专利名称：用来治疗原发性头痛的复合维生素的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种维生素复合物在治疗原发性头痛方面的应用。更具体地，本发明涉及两种维生素化合物，即核黄素(也被称为维生素B2)和烟酸(也被称为尼克酸)，或是它相应的酰胺，即尼克酰胺或烟酰胺(也称为维生素PP)构成的复合物的应用，以治疗各种形式的原发性头痛，包括普通偏头痛(common migraine)，经典偏头痛(classical migraine)或有征兆的偏头痛、丛集性头痛(cluster headache)和并发性偏头痛(complicated migraine)。
已知头痛这一术语通常是指任何形式的发生在头部的或重或轻的疼痛。这种疼痛可以有各种原因，其中只有约10％是有特殊的器官病变引起的。这样就有可能将原始的或原发性头痛(造成它的原因不能明确辨别)和继发性头痛(这通常构成了其它原发性疾病的症状)区别开。继发性头痛的例子包括窦炎、脑溢血造成的头痛、颅内高血压造成的头痛(尤其是由脑肿瘤造成的)、传染性脑膜炎造成的头痛以及动脉高压造成的头痛。在所有这些情况中，诊断需要准确的检查，这不仅要考虑疼痛的特征，还要考虑与其它疾病、原因的关系和联系以及与各种药物的反应，多数情况下还需要一系列的测试，比如验血、头骨和颈柱的X-光检验、EEG以及回波描记术。
一旦作出结论这种症状与其它的基础病症有关，则这种病症就有可能是原发性头痛的可能形式，这通常被称为“偏头痛”，它影响了约20-30％的人口(普遍是女性)。根据目前的一种分类，这可以是以下四种形式中的一种1)经典偏头痛，即有征兆的；2)普通偏头痛，即没有征兆的；3)并发性偏头痛；4)丛集性头痛。
除了丛集性头痛，上述其它类型的偏头痛通常包括影响半边颅骨的脉动周期性头痛，并经常与恶心和/或呕吐有联系。这种病症通常开始于儿童期、青春期和成年早期中，并在几年后在强度和频率上都有减轻。特别地，经典的偏头痛与所谓的先兆一起发作，这些征兆由延长30分钟的神经病学特征组成，包括畏光、闪光盲点(即眼前明亮闪烁的感觉，有类似于墙壁的有缺口的边缘)、头晕和耳鸣。对普通偏头痛，头痛发作时没有前期征兆，但通常有恶心和呕吐。并发性偏头痛以头痛与特殊的在头痛前或与头痛同时发生的神经病学特征相关联为特性。特别地，可能会有半边嘴唇、脸、手和腿感觉异常和感觉减退，有时还与失语症有关，或是手臂或腿的一端对刺激的反应会变得较弱或麻木。这种敏感的衰弱病症或感觉在几分钟内从身体的一侧慢慢延伸到另一侧。通常，在一次发病之后会完全恢复正常，但也会有永久的损伤，其中有偏盲、半身不遂和半身麻木(hemianestesia)。丛集性头痛(也被称为阵发性夜间头痛)、偏头痛性神经痛、组织胺头痛和Horton氏综合征在男性中较之在女性中要常见四倍，它们是以通常在入睡2-3小时后开始的固定一侧的眼眶疼为特征。疼痛是强烈且稳定的，但不是脉动的，包括流泪、鼻充血、流鼻涕并且然后会有持续约1小时的瞳孔缩小、脸颊变红和水肿。这种形式的头痛会连续几周或几个月在晚上循环发生(因此被称为“丛集性”)然后会完全恢复几个月甚至几年。持续2-3周的丛集性头痛在一生当中会发生许多次。
各种形式的原发性头痛的病理生理学机制是各种研究的主题，且至今为止还没有能令所有研究者都满意的致病理论出现。已经提出了许多可能造成偏头痛的因素，其中有紧张、身体劳累、天气、荷尔蒙波动、光线以及某些食物或饮料的摄入，比如含有咖啡因或酒精的那些。任何情况下，偏头痛症状总是与大脑血流的改变有关，假定这是血管大小改变的结果通常，先兆伴随有动脉收缩和大脑血流减少，然后是与头痛真正开始相应的血管扩张。然而，决定大脑血流变化的这些因素以及使这些变化与疼痛相连的机理是有争议的。一种假设声称，偏头痛是由与血管调节有关的中枢神经系统(尤其是下丘脑和脑干)的神经血管病症引起的，而另一种假设把把病症理解为由与代谢中血清素(或5-羟色胺，5-HT)变化有关的血管内因素造成的全身性代谢不平衡。尽管已经发现偏头痛与血小板血清素水平的变化有关，由于主要代谢物5-羟吲哚乙酸的释放(与排尿增加有关)，在偏头痛发作时这些水平有所降低。
根据最近的一些研究，在偏头痛发作时，与大脑血液循环的三叉神经支配的活化一起，有血浆蛋白质溢出并出现了颅内血管局部发炎。这种现象中还发现了某些肽类神经递质的活动，这些神经递质有血管扩张作用并含在三叉神经血管系统的神经纤维中，尤其是CGRP(降钙素基因相关肽)和SP(P物质)。这些神经递质在疼痛传递中显得特别重要，并且它们被认为还与炎症类型的局部组织反应有关。特别地，已经证明P物质造成了蛋白质溢出和由肥大细胞脱粒(甚至在大脑硬脑脊膜中)引发的典型的发炎反应，连接组织覆盖并保护了含有大脑血管和与它们相伴的神经纤维的脑物质，(Moskowitz M.A.Basic mechanisms in vascular headache，Neurol.Clin.8801-815，1990；Moskowitz M.A.和Cutrer F.M.，Sumatripanareceptor-targeted treatment of migraine，Ann.Rev.Med.，44145-154，1993；MayA.，Goadsby P.J.，The Trigeminovascular System in HumansPathophysiologicalImplications For Primary Headache Syndromes of the Neural Influences on theCerebral Circulation，J.Cereb.Blood Flow Metab.，19115-117，1999)。
和上述两种导致血管舒张的神经递质和血清素一样，根据情况，其它的化学试剂似乎也会造成头痛，比如组织胺(当发生属于丛集性头痛的“组织胺头痛”时)、血栓烷A2(thromboxanA2)、前列腺素和奎宁。目前对偏头痛的处理主要是考虑用化学试剂进行目的在于中和它们的作用的治疗。这是一种情况，例如，使用目前用在特定头痛情况下的抗炎症的药物和镇痛药。其它目前所用的治疗药是麦角胺及其衍生物；麦角生物碱似乎最能有效抵抗经典和普通的偏头痛，并且只有在发作早期使用；metisergide，一种抗血清素能的药物(5-HT2受体的强烈拮抗剂)，作为预防性措施尤其有效；以及5-HT1受体的选择性拮抗剂，首先是sumatryptan。后者可以激发在颈动脉水平介导局部血管收缩的5-HT1血清素受体，因此可以减少流向颅外和颅内组织的血流。尽管可有效减轻头痛症状，这些产品都有不可避免的副作用。此外，为了快速响应，它们需要通过皮下注射用药。
因此，本发明的目的是提供一种一直有效的药理学疗法，它用药简单并可避免有害的副作用，适合成功地解决各种形式的迄今为止还不能满意治疗的或还不能治疗的原发性头痛。为达到这些目的，在导致本发明的研究中，考虑了一种特殊的维生素复合物，它含有烟酸或3-吡啶羧酸，也被称为尼克酸(或者是尼克酰胺，也可被称为维生素PP)，以及核黄素(也被称为维生素B2)。
上述复合物的第一种组分烟酸是一种熟知的的维生素，它通常在许多植物和动物组织中被发现，尤其是肉、家禽、鱼、肝脏、肾脏、蛋类、坚果、奶油、牛奶和酵母等食物来源中。人类中，也可以从色氨酸合成烟酸，但后一来源通常不足以满足饮食中对这种维生素的需要。实际上，由于它最初的作用是预防糙皮病，故通常使用另一个名字维生素PP(或P.P.因子，即糙皮病预防因子)。后者是一种因维生素缺乏造成的疾病，它发生在饮食中摄入的色氨酸(或是相应的尼克酸或尼克酰胺)不足的情况下，比如主要依靠玉米和只有极少量动物蛋白摄入的饮食中。
只有当烟酸被转变成一种或是其它的生理活性形式—烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)后烟酸才在身体中发挥作用。它们是许多蛋白质的辅酶，能够催化组织呼吸所必需的氧化-还原反应。这种生物学过程是在细胞中，尤其是在线粒体中发生的为了将到达细胞(通过血流)的部分物质氧化以便产生能量的氧化-还原反应结果。在各种负责氧化过程的酶中(氧化还原酶类)—它们的作用是从底物中接受一个H2分子—被称为脱氢酶的酶类不能以分子氧作为从底物中获得的氢的直接受体，而不得不使用吡啶辅酶(NAD和NADP)作为受体。因此，这些辅酶的存在对于能够(比如)从糖类(糖酵解和卡尔文循环)和脂肪酸(β-氧化)中，或在产生尿素的代谢途径(鸟氨酸循环)中产生能量的生物化学循环的适当发展极为重要。
综上所述，烟酸和/或烟酰胺(或色氨酸)以适当水平存在与身体中对于调节肠胃道的功能、健康的皮肤、维持神经系统和合成性激素都是十分必要的。缺乏的症状可以有肌肉萎缩、全身无力、食欲减退、皮肤粗糙、口腔发炎、失眠、恶心和偏头痛。如上所述，严重不足会导致糙皮病。通常用来治疗糙皮病的烟酸、烟酰胺或合适的衍生物(比如甲基烟酸盐)的剂量约为50mg，口服，每天最多10次。如果不能口服，可以静脉注射25mg的这种维生素，每天两次。
还知道烟酸和烟酰胺可有效改善血液循环并降低胆固醇水平。当考虑第一种作用时，一些供局部用药的含有烟酸的产品是可以获得的，它们有局部发红和止痛功能，以便减轻肌肉疼痛和风湿病。在这些产品中，尼克酸也许增强了末梢血液循环，因为在透过皮肤后它扩张了皮下血管。
当考虑上面提到的第二种作用时，尼克酸是全身用药的，即通过口服或不经肠胃道的途径，为治疗高脂血症和降低血液中的胆固醇水平，制剂中尼克酸的剂量要高于上面提到的用来预防和治疗糙皮病的剂量(即每天2-6克)。然而，在这种治疗所需的高全身剂量下，烟酸和烟酰胺都有一定的不好的副作用，这包括肠胃反应(腹痛和恶心)、肝脏毒性，并且最主要的是经常伴随着热、发麻和痒的面部潮红(皮肤发红)。
为降低这些副作用并保存抗脂肪血症治疗所必需的剂量，通过制造各种衍生物以及尼克酸或烟酰胺与其它活性成分或佐剂形成的复合物对烟酸分子进行了改造，尤其是对配方和剂量进行了改进。这些变体的例子描述在欧洲专利申请EP-A-0349235(和相应的美国专利第4,965,252号)中，它们涉及供口服施用的基于烟酸的抗高脂血症的组合物，其中通过与胍尔胶混合消除了不需要的活性组分的副作用，在国际专利申请WO-A-9632942中，它涉及含有有效治疗剂量的甲基烟酸盐和一种最好是持续释放的非甾族的抗炎症的药物(NSAID)形成的复合物，当用作抗高脂血症的药物时它可以降低代表尼克酸特征的刺激作用。
在导致本发明的研究中，第一阶段检测的是，当以低于用来治疗高胆固醇血症的剂量—即以同样的试剂预防和治疗糙皮病所用的典型剂量—全身施用烟酸或烟酰胺时，不会导致在高剂量中报道的副反应，即便它在治疗本发明所研究的疼痛时不是十分有效。实际上，根据以后进行的临床试验和报道，不论是普通偏头痛、经典偏头痛和所谓的并发性偏头痛，还是丛集性头痛对仅仅基于烟酰胺或烟酸的药物都没有令人满意的响应。另一方面，当以和另一种已知的维生素试剂，即核黄素或维生素B2形成的复合物全身施用尼克酸或烟酰胺时，获得了所需的疗效。
第二种活性成分，其化学名为7，8-二甲基-10-(D-核糖-2，3，4，5-四羟戊基)异咯嗪，其本身也是一种十分重要的营养因子，它主要发现在牛奶、蛋类、乳酪、肝脏、心脏肾脏和绿色蔬菜中。核黄素以两种辅酶，核黄素磷酸盐，通常被称为黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)主要成分的形式在身体中发挥它自己的生物学功能。后面的两种辅酶，类似于上述吡啶酶(即NAD和NADP)，与呼吸黄素蛋白协作，从底物中接受氢分子从而将其氧化，但与NAD和NADP不同的是，它可以将氢分子直接释放到分子氧中。此外，FMN和FAD的氧化还原电位使得这两种化合物能够氧化被还原的吡啶辅酶。实际上，黄素蛋白(指上面提到的构成辅酶的FMN和FAD)一方面能够直接氧化底物，另一方面，一旦后者与底物反应而被还原后，就将它们再氧化从而有助于吡啶辅酶的机能。
综上所述并考虑到在实践中吡啶辅酶(NAD和NADP)只有当存在黄素蛋白，即核黄素时才能表现它们的功能，可以看出为正确发挥生物学机制控制的细胞代谢作用，这两种试剂同时存在是多么必要。不希望局限于任何与推荐的活性成分复合物的作用机制有关的特定理论，我们认为尼克酸和核黄素在肥大细胞的代谢中发挥了重要的作用。缺少这些试剂中的任一个都会严重影响将使这些细胞活化的代谢链的产能阶段，这些细胞主要负责释放上面提到的生物化学介质和神经递质。已知肥大细胞(mastocyte)或肥大细胞(mast cell)发现在富含连接组织的器官中，比如皮肤和呼吸道和胃肠道，以及一有关本发明涉及的那些方面一大脑的硬脑脊膜，它以存在颗粒物质(可以在肥大细胞活化后被分泌)为特征，并以这种途径释放上面提到的各种介质和神经递质。
根据本发明，我们认为一旦肥大细胞被活化，然后就会在细胞中发生一系列的酶反应，这些反应包括了能量需求阶段，并以肥大细胞的脱粒和预先形成或新合成的介质的释放结束。从下面即将描述的临床试验的结果看，认为偏头痛病或丛集性头痛是因为导致肥大细胞分泌上述生物化学介质和神经递质的代谢机制中能量控制改变而引起的是合理的，同时和核黄素一起全身性施用合适剂量的尼克酸或烟酰胺将为身体提供必需的NAD/NADP和FAD/FMN以便适当地调节这些细胞的活性。
特别对于偏头痛，尤其是与疼痛、抑郁、偏头痛和疲劳等经前综合症有关的病例，国际专利公布WO-A-9917612建议使用一种基于血清素的制剂，可能开始于已经报道的关于在偏头痛期间降低血清素水平的想法。根据这一文件，已经提出了使用血清素治疗包括头痛在内的各种问题的建议，但由于这种活性成分在肠胃道中会被氧化降解，口服用药被认为是不可能的。这意味着有必要使用血清素的一种前体而不是血清素本身—L-色氨酸—因为它在给药后会转变为血清素。相反，根据已经发表的出版物，建议和合适的抗氧化剂(如，维生素C或维生素E)一起口服施用有效量的血清素，以防止血清素在肠胃道中被降解。这一出版物还提到了一种制剂，其中这两种被提到的药剂是与选自维生素因子(其中还有核黄素和尼克酸或烟酰胺)的佐剂结合的。值得注意的是，本说明书专门是将血清素的一以足以使这种神经递质的血液水平高于常规水平的量用药—它有治疗经前综合症的治疗作用。下面出现的试验数据显示，这种病症的主观症状有抑郁、偏头痛和一般的“经前综合症”。综上所述，这一出版物中描述的相关制剂显然不可用来充分有效的治疗这里讨论的原发性头痛。
因此，本发明特别提供了一种有烟酸或烟酰胺和核黄素形成的复合物在制造一种治疗和/或预防原发性头痛的药物中的应用。更加特别的，这种制剂对于治疗和/或预防普通偏头痛、经典偏头痛、并发性偏头痛和丛集性头痛是有效的。
对于本发明的治疗而言，这两种活性成分必须全身给药—尤其是通过口服或肠道外途径—所用剂量是每天0.5-750mg尼克酸或烟酰胺，和每天0.1-250mg核黄素。较好的是，这种复合物中尼克酸或烟酰胺与核黄素的比例在40∶1和10∶1之间(尼克酸或烟酰胺∶核黄素)，而最佳比例是20∶1(尼克酰胺∶核黄素)。更加一种特别有效的治疗方案，每天两次口服施用50mg烟酰胺+2.5mg核黄素，连续治疗直至偏头痛消失。然后，在一些特殊情况下，这种可以继续另一较短的时期，并且，必要的话可以一半剂量的维生素复合物继续治疗15天。
可以不同的途径施用本发明的复合物，例如通过口服或非肠道途径。如此用药时，这两种活性成分可以制入固体或液体剂型的传统药物制剂中。可以含有在药物技术中应用的常规的添加剂，比如(例如)甜味剂、调味剂、染色剂、覆盖剂和防腐剂、惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、乳糖和滑石粉)、粘合剂(如酰胺、明胶和聚乙烯吡咯烷酮)、悬浮剂(如甲基纤维素或羟甲基纤维素)和抑制剂(如卵磷脂、硬脂酸聚氧乙烯和聚氧乙烯山梨醇糖一油酸)、还原剂(如抗坏血酸和它的盐)。供肠道外施用的制剂(更具体的说，是静脉内或肌肉内注射)也可以含有溶解或悬浮在蒸馏水中的活性成分，并可以含有许多常规的药学上可接受的赋形剂。
用来治疗各种形式头痛的特别有效的治疗方案如下。第一阶段50mg烟酰胺+2.5mg核黄素，每天两次直至头痛消失；然后连续15天，每天使用50mg烟酰胺+2.5mg核黄素；第二阶段(任选)每天50mg烟酰胺+2.5mg核黄素，每月15天以供预防。在主餐后通过口腔途径服用这种复合物是可取的，同时要饮大量的水(至少半杯)。如果在停止治疗后疼痛复发，则有必要再从第一阶段开始。
已经指出，除了口服用药外，用注射的方法也是可以的，优选的剂量是20mg烟酰胺+1mg核黄素，每天一次或两次。
根据更加特殊的方面，本发明还涉及一种将烟酸或烟酰胺和核黄素的复合物作为活性成分以治疗和/或预防原发性疼痛的组合物。在权利要求中提到了这些组合物的特别优选的性质。然而，显然，本发明的这两种活性成分不必含在同一种产品中，故而也可以独立施用它们，只要其剂量和治疗方案是上面提到的那样。
根据本发明得到了一些试验结果，其中包括与单独使用烟酸或烟酰胺相比较的采用推荐的复合物所得的临床数据，仅仅出于阐述的目的，下面列出了这些结果。
第一组试验—用烟酰胺-核黄素复合物治疗第一例—一名患有经典偏头痛(或有征兆的偏头痛)的49岁的女性。这名患者受经典偏头痛症状困扰已有30年。最初，症状位于右颞区域然后发展到了头顶和左颞颥，有特征性的脉动，并伴有畏光、头晕和耳鸣。这种症状每月持续大约10天。她在佛罗伦萨大学的头痛中心(Cephalalgia Unit)接受了一定时间的治疗，她在那里的治疗是用血管收缩剂(麦角胺)和消炎镇痛剂，这些药物没有效果。
然后，在偏头痛发作时，患者开始每天两次口服用50mg烟酰胺+2.5mg核黄素治疗。仅仅治疗两天后，症状明显减轻并在第三天完全消失。这一期间患者完全停止了原来的治疗。她继续进行如本发明所述的新的治疗，持续7天然后暂时停止。然后，出于预防的目的，将剂量减半，每月用药10天。在从开始治疗起的后4个月中，患者再没有受到任何偏头痛的打击。
第二例—一名患有普通偏头痛(或没有征兆的偏头痛)的25岁的女性。这名患者受普通偏头痛的困扰，开始是在右侧有脉动特征，并伴有恶心。她大约9年前在罗马“La Sapienza”大学的神经病系被诊断出有这一问题。在那以后她大约每两周连续服用8天镇痛药和血管收缩药，但收效甚微。
然后，在医生的建议下，在偏头痛发作时这名患者开始每天两次口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素。两天后疼痛停止然后消失。她继续用这一方案治疗了10天，然后将剂量减半。在从开始治疗起的后6个月中，她再没有受到任何偏头痛的打击。
第三例—一名患有并发性偏头痛的36岁的女性。这名患者从23岁开始就受到并发性偏头痛的困扰。它曾经在罗马“La Sapienza”大学的头痛中心接受了镇痛剂、消炎药和麦角胺的治疗，并且最后使用了抗血清素能的药物。这些治疗不仅只轻微改善了症状，而且带来了许多有害的副作用，比如肌肉痛、头颈和四肢疼痛和无力。在开始本发明的治疗之前，患者有右半颅疼痛并伴有畏光、耳鸣和左半身的运动性障碍。
她被要求用每天两次口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素治疗。三天后，症状大大减轻并在第五天完全消失。患者继续采用同样的治疗15天，然后用一半的剂量每月治疗15天。在从开始治疗起的7个月后，每15天一次的检测显示没有任何偏头痛现象。
第四例—一名患有丛集性疼痛的32岁的男性。患者受丛集性偏头痛的困扰已有15年。头痛在入睡约3小时后开始并有左眼眶疼痛、流泪、鼻充血和左脸颊浮肿。在症状开始时他就在罗马“La Sapienza”大学的头痛中心接受治疗，在那里他被诊断出丛集性疼痛(或组织胺疼痛或Horton氏综合征)。治疗是用麦角胺和抗抑郁药，它们仅轻微减轻了症状。
然后通过每天两次口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素治疗患者。三天后夜间疼痛的症状完全消失。他继续这一治疗15天，然后将剂量减半并继续每月治疗15天。在以后的19个月的观察期中，他再也没有发生丛集性头痛。
第二组试验—治疗分两个阶段首先仅仅用烟酰胺治疗然后用烟酰胺-核黄素每合物治疗第一例—一名患有经典偏头痛(或有征兆的偏头痛)的35岁的女性。这名患者受经典偏头痛症状困扰已有15年，并有畏光、闪烁盲点和头晕。这一问题在罗马“La Sapienza”大学的头痛中心被诊断出，她在那里被要求用麦角胺、镇痛药和消炎药治疗，这些药物没有成功。这些症状出现在右侧，平均每月发生两次并持续一周。当偏头痛发作时，患者不能进行任何活动。严重时有畏光、耳鸣和视觉病症(盲点)。
在偏头痛发作时患者开始接受每天两次口服50mg烟酰胺的治疗，5天后偏头痛症状减轻了但没有完全消失。她继续这一治疗大约10天后偏头痛有复发了，即便强度有所减弱。然后用每天两次口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素治疗患者，偏头痛在3天后消失。她用维生素复合物继续治疗15天，然后开始每月15天，每天仅服用一次维生素复合物。在从开始治疗起的后6个月中，患者再没有受到任何偏头痛的打击。
第二例—一名患有并发性偏头痛的32岁的男性。这名患者从25岁开始就受到并发性偏头痛的困扰。症状是定位在右侧的脉冲型偏头痛并有畏光和闪烁盲点。在偏头痛发作时，他有时还有衰弱和左手臂和腿感觉减退。这些症状每月大约出现两次。他最初在罗马Gemelli医院的头痛中心用消炎药和麦角胺药物治疗，然后还用了抗血清素能的药物。这些治疗只导致了轻微的改善。
然后，在偏头痛发作时，患者开始了每天两次口服50mg烟酰胺的治疗，6天后症状减轻。在上述治疗中添加2.5mg核黄素(口服，每天两次)后，两天后所有的症状都消失了。患者继续服用一半剂量的两种维生素的复合物，每月15天。开始治疗一年后的检查显示，他再没有受到任何偏头痛的打击。
第三例—一名患有普通偏头痛的32岁的女性。这名患者受这种病症的困扰已有15年，偏头痛发生在左侧并伴有恶心。疼痛现象平均每15天发生一次。在被告知她患有普通偏头痛后，她开始在佛罗伦萨大学的头痛中心接受治疗。她用消炎药、镇痛药和麦角胺药物治疗，然后还使用了抗血清素能的药物，但都疗效甚微。
然后采用每天两次口服50mg烟酰胺治疗患者，大约5天后偏头痛症状减轻了。在以后的检查中它被要求除了烟酰胺外，再每天两次口服2.5mg核黄素，2天后偏头痛完全消失。患者继续采用同样的治疗达15天，然后将剂量减半每月治疗15天。在从开始治疗起的后16个月中，她再没有受到偏头痛的打击。
第四例—一名患有丛集性疼痛的42岁的男性。患者患有丛集性偏头痛，这使他从夜晚醒来并有严重的头痛。这种疼痛伴随有流泪和流鼻涕。罗马“La Sapienza”大学的头痛中心在20年前就作出了这一诊断，他接受了麦角胺和抗抑郁药的治疗，但疗效甚微。
患者然后开始采用每天两次口服50mg烟酰胺的治疗，5-6天后头痛减轻了。然后，在这种采用烟酰胺的治疗中加入2.5mg核黄素，2天后头痛完全消失。他继续每天口服50mg烟酰胺+2.5mg核黄素，每月15天。在随后的20个月中它再也没有出现丛集性头痛。
与现有技术提出的类似的治疗和仅仅基于烟酰胺或尼克酸的那些治疗相比，以上实验性的报告清楚的显示了本发明所讨论的维生素复合物在治疗各种形式的原发性头痛时好的效果。
已经公开了本发明并特别提供了它的一些特殊的实施方案，但可以理解的是，在不背离如附加的权利要求所限定的本发明的范围时，精通此领域的技术人员可以作出修改和变换。
权利要求
1.烟酸或烟酰胺和核黄素的复合物在制造治疗和/或预防原发性头痛的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述的药物是供治疗和/或预防选自普通偏头痛、经典偏头痛、并发性偏头痛和丛集性偏头痛的各种形式的原发性头痛的。
3.如权利要求1或2所述的应用，所述的药物供全身性给药。
4.如权利要求3所述的应用，其中所述的药物是供口服或肠道外给药。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的应用，其中所述的药物含有0.5-750mg的烟酸或烟酰胺，和0.1-250mg的核黄素，它们的重量比为40∶1-10∶1(烟酸或烟酰胺∶核黄素)，它们任选地在一种药学上可接受的适合全身性给药的赋形剂或载体中。
6.如权利要求5所述的应用，其中所述的药物含有重量比为20∶1的烟酰胺和核黄素。
7.一种在有此需要的对象中治疗和/或预防各种形式的原发性头痛的方法，所述方法包括向所述受试者全身性给予有效量的烟酸或烟酰胺和有效量的核黄素。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述的药物是供治疗和/或预防选自普通偏头痛、经典偏头痛、并发性偏头痛和丛集性偏头痛的各种形式的原发性头痛的。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述的药物是全身性给药的。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的药物是通过口服或肠道外途径给药的。
11.如权利要求7-10中任何一项所述的方法，包括向所述受试者每日全身性施用0.5-750mg的烟酸或烟酰胺，以及0.1-250mg的核黄素，其重量比为40∶1-10∶1(烟酸或烟酰胺∶核黄素)。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述的重量比为20∶1。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述的烟酸或烟酰胺和所述的核黄素含在单一制剂中，它们任选地在药学上可接受的适合全身性给药的赋形剂或载体中。
14.一种治疗和/或预防原发性头痛的组合物，包括，作为活性成分的0.5-750mg烟酸或烟酰胺以及0.1-250mg核黄素的混合物，它们任选地在药学上可接受的适合全身性给药的赋形剂或载体中。
15.如权利要求14所述的组合物，它用于治疗和/或预防普通偏头痛、经典偏头痛、并发性偏头痛和丛集性头痛。
16.如权利要求14或15所述的组合物，它存在于供全身性给药的制剂中。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述的药物含有重量比为40∶1-10∶1(烟酸或烟酰胺∶核黄素)的烟酸或烟酰胺和核黄素.
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述的重量比为20∶1。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述的复合物中含有50mg烟酸或烟酰胺和2.5mg核黄素。
全文摘要
两种维生素化合物，即核黄素(也被称为维生素B
文档编号A61P25/06GK1635893SQ01813823
公开日2005年7月6日 申请日期2001年7月20日 优先权日2000年8月7日
发明者G·凡莱塔 申请人:G·凡莱塔