一种含有姜黄素的聚合物胶束载药系统及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法，以及其治疗肿瘤方面疾病 的应用，属于药物领域。
【背景技术】
[0002] 姜黄素（curcumin)为中药姜黄（CurcumalongaL.)中的多酸类化合物。近年研 究表明：姜黄素对肿瘤癌变的三个阶段均有很强的防治作，为一具有多靶点特征的天然肿 瘤化学预防剂和治疗剂。姜黄素通过调节与肿瘤增值、凋亡、浸润和新生血管生成的相关基 因实现抗肿瘤作用。
[0003] 聚合物胶束是近年来发展起来的一种稳定的胶体分散体系。胶束通常由双亲性 嵌段高分子聚合物通过自组装形成，其疏水链段向内，亲水链向外，呈现典型的"核-壳" 结构。聚合物胶束可以显著提高难溶性药物的溶解度；疏水性的药物包裹于胶束的核中， 可以降低药物的毒副反应；此外，胶束作为一种纳米药物递释系统，可通过增强渗透效应 (EnhancedPermeabilityandRetentionEffect，EPR效应）达到肿瘤组织被动革巴向的目 的。
[0004] 为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织靶向性，就要求载体能够 在血液中保持稳定，通过纳米载体在血液中长时间的循环提高进入肿瘤组织的机率。然 而，对自组装聚合物胶束而言，近年来的研究发现：胶束在进入血液后的极短时间内药 物便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运（J〇urna1 ofControlledRelease164(2012) :108-114)。出现这一情况的主要原因是嵌段高分子中 的疏水链段和药物之间的作用力较弱，胶束在进入血液后经过血液的稀释，药物很容易从 胶束的核中扩散出来。由此可见，要提高胶束的稳定性，从而更有效的发挥被动靶向作用， 核心的问题是增加疏水链段和药物分子之间的作用力。
[0005] 大量的研究表明，姜黄素可能成为肿瘤预防和治疗非常有前景的候选药物。但由 于其口服吸收差和严重的肝首过效应，其口服生物利用度小于1 %，这极大限制了姜黄素的 临床使用，也是其不能成为治疗药物的主要原因。诸多研究表明，由于姜黄素严重的肝首过 效应，口服给药不能满足治疗所要求的血药浓度，这一点已经诸多的动物的体内药代动力 学评价所证实。特别有说服力的例子是在美国进行的姜黄素治疗胰腺癌的二期临床研究。 试验者给患者每天口服8. 0克姜黄素，而患者能达到的血药浓度仅为22-41ng。
[0006] 针对上述技术问题，发明人通过理论可行性论证和大量试验结果的收集，提供了 一种姜黄素胶束载药系统，除含有有效量的姜黄素，该系统还包括了一种新型两亲性嵌合 共聚物，该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二醇（PEG)或甲氧基聚 乙二醇（mPEG)，这两种具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段则需 用聚丙交酯，从而构建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或mPEG-PLA的末端羟 基上引入荷甲氧羰基（Fmoc)基团，由于Fmoc基团中电子云的离域范围非常大，因此能够和 含有苯环、双键等基团的药物之间形成很强的共辄作用，而姜黄素也恰恰是富含苯环的药 物，因此以此制备了高分子聚合物可以与姜黄素具有很强的相互作用，并将药物分子牢牢 的限制于胶束的"核中"不易溶出，制得一种体内外具有高度稳定性的胶束载药系统，可以 提高药物的肿瘤组织的靶向性。
[0007] 此外，国外有文献报道，姜黄素对奥兹海默（老年痴呆）具有潜在的治疗效果，但 是由于血脑屏障使脑部的药物浓度难以达到有效的治疗剂量，因此在新加坡进行的两个口 服姜黄素治疗老年痴呆的临床试验均以失败告终。姜黄素胶束载药系统具有胶束制剂粒径 较小，具有显著地穿过血脑屏障的效果。
【发明内容】
[0008] 根据说明书技术背景内容，本发明所解决的技术问题是，提高聚合物胶束与姜黄 素之间的作用力，从而使之在药物作用过程中，能够高度稳定的存在，提高姜黄素对于肿瘤 组织的靶向性。
[0009] 基于上述目的，本发明提供了一种姜黄素胶束载药系统，所述载药系统由质量分 数为80% -99. 9%的两亲性嵌段共聚物和质量分数为0. 1-20%的姜黄素组成，所述两亲性 嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或 分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性链以 含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二 醇与聚丙交酯的重量比例是0.1-30 : 1。
[0010] 在两亲性嵌合胶束载药系统中，疏水链也可以以其他氨基酸进行封端；进一步优 选，疏水链可以苯丙氨酸进行封端。
[0011] 上述载药系统，其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是 0.5-10 ： 1〇
[0012] 由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的分子量不同，导致它们组成载药系统稳定性有 差异。所以，上述载药系统，优选地，亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水链 为分子量300-5000的聚丙交酯；更优选，亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏 水链为分子量400-4000的聚丙交酯；其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量 比例是0.5-10 : 1。
[0013] 在本发明中说述的姜黄素，包括从天然植物中提取的姜黄素成分，也包括人工合 成的姜黄素成分，还包括半合成（天然提取与人工合成）的姜黄素成分以及目前公知方法 得到或购得的姜黄素成分；姜黄素或者姜黄素成分包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧 基姜黄素的任意混合物和/或任意单体。
[0014] 在本发明的优选实施例中，上述载药系统由质量分数为90% -97%的两亲性嵌段 共聚物和质量分数为3-10 %的姜黄素组成；所述亲水性链段是分子量为1500-3000的甲 氧基聚乙二醇，疏水性链是分子量1000-2000的聚丙交酯，该疏水性链以含有芴甲氧羧基 的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是 0.5-10 ： 1〇
[0015] 上述载药系统，其中疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨 基酸进行封端，所述芴甲氧羧基的基团可以为6-芴甲氧羰基氨基或6-芴甲氧羰基氨基氧 羰基氨基己酸的任一或组合。进一步优选，疏水性链以6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基 氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨 基苯丙氨酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基苯丙氨酸的任一或组合进行封端。
[0016] 本发明所述的含有芴甲氧羧基的基团更优选为6-芴甲氧羰基氨基、6-芴甲氧羰 基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸中的任一或其 组合。
[0017] 在本发明的优选实施例中，上述载药系统由质量分数为80 % -99. 9 %的两亲 性嵌段共聚物和质量分数为〇. 1-20%的姜黄素组成，优选，上述载药系统由质量分数为 85% -98%的两亲性嵌段共聚物和质量分数为2-15%的姜黄素组成，S卩，共聚物的载药量 2% -15%，更优选，由质量分数为90 % -97 %的两亲性嵌段共聚物和质量分数为3-10 %的 姜黄素组成；所述亲水性链段是分子量为1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链是分子 量1000-2000的聚丙交酯，该疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨 基酸进彳丁封端。
[0018] 优选地，所述的含有芴甲氧羧基的基团为6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己 酸和/或6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸。
[0019] -般胶束载药系统中共聚物的载药量不超过5 %，高于5 %的载药量在业内比较 难以做到，本发明的载药系统中共聚物的载药量能够达到甚至超过5%，最高可超过15%， 提高了聚合物胶束与姜黄素之间的作用力，从而使之在药物作用过程中能够高度稳定的存 在，提高姜黄素对于肿瘤组织的靶向性。这是本发明的比较明显的有益效果，也是本发明创 新点之一。
[0020] 上述载药系统能够有效的解决了胶束疏水链与药物相互作用力弱，载药系统稳