专利名称：一种聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置及其释放方法
技术领域：
本发明涉及一种聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置及其释放方法，属于药物载体 及控制释放领域。
背景技术：
聚合物胶束因有可靠的生物安全性、小尺寸、可控的组成和降解速度，用于给药载体 前景广阔，特别适用于治疗高危险疾病如肿瘤和肺结核的药物，该类药物毒性大，在药物 达到耙向目标之前要尽量减少其与健康组织的接触，必须进行包覆处理。两亲性嵌段共聚 物在水溶液中由于疏水相互作用能形成核壳结构的球状胶束，疏水链段聚集成内核，亲水 链段构成外壳，胶束尺寸在纳米级，作为药物载体具有以下优点(1)疏水性内核可包封 水溶性低的药物；(2)亲水性外壳可提供空间保护，降低蛋白吸附，减少巨噬细胞吞噬， 延长粒子在体内的循环时间；(3)与小分子表面活性剂相比，聚合物的临界胶束浓度(CMC) 低，在水溶液中离解速度慢，药物在体内停留时间较长。
在药物释放领域，希望药物释放的模式是脉冲、可控的，即定时、定位、定量。例如， 糖尿病患者的胰岛素释放，饭后通常需要高剂量。 一个重要的解决途径是发展对外场如光, pH,电，磁等作出刺激响应性的聚合物胶束，通过外场对胶束形态结构的调控，实现药物 的可控释放。但目前面临以下挑战(1)对外场刺激作出快速响应的聚合物分子结构的设 计和发现；(2)响应性聚合物的结构调控以及对外场刺激的响应机制；(3)新型非侵入、 无损伤、快速远程响应方式的探索。
超声可用于产生新的化学反应，加速化学反应速率，辅助化学合成，称之为声化学。 由于超声波本质上为机械波，国际上也将声化学纳入力化学的研究范畴。声化学中最重要 的非线性机制是声空化，即液体中空化泡的形成、生长和崩溃，是导致声化学效应的根本 原因。空化泡崩溃时，极短时间在空化泡周围的极小空间内将产生大约5000 'C的高温和 108Pa的高压，温度变化率高达109 K/s，并伴随强烈的冲击波和时速高达400 km/h的射流， 这为在一般条件下难以实现或不可能实现的化学反应提供了一种新的非常特殊的物理化 学环境。
4高强度聚焦超声(HIFU)是通过特殊换能器将超声波声能聚焦于特定位置，形成高能量 超声焦域，在焦域内瞬间可达到60 10(TC的高温，并产生空化、机械剪切作用等，导致 一系列物理、化学和生物学效应，而对焦域外的地方无显著影响。高强度聚焦超声具有良 好的穿透性、定位性和能量沉积性。在医学上，聚焦超声治疗是一种非侵入治疗的新技术， 即在无需手术切开情况下，将体外发射的超声波透过表面组织，在体内组织内聚焦产生效 应。聚焦超声已经在临床上用于肿瘤消融、杀死癌细胞等，因此聚焦超声用于体内可控的 药物释放是完全可能的。
在药物释放方面，超声波是一种有前景的刺激作用方式，可用于药物释放的定时、定 位、定量控制。超声波主要分为低频超声和高频超声，低频超声穿透深度较大，空化阀值 低。但低频超声波长很长，难以聚焦，另外低频超声穿过人体时产生的空化可能破坏正常 的身体组织。高频超声容易聚焦，仅仅在焦斑处声强较高，而在其他区域，强度很低，可 为人体接受。超声波用于药物释放概括起来主要有以下优点(1)可为侵入和非侵入式； (2)能被聚焦，可实现远程控制；(3)与光刺激相比，穿透深度大；(4)通过改变超
声参数可调控超声作用位置和作用时间。
超声波用于聚合物药物释放可追溯到1986年，Kost首次采用超声促进硝基苯胺等药 物从生物降解的聚羟基乙酸中的释放(J. Kost， K. Leong， R. Langer， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1989,86,7663)，随后不同的聚合物弹性体介质/药物复合体系被研究。近年来，超 声波促进药物释放的载体已从宏观渗透到微观， 一些微、纳米尺寸的载体如聚电解质微胶 囊、脂质体、微乳液、聚合物胶束等被研究。(l.D.G.Shchukin,D. A.Gorin,H.Mmiwald, Langmuir 2006， 22， 7400; 2. A. Schroeder, Y. Avnir， S. Weisman, Y. Najajreh， A. Gabizon, Y. Talmon， J. Kost， Y. Barenholz, Langmuir 2007,23， 4019; 3. M. H. Lee， H. Y. Lin， H. C. Chen, J. L. Thomas, Langmuir 2008， 24 ， 1707. 4; G. A. Husseini， G. Myrup， W. G. Pitt， D. A. Christensen， N. Y. Rapoport， J. Control. Release 2000， 69， 43; 5. A. Marin, H. Sun, G. A. Husseini, W. G. Pitt, D. A, Christensen, H. Sun， N. Y. Rapoport, J. Control. Release 2002, 84， 39. 6. N. Y. Rapoport, Int. J. Pharm. 2004, 277,155. N. Rapoport, Prog. Polym. Sci" 2007, 32， 962.
值得注意的是，美国Rapoport和Pitt教授等利用超声活化包覆药物的聚合物胶束 PEO-PPO-PEO，促进药物释放，用于肿瘤治疗。他们还将超声造影剂微泡与PEO-PPO-PEO 胶束混合，实现超声诊断和药物靶向释放一体化(N. Rapoport, Z. G. Gao， A. Kennedy, J Natl CancerInst， 2007， 99,1095)。但他们的研究主要集中在PEO-PPO-PEO共聚物胶束，胶束种 类单一，超声作用的方式以低频为主，高频特别是聚焦方式研究较少。高频超声空化阀值 高，空化效应变弱，对聚合物作用的强度小于低频超声，为了提高释放效率，需要聚焦，
5同时需要发展一些具有快速超声响应能力的聚合物。
此外，在Rapoport等人的研究中，超声与PEO-PPO-PEO胶束作用是一种物理扰动， 释放与包覆是可逆的， 一旦超声停止，药物能够迅速的被胶束重新包覆，导致在一定功率 下，释放率存在一个平衡极限值，随着超声时间的增加，释放率不再增加。例如分别在频 率为20kHz，声强为0.058W/cm2;67kHz,2.8 W/cm2和1.0MHz,7.2 W/cm2超声作用下，DOX 从PEO-PPO-PEO共聚物胶束(牌号PluronicP-105)内部的释放率仅达到10°/。 (A. Marin， H. Sun, G. A, Husseini, W. G. Pitt， D. A. Christensen, H. Sun， N. Y. Rapoport， J. Control. Release 2002, 84， 39);采用适度交联改性的PEO-PPO-PEO共聚物胶束(牌号 NanoDelivTM )，通过荧光检测超声释放率仅为3% (G. A. Husseini, M. A. Diaz de la Rosa, T. Gabuji， Y. Zeng, D. A. Christensen, W. G. Pitt， J. Nanosci. Nanotech., 2007， 7, 1028)。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供一种聚焦超声-聚合物胶束药物控释放装 置和释放方法，其特点是通过构建的聚焦超声系统对具有超声响应性结构的两亲性嵌段共 聚物的作用，实现聚焦超声定位降解，使两亲性嵌段共聚物变成单亲性或者亲水疏水平衡 发生变化，胶束结构瓦解，进而使胶束内的药物从胶束内核释放。
本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外，均为重量份数。 聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置由聚焦超声系统和载药聚合物胶束体系组成， 聚焦超声系统由信号发生器通过功率放大器与聚焦超声换能器连接，载药聚合物胶束体系 由两亲性嵌段共聚物和药物形成的复合胶束和介质组成，载药聚合物胶束内设传感器，传 感器通过信号处理器与计算机连接。
聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法包括以下步骤
1. 通过透析法或选择性溶剂蒸发法制备载药聚合物复合胶束，聚合物浓度为0.05~100 mg/mL,药物占嵌段聚合物的重量比例为0.001~10;
2. 在超声波辐照下，聚合物胶束通过物理或化学变化对超声进行响应，使得负载的疏 水性药物或疏水性荧光染料从胶束中释放出来；
3. 根据药物释放的需要，设定聚焦超声的信号程序，经功率放大器将信号发生器电功 率放大至20~500 W,再通过聚焦超声换能器将电信号转化为t几械能信号，从而产生超声 波，其中，信号发生器可产生正弦波、反弦波、脉冲波或连续波信号；聚焦超声换能器由 凹球型或者阵列型压电陶瓷组成，换能器频率为200 KHz~20 MHz;
4. 开启超声波系统，调节功率为20-500W和频率为200 KHz~20 MHz，将超声波能量聚焦于载药聚合物复合胶束所在位置，超声作用时间为3 s 30min，药物从胶束体系中释 放出来，进入病灶部位。
聚合物为具有亲水/疏水结构的两亲性嵌段聚合物，嵌段聚合物为聚乳酸/聚乙二醇共 聚物、聚己内酯/聚乙二醇共聚物，含双硫键或单硫键的聚乳酸/聚乙二醇共聚物、含双硫 键或单硫键的聚己内酯/聚乙二醇共聚物，聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯/聚甲基丙 烯酸四氢吡喃酯共聚物、聚氧乙烯/聚甲基丙烯酸四氢呋喃酯共聚物、聚氧乙烯/聚芘甲基 丙烯酸甲酯或聚乙烯吡咯烷酮共聚物中的任一种。
药物为姜黄素、紫杉醇、喜树碱、阿霉素以及疏水性荧光染料尼罗红、罗丹明或荧光 素FITC中任一种。
介质为水溶液，体液，超声体模或生物组织中的任一种。
嵌段共聚物的数均分子量为2000~40000。
聚合物胶束粒子尺寸为20~500nm。
溶剂为四氢呋喃(THF) 、 二甲基亚砜(DMSO) 、 二甲基甲酰胺(DMF)或乙醇中 的任一种，溶剂对嵌段共聚物两段的溶解具有选择性，即该溶剂对嵌段共聚物的一段是良 溶剂，对另一段是不良溶剂。 性能测试
动态激光光散射(DLS)分析法
采用美国Brookhaven Instruments Co.的广角动/静态激光散射仪(BI-200SM)。粒度范 围2nm-lpm;角度范围8-126 o， ±0.01°;温控范围一20 80°C, ±0.1 。C;角度为 90°,温度为25'C。
原子力显微镜分析法
采用美国Vecco Instruments公司的NanoScope Multimode & Explore扫描探针显微镜观 测胶束形状和尺寸。 荧光分析法
采用日本Hitachi Model F-4500 FL SpectropHotometer;测定增溶尼罗红的聚合物胶束 溶液经超声处理不同时间后的荧光强度变化规律。激发和发射波长范围200nm—卯0nm， 扫描速度30000 nm/min,滤光片430 nm。本实验选用疏水染料尼罗红为荧光探针物质， 550nm作为激发波长。疏水尼罗红从聚合物胶束内核被释放出来进入水相后，其荧光吸收 将被湮灭，因此可通过以下公式来估算尼罗红的释放率n/。release-(Io-It)/1()，其中Io为超声 前在波长 600nm处的荧光发射峰强度；而It为超声t分钟后，在波长 600 nm处所记录
7的荧光发射峰强度。 紫外分析
采用日本日立公司的UV-Vis3010型紫外-可见光分光光度计进行聚焦超声前后复合胶 束样品的紫外吸收光谱的测定。扫描速度600nm/min,狭缝宽度1 nm。疏水姜黄素从 胶束的内核被释放出来进入水相后，其紫外吸收被湮灭。因而可根据公式 n/。releaseKAo-At)/Ao，通过紫外吸收峰的强度估算了姜黄素的释放量。其中Ao为超声前波 长为 420 nm时的紫外吸收峰的强度；而At为室温放置或超声t分钟后波长为 420 nm
时的紫外吸收峰的强度。 本发明具有如下优点
1) 本发明提供了一种远程、非侵入式调控药物释放的装置和方法，解决了温度、pH 值无法直接作用于组织以及光的穿透深度浅的问题；
2) 通过调控超声的位置、功率、作用时间以及超声方式，使药物实现定位、定时和 定量释放。
3) 本发明操作方便，可控性强，安全可靠。
图1为聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置示意图
1信号发生器；2功率放大器；3聚焦超声换能器；4介质；5复合胶束；6传 感器；7信号处理器；8计算机。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做具体描述。有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发 明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根 据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1:
聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置由聚焦超声系统和载药聚合物胶束体系组成， 聚焦超声系统由信号发生器1通过功率放大器2与聚焦超声换能器3连接，载药聚合物胶
束体系由两亲性嵌段共聚物和药物形成的复合胶束5和介质4组成，载药聚合物胶束内设 传感器6，传感器通过信号处理器7与计算机8连接。
聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法包括以下步骤-(1)聚乙二醇-b-聚乳酸(PEG-b-PLA) /荧光染料尼罗红(NR)复合胶束的制备将10mg尼罗红(NR)溶于50mL四氢呋喃(THF)中，配制成浓度为0.2mg/mL的 NR/THF溶液，然后将500 mg数均分子量为8000的PLA-b-PEG嵌段共聚物加入到5 mL NR/THF溶液中，并加热使聚合物完全溶解，冷却后将5 mL去离子水滴加到聚合物的THF 溶液中，搅拌，诱导胶束聚集并增溶尼罗红。最后将溶液在温度50 'C搅拌4h，室温下再 搅拌过夜，以除去THF溶剂。所得胶束溶液的聚合物浓度为100mg/mL，药物占嵌段聚合 物的重量比例为0.001。通过原子力显微镜(AFM)观察复合胶束尺寸为 210nm，动态激 光光散射(DLS)测定为 500nm。
(2) PEG-b-PLA/NR复合胶束在聚焦超声下的控制释放
将制备的复合胶束溶液置于管状反应器中。开启超声波仪器，超声发生器电功率为 160W,换能器频率为l MHz,焦点距离为90 mm，超声声束聚焦于胶束溶液中。超声空 化作用使PEG-b-PLA嵌段共聚物发生降解，进而胶束结构瓦解，尼罗红从胶束内核中不可 逆释放。超声作用15 min,通过荧光方法测试，尼罗红的释放率达到23%;超声作用30 min， 尼罗红的释放率达到41%。
实施例2:
聚焦超声装置同实施例1
(1) 聚氧乙烯/聚甲基丙烯酸四氢吡喃酯共聚物(PE0112-b-PTHPMA164) /紫杉醇聚合 物胶束的制备
将2mg紫杉醇溶于50mL四氢呋喃(THF)中，配制成浓度为0.04 mg/mL的紫杉醇 /THF溶液，将丄3 mg PE0112-b-PTHPMA164嵌段共聚物溶于10 mL上述溶液中，搅拌下滴 加5mL蒸馏水。滴加完成后继续搅拌3h，再向溶液中滴加15mL蒸馏水，此时未增溶进 入胶束内核的尼罗红就会从溶液中析出，在温度45 'C搅拌下除去THF或通过截留分子量 为8000-14400的透析袋将THF从体系中除去，最后过滤除去未增溶进入胶束内核的紫杉 醇。所得胶束溶液的聚合物浓度为0.065 mg/mL，药物占嵌段聚合物的重量比例为0.12。 通过原子力显微镜(AFM)观察复合胶束尺寸为 70nm，动态激光光散射(DLS)测定为 ~100跳
(2) PEOn2-b-PTHPMA,64/紫杉醇复合胶束在聚焦超声下的释放行为 将制备的胶束溶液置于管状反应器中。开启超声波仪器，超声发生器电功率为200 W，
换能器频率为lMHz，焦点距离为90mm，超声声束聚焦于胶束溶液中。超声空化作用下 PEOm-b-PTHPMAi64嵌段共聚物发生降解，进而胶束结构瓦解，紫杉醇从胶束内核中不可 逆释放。超声作用15 min，通过荧光方法测试，紫杉醇的释放率达到~14%;超声作用30min,紫杉醇的释放率达到~39%。 实施例3:
聚焦超声装置同实施例1
(1) 聚氧化乙烯/聚甲基丙烯酸四氢呋喃酯类共聚物(PEOm-b-PTHFMA9o)/姜黄素复 合胶束的制备
称取5mg姜黄素溶于干燥的50mL THF溶剂中，浓度为0.1mg/mL，将1 mg PEOn2-b-PTHFMA9o溶于10mL上述溶液中，搅拌下滴加10 mL蒸馏水。滴加完成后继续 搅拌3h，再向溶液中滴加10mL蒸馏水，此时未增溶进胶束内核的姜黄素从溶液中析出， 在温度45 'C搅拌下除去体系中的THF，最后过滤除去未增溶进胶束内核的姜黄素。所得 胶束溶液的聚合物浓度为0.05 mg/mL,药物占嵌段聚合物的重量比例为0.8。通过原子力 显微镜AFM观察复合胶束尺寸为 35 nm，动态激光光散射(DLS)测定为 75nm。
(2) PEOn2-b-PTHFMA9o虔黄素复合胶束在聚焦超声作用下的释放行为 将制备的复合胶束溶液置于管状反应器中。开启超声波仪器，超声发生器电功率为
80W，换能器频率为lMHz，焦点距离为90mm，超声声束聚焦于胶束溶液中。超声空化 作用下PEOu2-b-PTHFMA9o嵌段共聚物发生降解，进而胶束结构瓦解，姜黄素从胶束内核 中不可逆释放。超声作用30min,姜黄素的释放率达到~22%。 实施例4:
聚焦超声装置同实施例1
(1) 聚己内酯-b-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-b-PEG) /喜树碱复合胶束系统的制备 将喜树碱溶于二甲基亚砜(DMSO)中，制成浓度为0.02 mg/mL的喜树碱/DMSO溶
液，然后将1 mg分子量为40000的PCL-b-PEG嵌段共聚物加入到5ml喜树碱/DMSO溶 液中，搅拌下将50 mL水滴加到聚合物的DMSO溶液中，诱导胶束聚集并增溶喜树碱。 最后用透析法除去DMSO溶剂。所得胶束溶液的聚合物浓度为0.02 mg/mL，药物占嵌段 聚合物的重量比例为0.04。通过原子力显微镜AFM观察复合胶束尺寸为 20nm,动态激 光光散射(DLS)测定为 50nm。
(2) PCL-b-PEG/喜树碱复合胶束在聚焦超声作用下的释放行为 将制备的复合胶束溶液置于管状反应器中。开启超声波仪器，超声发生器电功率为
20W，换能器频率为lMHz,焦点距离为90mm，超声声束聚焦于胶束溶液中。超声空化 作用下PCL-b-PEG嵌段共聚物发生降解，进而胶束结构瓦解，喜树碱从胶束内核中不可逆 释放。超声作用3 s,喜树碱的释放率达到~2%;超声作用10min，喜树碱的释放率达到13%。
10实施例5:
聚焦超声装置同实施例1
(1) 含双硫键的聚乳酸-b-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-S-S-PEG) /阿霉素(DOX)复 合胶束系统的制备
将DOX溶于THF中，制成浓度为0.1 mg/mL的DOX/THF溶液，然后将5 mg分子量 为2000的PLA-S-S-PEG嵌段共聚物加入到10ml DOX/THF溶液中，将50 mL水滴加到聚 合物的THF溶液中，搅拌，诱导胶束聚集并增溶DOX。在温度45'C搅拌下除去体系中的 溶剂THF，最后过滤除去未增溶进入胶束内核的DOX。所得胶束溶液的聚合物浓度为0.1 mg/mL，药物占嵌段聚合物的重量比例为0.11。通过原子力显微镜AFM观察复合胶束尺 寸为 40nm，动态激光光散射(DLS)测定为 90nm。
(2) PLA-S-S-PEG/DOX复合胶束在聚焦超声作用下的释放行为 将制备的复合胶束溶液置于管状反应器中。开启超声波仪器，超声发生器电功率为
500W，换能器频率为lMHz，焦点距离为90mm,超声声束聚焦于胶束溶液中。超声空 化作用下PLA-S-S-PEG嵌段共聚物发生降解，进而胶束结构瓦解，DOX从胶束内核中不 可逆释放。超声作用1 min， DOX的释放率达到~7%;超声作用15 min， DOX的释放率达 到26%。
实施例6:
聚焦超声装置同实施例1
(1) 含双硫键的聚己内酯-b-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-S-S-PEG) /NR复合胶束系统 的制备
将NR溶于THF中，制成浓度为15 mg/mL的NR/THF溶液，然后将1 mg分子量为 10000的PCL-S-S-PEG嵌段共聚物加入到10ml上述溶液中，加入使聚合物完全溶解，冷 却后将10mL水滴加到聚合物的THF溶液中，搅拌，诱导胶束聚集并增溶NR。在温度45 'C搅拌下除去体系中的溶剂THF，最后过滤除去未增溶进入胶束内核的NR。所得胶束溶 液的聚合物浓度为0.1 mg/mL，药物占嵌段聚合物的重量比例为10。通过原子力显微镜 AFM观察复合胶束尺寸为 65nm，动态激光光散射(DLS)测定为 120nm。
(2) PCL-S-S-PEG /NR复合胶束在聚焦超声作用下的释放行为-将制备的复合胶束溶液置于管状反应器中。开启超声波仪器，超声发生器电功率为
120W,换能器频率为lMHz,焦点距离为90mm，超声声束聚焦于胶束溶液中。超声空 化作用下PCL-S-S-PEG嵌段共聚物发生降解，进而胶束结构瓦解，NR从胶束内核中不可逆释放。超声作用5 min， NR的释放率达到~12%;超声作用30 min， NR的释放率达到57%。 实施例7:
聚焦超声装置同实施例1
(1) 聚乙二醇-b-聚乳酸(PEG-b-PLA) /NR复合胶束的制备
将10mg尼罗红(NR)溶于50mL四氢呋喃(THF)中，配制成浓度为0.2 mg/mL的 NR/THF溶液，然后将10 mg数均分子量为8000的PLA-b-PEG嵌段共聚物加入到5 mL NR/THF溶液中，并加热使聚合物完全溶解,冷却后将20 mL去离子水滴加到聚合物的THF 溶液中，搅拌，诱导胶束聚集并增溶尼罗红。最后将溶液在温度50 'C搅拌4h，室温下再 搅拌过夜，以除去THF溶剂。所得胶束溶液的聚合物浓度为0.5mg/mL，药物占嵌段聚合 物的重量比例为0.06。通过原子力显微镜(AFM)观察复合胶束尺寸为 50nm，动态激光 光散射(DLS)测定为 120nm。
(2) PEG-b-PLA/NR复合胶束在聚焦超声下的控制释放 将制备的复合胶束溶液置于管状反应器中。开启超声波仪器，超声发生器电功率为
200W，换能器频率为1 MHz,焦点距离为90 mm，超声声束聚焦于胶束溶液中。超声空 化作用使PEG-b-PLA嵌段共聚物发生降解，进而胶束结构瓦解，尼罗红从胶束内核中不可 逆释放。超声作用15 min，通过荧光方法测试，尼罗红的释放率达到27%;超声作用30 min， 尼罗红的释放率达到52%。
权利要求
1.一种聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置，其特征在于该装置由聚焦超声系统和载药聚合物胶束体系组成，聚焦超声系统由信号发生器(1)通过功率放大器(2)与聚焦超声换能器(3)连接，载药聚合物胶束体系由两亲性嵌段共聚物和药物形成的复合胶束(5)和介质(4)组成，载药聚合物胶束内设传感器(6)，传感器通过信号处理器(7)与计算机(8)连接。
2. —种聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1) 通过透析法或选择性溶剂蒸发法制备载药聚合物复合胶束，聚合物浓度为0.05~100 mg/mL，药物占嵌段聚合物的重量比例为0.001~10;(2) 在超声波辐照下，聚合物胶束通过物理或化学变化对超声进行响应，使得负载的 疏水性药物或疏水性荧光染料从胶束中释放出来；(3) 根据药物释放的需要，设定聚焦超声的信号程序，经功率放大器将信号发生器电 功率放大至20~500 W，再通过聚焦超声换能器将电信号转化为机械能信号，从而产生超 声波，其中，信号发生器产生正弦波、反弦波、脉冲波或连续波信号；聚焦超声换能器由 凹球型或者阵列型压电陶瓷组成，换能器频率为200 KHz~20 MHz;(4) 开启超声波系统，调节功率为20 500W和频率为200 KHz~20 MHz，将超声波能 量聚焦于载药聚合物复合胶束所在位置，超声作用时间为3 s 30min，药物从胶束体系中 释放出来，进入病灶部位。
3. 根据权利要求2所述聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法，其特征在于聚合物 为具有亲水/疏水结构的两亲性嵌段聚合物，嵌段聚合物为聚乳酸/聚乙二醇共聚物、聚己 内酯/聚乙二醇共聚物，含双硫键或单硫键的聚乳酸/聚乙二醇共聚物、含双硫键或单硫键 的聚己内酯/聚乙二醇共聚物，聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯/聚甲基丙烯酸四氢吡 喃酯共聚物、聚氧乙烯/聚甲基丙烯酸四氢呋喃酯共聚物、聚氧乙烯/聚芘甲基丙烯酸甲酯 或聚乙烯吡咯烷酮共聚物中的任一种。
4. 根据权利要求2所述聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法，其特征在于药物为 姜黄素、紫杉醇、喜树碱、阿霉素以及疏水性荧光染料尼罗红、罗丹明或荧光素FITC中 任一种。
5. 根据权利要求2所述聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法，其特征在于介质为 水溶液，体液，超声体模或生物组织中的任一种。
6. 根据权利要求2所述聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法，其特征在于嵌段共 聚物的数均分子量为2000~40000。
7. 根据权利要求2所述聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法，其特征在于聚合物 胶束粒子尺寸为20~500 nm。
8. 根据权利要求2所述聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法，其特征在于溶剂为 四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或乙醇中的任一种。
全文摘要
本发明公开了一种聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放装置及其释放方法。其特点是该装置由聚焦超声系统和载药聚合物胶束体系组成，聚焦超声系统由信号发生器(1)通过功率放大器(2)与聚焦超声换能器(3)连接，载药聚合物胶束体系由两亲性嵌段共聚物和药物形成的复合胶束(5)和介质(4)组成，载药聚合物胶束内设传感器(6)，传感器通过信号处理器(7)与计算机(8)连接。聚焦超声-聚合物胶束可控药物释放方法是通过透析法或溶剂蒸发法制备载药聚合物胶束，在超声辐照下，聚合物胶束通过物理或化学变化对超声进行响应，使负载的疏水性药物从胶束中释放出来，进入病灶部位。
文档编号A61K9/00GK101618013SQ200910060138
公开日2010年1月6日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者夏和生, 隽 宣, 张洪吉, 李永文, 杰 王 申请人:四川大学