集或累积的倾向且由此应能够在这类组织中表现出优良的光动功效。
下列实例解释卤化呫吨类在肿瘤组织中优先累积的这种情况最初将肿瘤细胞混悬液(例如黑素瘤、乳腺肿瘤、肝脏肿瘤、肾癌、胆囊肿瘤或前列腺肿瘤)经皮下注入裸鼠体侧，从而在几周内在注射部位上形成具有约0.1cm3-0.5cm3体积的原发肿瘤。
此后，经食管内对小鼠给予孟加拉玫红(10-30μL的10％孟加拉玫红，即口服1-3mg孟加拉玫红)，随后在给药后用532nm处的光将所述肿瘤照射3-48小时(在肿瘤表面为50-200J/cm2)。这一过程导致对肿瘤组织的选择性破坏而对健康的周围组织基本上没有影响。将这些实例的结果概括在下文的表3中。
肿瘤内注射(i.t.)类似的孟加拉玫红制剂导致孟加拉玫红均匀持久性累积和保留在整个肿瘤体积内，其中在几周后有75％的注射孟加拉玫红剂量保留在肿瘤内。作为上述经食管内给药的实例，使用532nm处的光照射使得选择性地破坏了肿瘤(参见下文的表4)。
肿瘤周围注射(即注入肿瘤外边缘周围的正常组织)没有显示出在正常组织内的这类保留，其中在24小时后在肿瘤附近保留了低于1％的孟加拉玫红。
相反，以肿瘤内注射给予不同类型的活性剂靛青蓝氯(Kp＝99)表明这种活性剂在24小时内基本上迁移出了肿瘤且代之以表现出在肿瘤周围组织内累积的倾向。因此，尽管靛青蓝氯的Kp值几乎大于孟加拉玫红的Kp值的10倍(且照此用基于Kp值的常规方式预计这类靛青蓝氯在肿瘤组织内显著累积)，但是这两种活性剂的组织定位化特性显然完全不同。
因此，本发明的发明者已经证实卤化呫吨类且特别是孟加拉玫红在体内给药时表现出令人意外的在肿瘤和其它患病组织内的显著优先选择性且一旦存在于这类组织内，则所述的卤化呫吨类可以用作有效的高度组织或疾病特异性的PDT活性剂。
除了直接给药到诸如病灶肿瘤这样所治疗的所需靶向组织的优良适合性外，卤化呫吨类在某些类型组织中累积的优先选择性为将卤化呫吨类高选择性全身性地转运至这类组织提供了基础。例如，孟加拉玫红的相对高的分配系数表明了在诸如皮肤脂细胞这样的亲脂性组织中累积的优先选择性。本发明的发明者已经发现经腹膜内注射(i.p.)或经食管内(p.o.)给药来给予例如水溶液形式的孟加拉玫红的全身给药导致所述活性剂在诸如肥胖型实验小鼠的皮肤脂肪沉积物这样的某些组织内高选择性累积。对来自这类动物的皮肤样品的组织学检查显示累积的活性剂基本上局限于皮肤的脂细胞。此外，用约532nm的光照射这类动物的皮肤仅在这类脂细胞中导致这种累积的活性剂的光动活化。累积的活性剂的这类光动活化促使这类脂细胞选择性光动破坏而对上面的皮肤或下面的肌肉组织没有影响。
此外，本发明的发明者已经发现可以通过结合R1和R2位上的特定官能衍生物这一结构而进一步使卤化呫吨类靶向特定组织或其它部位得到最优化(例如，参见附图1)，从而改变了所述活性剂的化学分配和/或生物活性。例如，可以将R1和R2位上的一个或多个靶向部分的结合用于改善对诸如癌肿瘤组织或局部感染部位这样的特定组织的靶向。这种情况的一个实例是在R1位上与诸如正己醇这样的短链脂肪醇的酯化反应而产生衍生活性剂，它表现出提高的分配入富含脂的肿瘤组织的特性。
因此，进一步优选的实施方案包括至少一种卤化呫吨类活性组分中至少一种的靶向部分，这类靶向部分选自包括脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、碳水化合物受体、碳水化合物络合剂、脂受体、脂络合剂、蛋白质受体、蛋白质络合剂、螯合剂、包囊载体、短链脂肪烃、长链脂肪烃、芳香烃、醛类、酮类、醇类、酯类、酰胺类、胺类、腈类、叠氮化物、亲水部分和疏水部分在内的组。该实施方案的另一个实例是用脂衍生孟加拉玫红(通过在R1位上酯化)，从而使孟加拉玫红的亲脂性增加且由此改变其在患者体内的靶向特性。该实施方案的另一个实例是用叶酸盐衍生孟加拉玫红(通过在R1位上酯化或其它连接方式)，从而提高对表现出叶酸盐受体活性或叶酸盐代谢增加的癌和其它细胞的靶向选择性。
作为卤化呫吨类和卤化呫吨类衍生物的所需化学、生化和物理特性的另一个实例，本发明的发明者已经证实这些活性剂表现出低亮度细胞毒性和高亮度光细胞毒性的显著组合。这一结果通过下列步骤来证明以等于或大于100mg/kg的浓度向原核细胞和真核细胞培养物中添加孟加拉玫红和其它卤化呫吨类通常对这类培养物的存活力没有明显作用。然而，随后用约500nm-600nm波长的光照射这类培养物导致即刻和完全杀死这类细胞培养物。在不进行照射的情况下将这些浓度的这些活性剂体内给药入带有肿瘤的实验室动物产生可以忽略不计的生物作用。然而，在这种给药后照射这些动物体内的肿瘤组织使得这类肿瘤组织显著破坏。此外，本发明的发明者已经证实这些活性剂易于在几小时后从健康组织中迅速清除且已知在胆汁、尿和粪便中迅速排泄，并且当它存在于健康组织内时，不会对健康组织产生损害。这一结果与在健康组织内的半衰期约为许多周的大多数常用PDT活性剂明显相反。
卤化呫吨类和卤化呫吨类衍生物的所需特性的其它实例如下卤化呫吨类和卤化呫吨类衍生物易于使用简单的低成本合成方法合成、可以便利地纯化且表现出极佳的稳定性(诸如长贮存期限而不需要冷冻或储存在惰性气体中)。
因为卤化呫吨类及其衍生物一般在其纯化形式时是细粉，所以例如为了优选将它们适当转运至所需组织，需用合适的转运载体配制这类活性剂。用于这类制剂的手段对本领域技术人员而言一般是公知的。特别优选这类有利于将活性剂转运入体内且随后与所治疗的所需组织接触并转运至所治疗的所需组织的制剂。
因此，本发明的另一个优选的实施方案是将至少一种卤化呫吨或卤化呫吨衍生物配制成适合于经各种常规方式和途径进行体内给药的形式的体内用药物。这类合适的剂型例如包括配制成液体、半固体、固体或气溶胶转运载体的药剂，在所述载体中包括具有下列性质的载体水混悬液、非水混悬液、溶液、霜剂、软膏、凝胶、糖浆、微滴喷雾剂、栓剂、片剂和胶囊。可以将至少一种卤化呫吨或卤化呫吨衍生物溶于或悬浮于这类转运载体，其中这种载体除含有至少一种卤化呫吨或卤化呫吨衍生物外还可以包括各种增效助剂、稳定剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、缓冲剂、电解质以及组织渗透剂或组织软化剂。这类转运载体的成分可以作为所述药物中的主要成分存在(按重量计或按体积计)或作为在活性剂转运过程中起辅助作用而对组织或治疗结果没有不良作用的次要成分存在。
例如，合适的增效助剂包括纤维素和纤维素衍生物，诸如淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素和藻酸盐。
合适的稳定剂、乳化剂或分散剂的实例包括脂质体、纳米颗粒和纳米分散体、微颗粒和微分散体以及各种脂类、去垢剂和其它表面活性剂。
合适的防腐剂的实例包括苯扎氯铵、硫柳汞、季胺类和脲。
合适的缓冲剂的实例包括磷酸一氢盐或磷酸二氢盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐和乙醇胺。
合适的电解质的实例包括钠、钾、钙和镁的氯化物、磷酸盐和硝酸盐。
合适的组织渗透剂、软化剂或加溶剂和佐剂的实例包括·各种亚砜类，诸如DMSO和癸基甲基亚砜；·各种脂族和脂肪醇类，诸如乙醇、丙醇、己醇、辛醇、苄醇、癸醇、月桂醇和十八烷醇；·各种直链和支链的饱和和不饱和脂肪酸类，诸如月桂酸、己酸、癸酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、异戊酸、新戊酸、三甲基己酸、新癸酸和异硬脂酸；·各种脂肪族和烷基脂肪酸酯类，诸如正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯和油酸乙酯；
·各种多元醇类，诸如丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、二丙二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇和己三醇；·各种酰胺类，诸如脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺；可生物降解的环脲，诸如1-烷基-4-咪唑啉-2-酮；吡咯烷酮衍生物，诸如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油烷基吡咯烷酮；可生物降解的吡咯烷酮衍生物，诸如N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯类；环酰胺类，诸如1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone)、1- 牛儿基氮杂环庚烷-2-酮、1-法呢基氮杂环庚烷-2-酮、1- 牛儿基 牛儿基氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基十二烷基)氮杂环庚烷-2-酮、1- 牛儿基氮杂环己烷-2-酮、1- 牛儿基氮杂环戊烷-2，5-二酮、1-法呢基氮杂环戊烷-2-酮；六亚甲基月桂酰胺及其衍生物；和二乙醇胺和三乙醇胺；·各种表面活性剂，诸如阴离子型表面活性剂，包括月桂酸钠和十二烷基硫酸钠；阳离子型表面活性剂，包括鲸蜡基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵、鲸蜡基氯化吡啶鎓、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵；非离子型表面活性剂，诸如伯洛沙姆(231、182、184)，Brij(30、93、96、99)、Span(20、40、60、80、85)、Tween(20、40、60、80)、Myrj(45、51、52)、Miglyol840；各种胆汁盐，诸如胆酸钠、牛磺胆酸、乙醇酸(glycholic)、脱氧胆酸的钠盐；卵磷脂；·各种萜类，包括烃类，诸如D-柠檬烯、α-蒎烯、β-蒈烯；各种萜醇类，包括α-萜品醇、萜品-4-醇、香芹酮；各种萜酮类，包括香芹酮、长叶薄荷酮、薄荷酮、酮；各种萜氧化物，包括环己烷氧化物、柠檬烯氧化物、α-蒎烯氧化物、环戊烯氧化物、1，8-桉树脑；各种萜油类，包括衣兰、茴香、藜属、桉树；·各种链烷酮类，诸如N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷；·各种有机酸类，诸如水杨酸和水杨酸酯类(salicylites)(包括其甲基、乙基和丙二醇衍生物)、柠檬酸和琥珀酸。
本发明并不限于上述实例，作为包括载体和佐剂的各种简单或复杂的组合在内的其它制品也是本领域技术人员所熟知的，它们也用于改善将所述药物的光化学成分转运至靶组织。2.用于影响皮肤和相关器官疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物皮肤和相关器官的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接或基本上接近地将该药物施用于所治疗的组织，包括皮肤、指甲和头皮的组织。这类给药方式将药物直接转运至、转运入或基本上接近地转运至所治疗组织或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上接近地转运至所治疗的组织。
适应证的实例包括对下列疾病的治疗银屑病和脓疱型银屑病；赖特综合征；皮肤溃疡，包括郁积性皮炎、郁积性溃疡、局部缺血性溃疡、镰刀细胞腿部溃疡、糖尿病性溃疡、炎症性溃疡；湿疹性疾病和湿疹性反应；各种鱼鳞病(Ichthyoses)；异位性皮炎；表浅性皱纹；近表面脂肪减少；良性和恶性增殖性疾病，诸如良性上皮肿瘤和错构瘤；恶化前和恶性上皮肿瘤，包括光化性角化病(Keratoses)、基底细胞癌、鳞状细胞癌和角化棘皮瘤；良性和恶性附件肿瘤；产生色素细胞的肿瘤，包括恶性黑素瘤、日光性着色斑、痣和咖啡牛奶斑(Café-au-lait)；肉瘤；淋巴瘤；血管疾病，诸如血管瘤和葡萄酒色痣(Port Wine Stain)；微生物感染，诸如细菌、真菌、酵母、寄生虫或其它感染；疣；和痤疮。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现经食管内对具有皮肤肿瘤的小鼠给予含有浓度约为10％W/V孟加拉玫红的药物溶液、随后用500-600nm谱带的绿光照射这类肿瘤，这一过程导致基本上或完全以光动方式根除了这类肿瘤。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物皮肤和相关器官治疗或美容治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。3.用于影响口腔和消化道以及相关器官的疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物口腔和消化道以及相关器官的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接或基本上接近地将该药物施用于所治疗的组织，包括口腔、牙龈、舌、喉、咽、食道、胃、小肠和结肠的组织或其邻近处。这类给药方式将药物直接转运至、转运入或基本上接近地转运至所治疗组织或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上接近地转运至所治疗的组织。
适应证的实例包括对下列疾病的治疗良性食管损害、巴雷特食管和其它食管增生和发育异常以及食管癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤(Carsinosarcoma)、假肉瘤和肉瘤；胃溃疡、平滑肌瘤、息肉、赘生物、淋巴瘤和假淋巴瘤、腺癌、原发性淋巴瘤、平滑肌肉瘤；口腔和口咽癌以及恶化前肿瘤、溃疡和炎症损害，包括鳞状细胞癌、淋巴瘤、光化性唇炎、尼古丁口腔炎、粘膜白斑、粘膜红斑；牙龈和其它牙周疾病，包括齿龈炎；喉头增生、发育异常和赘生物；结肠直肠癌和息肉。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现经食管内对犬给予含有浓度约为1.0％W/V孟加拉玫红的药物溶液、随后用500-600nm谱带的绿光照射食管组织区，这一过程使得受治疗区域内的组织可控制地受到局部光动破坏。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物口腔和消化道以及相关器官治疗或美容治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。4.用于影响尿道和生殖道以及相关器官的疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物尿道和生殖道以及相关器官的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接将该药物施用于所治疗的组织或基本上施用于所治疗组织的邻近处，包括尿道、膀胱、输尿管、肾、外阴、阴道、宫颈、子宫、输卵管、卵巢、阴茎、睾丸、输精管、前列腺和附睾的组织或其邻近处。这类给药方式将药物直接转运至、转运入或基本上转运至所治疗组织或其邻近处或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上转运至所治疗的组织或其邻近处。
适应证的实例包括对下列疾病的治疗尿道疾病，包括膀胱、输尿管、尿道和肾的癌和癌前期增生、发育异常和赘生物、肿瘤和其它生长、炎症和感染；宫颈、子宫内膜、子宫肌层、卵巢、输卵管、子宫、外阴和阴道的癌和癌前期增生、发育异常和赘生物、肿瘤和其它生长、炎症和感染，包括阴道疣；前列腺和睾丸的癌和癌前期增生、发育异常和赘生物、肿瘤和其它生长、炎症和感染；乳腺的癌和癌前期增生、发育异常和赘生物、肿瘤和其它生长、炎症和感染；生殖道感染，包括股癣、念珠菌病、尖锐湿疣、传染性软疣、生殖器单纯疱疹感染、性病性淋巴内芽肿、软下疳、腹股沟肉芽肿、红癣；银屑病；以及扁平苔癣和苔癣性硬化(LichenSclerosus)。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现将含有浓度约为10％W/V孟加拉玫红的药物溶液经肿瘤内注入诸如前列腺肿瘤这样的肿瘤组织、随后用500-600nm谱带的绿光照射这类肿瘤，这一过程使得以可控制地局部光动方式根除了这类肿瘤。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物尿道和生殖道以及相关器官治疗或美容治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。5.用于影响呼吸道和相关器官的疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物呼吸道和相关器官的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接将该药物施用于所治疗的组织或基本上施用于所治疗组织的邻近处，包括肺和肺泡、支气管、气管、咽下部、喉头、鼻咽、泪管、窦和鼻腔的组织或其邻近处。这类给药方式将药物直接转运至、转运入或基本上转运至所治疗组织或其邻近处或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上转运至所治疗的组织或其邻近处。
适应证的实例包括对下列疾病的治疗鼻腔、副鼻窦、泪管、咽鼓管、鼻咽、咽下部、喉头、气管、支气管、肺和肺泡的增生、发育异常和赘生物、癌和其它生长、炎症和感染。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现将含有浓度约为10％W/V孟加拉玫红的药物溶液经肿瘤内注入诸如肺部肿瘤这样的肿瘤组织、随后用500-600nm谱带的绿光照射这类肿瘤，这一过程使得以可控制地局部光动方式根除了这类肿瘤。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物呼吸道和相关器官治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。6.用于影响循环系统的疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物循环系统和相关器官的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接将该药物施用于所治疗的组织或基本上施用于所治疗组织的邻近处，包括心脏、肾、肝脏和血管的组织或其邻近处。这类给药方式将药物直接转运至、转运入或基本上转运至所治疗组织或其邻近处或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上转运至所治疗的组织或其邻近处。
适应证的实例包括对下列疾病的治疗心脏和心包组织和包括动脉和静脉在内的循环组织疾病，包括这类组织的斑块和感染，诸如细菌性心内膜炎；和不希望的血管破坏，诸如蜘蛛形静脉。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现经食管内给予含有浓度约为10％W/V孟加拉玫红的药物溶液导致孟加拉玫红的血清浓度短暂升高；这类循环的孟加拉玫红可以累积在诸如动脉斑块这样的亲脂性沉积物中且由此可以在用500-600nm谱带的绿光照射时强化对这类斑块的破坏。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物循环系统和相关器官治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。7.用于影响头和颈的疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物循环系统的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接将该药物施用于所治疗的组织或基本上施用于所治疗组织的邻近处，包括头、颈、脑、眼和耳的组织或其邻近处。这类给药方式将药物直接转运至、转运入或基本上转运至所治疗组织或其邻近处或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上转运至所治疗的组织或其邻近处。
适应证的实例包括对下列疾病的治疗颅内肿瘤或切除的肿瘤病灶和其它头和颈肿瘤；眼部肿瘤和其它疾病，黄斑变性和糖尿病性视网膜病；转移肿瘤，诸如黑素瘤转移瘤、乳腺或其它肿瘤转移至头部或颈部的皮肤。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现将含有浓度约为10％W/V孟加拉玫红的药物溶液经肿瘤内注入诸如转移的乳腺肿瘤这样的肿瘤组织、随后用500-600nm谱带的绿光照射这类肿瘤，这一过程使得以可控制的局部光动方式根除了这类肿瘤。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物头和颈治疗或美容治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。8.用于影响内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官的疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接将该药物施用于所治疗的组织或基本上施用于所治疗组织的邻近处，包括甲状腺、丘脑和下丘脑、垂体腺、淋巴结和淋巴网状内皮系统的组织或其邻近处。这类给药方式将药物直接转运至、转运入或基本上转运至所治疗组织或其邻近处或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上转运至所治疗的组织或其邻近处。适应证的实例包括对下列疾病的治疗甲状腺、丘脑和下丘脑、垂体腺、淋巴结和淋巴网状内皮系统的增生、发育异常和赘生物、癌症，甲状腺、丘脑和下丘脑、垂体腺、淋巴结和淋巴网状系统的炎症和感染，包括格雷夫斯病。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现将含有浓度约为10％W/V孟加拉玫红的药物溶液经肿瘤内注入诸如甲状腺肿瘤这样的肿瘤组织、随后用500-600nm谱带的绿光照射这类肿瘤，这一过程使得以可控制的局部光动方式根除了这类肿瘤。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。9.用于影响诸如结缔组织和手术过程中暴露的组织表面这样的其它组织的疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物诸如结缔组织和手术过程中暴露的组织表面这样的其它内部或外部组织的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接将该药物施用于所治疗的组织或基本上施用于所治疗组织的邻近处，包括手术过程中暴露的组织表面或其邻近处，所述的手术包括内窥镜手术或其它内窥镜步骤。这类施用方式将药物直接转运至、转运入或基本上转运至所治疗组织或其邻近处或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上转运至所治疗的组织或其邻近处。
适应证的实例包括对下列疾病的治疗关节发炎，诸如关节炎；胸廓、腹部的切除的肿瘤病灶或其它肿瘤；转移瘤，诸如乳腺肿瘤转移至皮肤；胸膜、腹膜或心包的肿瘤或感染；和各种其它基本上相似的适应证。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现将含有浓度约为10％W/V孟加拉玫红的药物溶液经肿瘤内注入诸如转移的乳腺肿瘤这样的肿瘤组织、随后用500-600nm谱带的绿光照射这类肿瘤，这一过程使得以可控制的局部光动方式根除了这类肿瘤。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物诸如结缔组织和手术过程中暴露的组织表面这样的其它组织治疗或美容治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。10.用于与细菌、病毒、真菌或寄生虫感染相关的疾病的光动疗法的方法和本发明主题药物的医疗用途本发明者已经发现本文所公开的体内用药物广泛用于影响人和动物与细菌、病毒、真菌或寄生虫感染相关的各种疾病的改进的光动疗法。可以使用常规的体内给药方式直接或间接将该药物施用于所治疗的组织或基本上施用于所治疗组织的邻近处，包括手术过程中暴露的组织表面或其邻近处，所述的手术包括内窥镜手术或其它内窥镜步骤。这类施用方式将药物直接转运至、转运入或基本上转运至所治疗组织或其邻近处或将药物以全身方式转运至、转运入或基本上转运至所治疗的组织或其邻近处。
适应证的实例包括对下列疾病的治疗细菌和抗生素抗性细菌感染，包括那些由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、链霉菌属、放线菌属、葡萄球菌属、链球菌属、假单胞菌属、大肠埃希氏杆菌、分枝杆菌及其它导致的感染；由丝状真菌和非丝状真菌样的隐孢子虫属、组织胞浆菌属、曲霉属、芽生菌属、假丝酵母属及其它导致的感染；由阿米巴属(包括用于裂解和杀灭阿米巴属孢囊)、毛线虫属、恶丝虫属(狗体内的心脏蠕虫)导致的寄生虫感染和各种其它基本上相似的适应证。这些实例用于解释性目的，作为本发明并不限于所述的实例且包括本领域技术人员所公知的其它适应证。
在这种治疗方法和医疗用途的一个优选实施方案的一个实例中，本发明者已经发现将含有浓度约为1-10微摩尔孟加拉玫红的水溶液施用于抗生素抗性的金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏杆菌、各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌和各种酵母、随后用500-600nm谱带的绿光照射，这一过程导致基本上或完全根除了这类微生物。然而，本发明并不限于该优选的实施方案，还可以使用本文所公开的其它药物。此外，本申请中所述的卤化呫吨类的其它制剂具有对本文所述的特定适应证和包括涉及人和动物细菌、病毒、真菌或寄生虫感染治疗或美容治疗在内的各种其它相似适应证的类似应用。表1 某些卤化呫吨类实例的化学、物理和光化学特性
表2.几种卤化呫吨类和选择的其它光动活性剂的分配系数；Kp是活性剂在与水相(磷酸缓冲盐水，PBS，pH＝7.4)接触的亲脂相(正辛醇)中的平衡浓度之比。
表3.使用鼠肾腺癌肿瘤模型的经食管给药。给Balb C裸鼠(nu/nu)经皮下注射约1×104个肾腺癌细胞并使肿瘤生长2-3周以上的期限。然后对小鼠口服给予剂量约等于50mg/kg体重的10％孟加拉玫红溶液。在给药后3-20小时，使用连续波长的绿色光照射肿瘤和肿瘤周围区域(在200mW/cm2强度下532nm光为100J/cm2)。通过肉眼评价确定照射后24小时的反应。基于选择肿瘤部位形成的焦痂来对阳性反应进行评分。在肿瘤周围组织内没有观察到损害。″无光″和″无药物″的对照组(分别为光剂量＝0J/cm2或无药物)表示单独的药物(在不进行照射的情况下)或单独的光(在没有药物的情况下)均不能够破坏肿瘤。
表4.使用不同鼠肿瘤模型的肿瘤内注射。给皮下肿瘤注射约30μL的10％孟加拉玫红药物溶液或相似量的靛青蓝绿(ICG)药物。给药后24-48小时，使用连续波长的绿色光照射肿瘤和肿瘤周围的区域(孟加拉玫红在波长532nm处、ICG在波长805nm处)。通过测定照射后约2-3周期限时原始肿瘤的复发率来测定表观治愈率。使用孟加拉玫红和ICG的″无光″对照组(光剂量＝0J/cm2)表示单独的药物(在不进行照射的情况下)不会破坏所测试的肿瘤。
提供本说明书仅用于解释目的而不用来限定本申请的本发明。
将所要求保护的权利要求属于新的且需要专利证书保护的内容列在待批权利要求中。
权利要求
1.一种体内施用的药物，该药物包括至少一种卤化的呫吨作为主要活性成分，其中所述的药物用于人和动物组织的光动疗法。
2.权利要求1所述的药物，其中所述的卤化呫吨的所含浓度大于约0.001％而小于约20％。
3.权利要求1所述的药物，其中所述的卤化的呫吨包括孟加拉玫红。
4.权利要求1所述的药物，其中所述的卤化的呫吨包括4，5，6，7-四溴赤藓红。
5.权利要求1所述的药物，其中所述的卤化的呫吨包括选自荧光黄、4’，5’-二氯荧光黄、2’，7’-二氯荧光黄、4，5，6，7-四氯荧光黄、2’，4’，5’，7’-四氯荧光黄、二溴荧光黄、溶剂红72、二碘荧光黄、乙基曙红、赤藓红B、焰红染料B、孟加拉玫红、4，5，6，7-四溴赤藓红、一溴赤藓红、二溴赤藓红或三溴赤藓红、一氯赤藓红、二氯赤藓红或三氯赤藓红、一氟赤藓红、二氟赤藓红或三氟赤藓红、2’，7’-二氯-4，5，6，7-四氟荧光黄、2’，4，5，6，7，7’-六氟荧光黄和4，5，6，7-四氟荧光黄组成的组的至少一种化合物。
6.权利要求1所述的药物，进一步包括至少一种与所述卤化呫吨偶联的靶向部分。
7.权利要求6所述的药物，其中所述的靶向部分选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、碳水化合物受体、碳水化合物络合剂、脂受体、脂络合剂、蛋白质受体、蛋白质络合剂、螯合剂、包囊载体、短链脂肪烃、长链脂肪烃、芳香烃、醛类、酮类、醇类、酯类、酰胺类、胺类、腈类、叠氮化物、亲水部分和疏水部分组成的组。
8.权利要求1所述的药物，其中将所述的药物配制成选自液体、半固体、固体和气溶胶组成的组的转运载体。
9.权利要求8所述的药物，其中所述的载体选自含水混悬液、非水混悬液、溶液、霜剂、软膏、凝胶、糖浆、栓剂、片剂、胶囊和微滴喷雾剂组成的组。
10.权利要求1所述的药物，其中所述的卤化的呫吨存在于一种转运载体中，在这种转运载体中包括一种佐剂，它选自增效助剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、电解质、组织渗透剂和组织软化剂组成的组。
11.权利要求1所述的药物，其中所述的药物用于治疗选自下列疾病组成的组的适应证影响皮肤和相关器官的疾病；影响口腔和消化道以及相关器官的疾病；影响尿道和生殖道以及相关器官的疾病；影响呼吸道和相关器官的疾病；影响循环系统和相关器官的疾病；影响头和颈的疾病；影响内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官的疾病；影响结缔组织的疾病；影响手术过程中暴露的组织表面的疾病；以及与细菌、病毒、真菌和寄生虫感染相关的疾病。
12.权利要求1所述的药物，其中所述的药物用于应用绿色活化光的光动疗法。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的绿色光具有约500nm-600nm的波长。
14.权利要求1所述的方法，其中所述的体内给药包括选自下列给药途径组成的组的给药途径静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、颅内注射、肿瘤内注射、上皮内注射、经皮转运、经食管给药、腹内给药、阑尾内给药、动脉内给药、关节内给药、支气管内给药、颊内给药、被膜内给药、贲门内给药、软骨内给药、腔内给药、脑内给药、结肠内给药、皮内给药、囊内给药、真皮内给药、管内给药、十二指肠内给药、束内给药、脂肪内给药、丝内给药、裂内给药、胃内给药、腺内给药、肝内给药、小肠内给药、板内给药、损害内给药、韧带内给药、舌内给药、乳房内给药、髓内给药、脑膜内给药、心肌内给药、鼻内给药、眼内给药、手术中给药、口腔内给药、骨内给药、卵巢内给药、胰腺内给药、壁内给药、骨盆内给药、心包内给药、会阴内给药、腹膜内给药、胎盘内给药、胸膜内给药、脑桥内给药、前列腺内给药、肺内给药、脊柱内给药、直肠内给药、肾内给药、巩膜内给药、阴囊内给药、段内给药、蝶鞍内给药、脊柱内给药、脾内给药、胸骨内给药、基质内给药、滑膜内给药、跗骨内给药、睾丸内给药、胸腔内给药、扁桃体内给药、气管内给药、输卵管内给药、鼓室内给药、输尿管内给药、尿道内给药、子宫内给药、阴道内给药、血管内给药、心室内给药、脊骨内给药、膀胱内给药和玻璃体内给药。
15.卤化的呫吨在制备使用光动疗法治疗人和动物组织的体内用药物中的用途。
16.权利要求15所述的用途，用于制备治疗选自下列疾病组成的组的适应证的药物影响皮肤和相关器官的疾病；影响口腔和消化道以及相关器官的疾病；影响尿道和生殖道以及相关器官的疾病；影响呼吸道和相关器官的疾病；影响循环系统和相关器官的疾病；影响头和颈的疾病；影响内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官的疾病；影响结缔组织的疾病；影响手术过程中暴露的组织表面的疾病；以及与细菌、病毒、真菌和寄生虫感染相关的疾病。
17.权利要求15所述的用途，其中所述的卤化的呫吨包括孟加拉玫红。
18.权利要求15所述的用途，其中所述的卤化的呫吨包括4，5，6，7-四溴赤藓红。
19.权利要求15所述的用途，其中所述的药物用于使用绿色活化光的光动疗法。
20.卤化呫吨的体内用途，包括下列步骤将治疗有效量的卤化呫吨给药入人或动物组织或邻近人或动物组织并对所述组织内或邻近所述组织处存在的卤化呫吨进行光活化。
21.权利要求20所述的用途，其中所述的卤化呫吨包括孟加拉玫红。
22.权利要求20所述的用途，其中所述的卤化呫吨包括4，5，6，7-四溴赤藓红。
23.权利要求20所述的用途，其中使用绿色活化光对所述的卤化呫吨进行光活化。
24.权利要求23所述的用途，其中所述的绿色光具有约500nm-600nm波长。
25.权利要求20所述的用途，其中所述的给药步骤包括应用选自下列给药途径组成的组的给药途径静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、颅内注射、肿瘤内注射、上皮内注射、经皮转运、经食管给药、腹内给药、阑尾内给药、动脉内给药、关节内给药、支气管内给药、颊内给药、被膜内给药、贲门内给药、软骨内给药、腔内给药、脑内给药、结肠内给药、皮内给药、囊内给药、真皮内给药、管内给药、十二指肠内给药、束内给药、脂肪内给药、丝内给药、裂内给药、胃内给药、腺内给药、肝内给药、小肠内给药、板内给药、损害内给药、韧带内给药、舌内给药、乳房内给药、髓内给药、脑膜内给药、心肌内给药、鼻内给药、眼内给药、手术中给药、口腔内给药、骨内给药、卵巢内给药、胰腺内给药、壁内给药、骨盆内给药、心包内给药、会阴内给药、腹膜内给药、胎盘内给药、胸膜内给药、脑桥内给药、前列腺内给药、肺内给药、脊柱内给药、直肠内给药、肾内给药、巩膜内给药、阴囊内给药、段内给药、蝶鞍内给药、脊柱内给药、脾内给药、胸骨内给药、基质内给药、滑膜内给药、跗骨内给药、睾丸内给药、胸腔内给药、扁桃体内给药、气管内给药、输卵管内给药、鼓室内给药、输尿管内给药、尿道内给药、子宫内给药、阴道内给药、血管内给药、心室内给药、脊骨内给药、膀胱内给药和玻璃体内给药。
26.一种用于体内给药的药物组合物，它包括用于应用光动疗法治疗的卤化呫吨。
27.权利要求26所述的药物组合物，其中所述的卤化呫吨的所含浓度大于约0.001％而小于约20％。
28.权利要求26所述的药物组合物，其中所述的卤化呫吨包括孟加拉玫红。
29.权利要求26所述的药物组合物，其中所述的卤化呫吨包括4，5，6，7-四溴赤藓红。
30.权利要求26所述的药物组合物，其中所述的卤化呫吨包括选自荧光黄、4’，5’-二氯荧光黄、2’，7’-二氯荧光黄、4，5，6，7-四氯荧光黄、2’，4’，5’，7’-四氯荧光黄、二溴荧光黄、溶剂红72、二碘荧光黄、乙基曙红、赤藓红B、焰红染料B、孟加拉玫红、4，5，6，7-四溴赤藓红、一溴赤藓红、二溴赤藓红或三溴赤藓红、一氯赤藓红、二氯赤藓红或三氯赤藓红、一氟赤藓红、二氟赤藓红或三氟赤藓红、2’，7’-二氯-4，5，6，7-四氟荧光黄、2’，4，5，6，7，7’-六氟荧光黄和4，5，6，7-四氟荧光黄组成的组的至少一种化合物。
31.权利要求26所述的药物组合物，进一步包括至少一种与所述卤化呫吨偶联的靶向部分。
32.权利要求31所述的药物组合物，其中所述的靶向部分选自脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、碳水化合物受体、碳水化合物络合剂、脂受体、脂络合剂、蛋白质受体、蛋白质络合剂、螯合剂、包囊载体、短链脂肪烃、长链脂肪烃、芳香烃、醛类、酮类、醇类、酯类、酰胺类、腈类、胺类、叠氮化物、亲水部分和疏水部分组成的组。
33.权利要求26所述的药物组合物，其中将所述的药物配制成选自液体、半固体、固体和气溶胶组成的组的转运载体。
34.权利要求33所述的药物组合物，其中所述的载体选自含水混悬液、非水混悬液、溶液、霜剂、软膏、凝胶、糖浆、栓剂、片剂、胶囊和微滴喷雾剂组成的组。
35.权利要求26所述的药物，其中所述的卤化的呫吨存在于一种转运载体中，在这种转运载体中包括一种佐剂，它选自增效助剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、电解质、组织渗透剂和组织软化剂组成的组。
36.权利要求26所述的药物组合物，其中所述的光动疗法应用绿色活化光。
37.权利要求36所述的药物组合物，其中所述的绿色光具有约500-600nm的波长。
38.一种治疗方法，该方法包括下列步骤将包括至少一种卤化呫吨的体内用药物给药入人或动物组织内或施用在人或动物邻近组织处；并照射所述人或动物组织以便活化所述组织内或邻近所述组织处的所述卤化呫吨。
39.权利要求38所述的方法，其中所述的人或动物组织包括皮肤和相关器官、口腔和消化道以及相关器官、尿道和生殖道以及相关器官、呼吸道和相关器官、循环系统和相关器官、头和颈、内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官、结缔组织、手术过程中暴露的组织表面以及带有细菌、病毒、真菌和寄生虫感染的组织。
40.权利要求38所述的方法，其中所述的照射步骤应用绿色活化光。
41.权利要求38所述的方法，其中所述的绿色活化光具有约500-600nm的波长。
42.一种体内施用的药物，它包括至少一种卤化的呫吨作为主要活性成分，其中这类药物用于人和动物组织的光动疗法。
43.一种体内施用的药物，它包括至少一种卤化的呫吨作为主要活性成分，其中这类药物用于治疗选自下列疾病组成的组的适应证影响皮肤和相关器官的疾病；影响口腔和消化道以及相关器官的疾病；影响尿道和生殖道以及相关器官的疾病；影响呼吸道和相关器官的疾病；影响循环系统和相关器官的疾病；影响头和颈的疾病；影响内分泌和淋巴网状内皮系统以及相关器官的疾病；影响结缔组织的疾病；影响手术过程中暴露的组织表面的疾病；以及与细菌、病毒、真菌和寄生虫感染相关的疾病。
44.一种适于体内给药以获得光动作用的药物组合物，它包括一定剂量单位的卤化呫吨和有效量的光。
全文摘要
本发明描述了用于治疗人或动物疾病的新型体内光动药物以及这类光动药物的某些医疗用途和使用方法,其中这类药物的主要活性成分是卤化的呫吨或卤化的呫吨衍生物。
文档编号A61K31/35GK1423557SQ01808111
公开日2003年6月11日 申请日期2001年3月20日 优先权日2000年3月24日
发明者H·C·迪斯, T·斯科特, E·瓦克特, W·费希尔, J·斯莫里克 申请人:福托金公司