用于头痛、偏头痛、恶心和呕吐的药物组合物的制作方法

专利名称：用于头痛、偏头痛、恶心和呕吐的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及S-烷基异硫脲鎓(isothiouronium)衍生物用于预防或治疗头痛，非限制性地包括偏头痛的应用、以及用于预防或治疗呕吐的应用，并且更特别涉及对包括但不限于疼痛的偏头痛症状、恶心和呕吐的缓解，其中所说的S-烷基异硫脲鎓衍生物非限制性地包括S-乙基异硫脲鎓。
虽然头痛最严重的和使人衰弱的形式是偏头痛性头痛，但是还有一些普遍的值得注意的其它类型的头痛，其非限制性的包括与头痛有关的月经前综合征(PMS)和与喝酒后的造成有关的一般被称为宿醉的状况。在已知的宿醉的综合征中常常表现出如头痛、发烧、寒战、恶心、肌肉和神经疼、嗜睡的症状以及其它症状。
虽然不存在威胁生命的情况，但是PMS和宿醉使人非常难受，并且对工作或家居生活有害。目前，治疗这些状况最常用的方法包括使用NSAIDs、止痛药、以及其它的处方药和OTC药物。
下面的出版物给出了一些与一般的头痛和特别是偏头痛，其起因和治疗方法有关的
背景技术：
1.Capobianco，“偏头痛的诊断和药理学治疗的概述”，Mayo Clin.Proc.(1996)711055-1066。
2.Cohen，“偏头痛性头痛和处理方法处方集”，Drugs BenefitTrends(1996)8(8)28-30，33-34，41。
3.Diamond，“非甾体抗炎药在偏头痛性头痛中所起的作用”，Drugs(1989)37755-760。
4.Klapper，“与头痛的治疗有关的标准药物处方”，Headache(1995)Apr.，225-227。
5.Kumar，“偏头痛和头痛群急性处理的最新进展”，Journal ofGeneral Internal Medicine(1994)9339-348。
6.Matthew，“血清素1D(5-HT1D)激动剂和急性偏头痛治疗中的其它药剂”，Advances in Headache，(1997)15(1)61-81。
7.Pradalier，“治疗综述在偏头痛发作的治疗和长期预防中的非甾体抗炎药物”，Headache(1988)28550-557。
8.Pryse-Phillips，“临床实践中偏头痛的诊断和控制指南”，Can.Med.Assoc.J.(1997)156(9)1273-1287。
9.Wilkinson，“偏头痛和头痛群——用舒马曲坦对其进行的治疗目前临床经验的重要评论”，Cephalalgia(1995)15337-357。
下面的段落着重强调了与偏头痛及其治疗有关的现有技术。偏头痛症状和诊断偏头痛是一种以单侧的、强烈的搏动性头痛、恶心、呕吐、在视觉上的闪烁、虹样颜色、空白斑点、或对光和声的其它先兆和敏感度为特征的一种严重的间歇性头痛[Larson，E.David，M.D.Editor-in-Chief，“Mayo Clinic Family Health Book”，1994，第502-503页]。偏头痛指的是可以一起发生的一组症状。最显著的一种症状是使人丧失能力的头痛，一侧或整个头都痛，其可以持续2至72小时。该疼痛一般被描述为搏动性疼痛。这些头痛通常，但也不总是与胃中感到不适或对光、声音或机体的活动敏感有关。该疼痛十分严重，患有偏头痛的病人常常必须卧床。饮食、情绪、激素以及环境因素都可以引发偏头痛并使之发作。
在实践中有两种类型的偏头痛。最常见的是所谓的没有先兆的偏头痛(普通偏头痛)，其在所有的患者中占85％。第二种最常见的类型是所谓的有先兆的偏头痛(典型偏头痛)，其在剩下的15％的患者中占大多数。先兆是神经系统的失调，其常常在头痛之前发生。
在发作前偏头痛患者有时获得一种预兆性的迹象。一些患者在发作前二十至三十分钟发生“先兆”—一种脑功能的破坏。其特征为视觉障碍如光闪烁和视觉模糊或影响一侧肢或一侧的针扎和针刺的机体感觉。这些障碍所持续的时间通常较短，并且几乎总是在停止后不产生长期持续作用的。其它的偏头痛患者经历一种“前驱症状”，这种症状在头痛发作前几小时或甚至一天前就开始出现。该症状可包括打呵欠、疲劳、情绪变化、嗜食、以及对光敏感(恐光症)、对声音敏感(恐响症)、对触动和/或气味敏感。在具有前驱症状的大多数患者中，头痛模式和位置仍然与各种偏头痛发作的情况相同。其它的常见症状包括在唇周围或手上有麻木或麻刺的感觉、幻觉、失语、抑郁的症状、易怒(一些人希望呆在一间黑暗的房间里)、坐立不安、恶心、或没有食欲，约20％的偏头痛患者都会发生这些症状。类似百分比的偏头痛患者会在特定的区域丧失视觉(所谓的盲点或暗点)或看到锯齿状的、微光、或闪光。比较少见的是影像扭曲；例如物体比它们本来的大小显得更小或更大偏头痛是一种不能治愈的慢性病症。没有有助于诊断偏头痛的有效的实验室检测，但是头痛的不同模式通常使得其易于识别。头痛并不会威胁生命，并且没有证据表明其会导致其它的病症[Larson，E.David，MD.Editor-in-Chief，“Mayo Clinic Family Health Book”，1994，第503页]。可能由于其阶段性的性质以及不会影响疾病的死亡率，所以常常忽略了偏头痛对于公众健康的意义。但是，偏头痛对社会活动和工作的影响很大，常常使人不能进行这些活动。发病率偏头痛的发病率相对较高，并且据说约6％的男性群体和18％的女性群体患有偏头痛。女性偏头痛大多数发生在青春期后，在多数病人中，偏头痛在经期发作并在妊娠时获得改善。据估算，仅在美国就有三千五百万的人患有偏头痛。对于一些人而言，偏头痛的间歇性发作可能每周发生一次；其它的人可能少于一年一次[Griffith，H.Winter，MD.，“All-New Third Edition Complete Guide to Symptoms，Illness &Surgery”1995年7月，第425页]。目前对偏头痛的治疗有几种公认的治疗偏头痛的药物。对于许多患有偶发性偏头痛的病人而言，其治疗通常包括简单的使用止痛剂(通常与止吐剂合用，但是这类治疗仅仅具有有限的价值)、非甾体抗炎药、或特定的药剂如麦角胺或triptans。虽然最多只是偶尔有效，但是认为所公认的现有技术中的抗偏头痛药物可通过引起血管收缩而来显著地缓解偏头痛的。不幸的是，这种所公认的现有技术中的偏头痛药物都有一些值得注意的副作用，这与在除偏头痛发病区域外的机体其它区域中过度的血管活性有关。这种远程的血管活性是有效的，但是对于偏头痛的治疗却没有任何有益的治疗作用。实际上，这些作用于血管的药物对于同时患有心血管疾病的、或可能会患心血管疾病的患者而言是禁用的，其中所说的心血管疾病如高血压、冠状动脉疾病、或外周血管疾病。所报道的其它一些重要的副作用有胸痛或胸闷、面红、弥散性的麻刺感、恶心、呕吐、腿和手臂疼痛、衰弱、倦睡、以及头晕。对于某些病人而言，预防性药物如β-阻滞剂、三环抗抑郁剂和丙基戊酸钠可以减少偏头痛的发作，但并不能消除偏头痛的发作。在剩余的偏头痛患者群体中，以及在对可获得药物具有难以忍受的副作用的患者中，缺乏一种没有严重副作用的具有治疗作用的常规药物制剂。因此，仍然十分需要一些对偏头痛具有特效的药物。
OTC止痛剂在偏头痛的一些形式中，已经发现使用非处方药止痛剂使某些病人得到了全部或部分缓解，其中所说的非处方药止痛剂如扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、以及包括萘普生和萘普生钠在内的其它非甾体抗炎药。但是，当单独使用时，这些物质很少能完全和快速的缓解所有的偏头痛症状，尤其是当所发作的症状已经包括恶心或呕吐的时候。此外，它们的作用起效慢，以至于缓解作用有时在至少几个小时内都不会发生。
麦角胺药物一种治疗偏头痛的常见方法是使用具有血管收缩性质的化合物如麦角胺或麦角胺类似物。但是，麦角胺是一种非选择性的血管收缩药，其能收缩全身的血管，因此具有不希望出现的并且可能很危险的副作用。患有外周血管疾病、冠状心脏病、高血压的患者、肝功能或肾功能受损的患者、患有严重的瘙痒症或败血症的患者不能使用麦角胺。已经或可能怀孕的妇女也不能使用麦角胺。已经有报道称在接受了治疗剂量的麦角胺的患者中，有高至10％的患者出现恶心和呕吐。急性麦角中毒是麦角药物的一种特别有害副作用，其特征为严重的中枢和外周血管收缩，有时可导致需要切断受影响的肢体和/或指、恶心、呕吐、腹泻、急腹痛、头痛、眩晕、感觉异常，并且有时可能出现惊厥性癫痫发作。慢性麦角中毒的特征为间歇性的跛行、肌肉疼痛、麻木、和肢冷以及其它的胃肠和中枢神经(CNS)副作用。有一些治疗包括将高剂量的咖啡因与麦角药物或其它的药理学药物一起进行给药。此外，许多戒断症状很好的证明了麦角药物和咖啡因可能具有成瘾性。
Triptan药物(血清素激动剂)另外一种治疗是使用被称为血清素激动剂或5-羟色胺(5-HT)激动剂的新型的治疗剂。该族的第一种物质，舒马曲坦，在偏头痛的治疗中毫无疑问地是一种重要的进展。舒马曲坦琥珀酸盐以IMITREX的商标名由Glaxo Wellcome Inc进行销售。尽管如此，舒马曲坦在偏头痛治疗中的应用仍然具有某些局限性；例如口服生物利用度低、头痛复发率高以及患有冠状动脉疾病的患者禁用。
Triptans在偏头痛中的主要作用机理是收缩扩张了的颅脑外血管。此外，triptans还能减少神经肽的释放以及血浆蛋白通过硬脑脊膜的渗出，并且还能抑制中枢三叉神经系统内脉冲的传递。
一般而言，由于缺乏简单的治疗，偏头痛的处理是一件复杂的事情，这种处理需要对患有相同类型的偏头痛的所有患者都有效并且需要选择是要放弃对这些偏头痛的治疗或对这些偏头痛选择预防性的治疗方法。此外，在目前的药物如麦角生物碱一麦角胺的应用中，当药物长期应用时会引起依赖性，另外一种重要的考虑是在目前应用中的更有效的抗偏头痛药在长期应用时会产生严重的限制其应用的副作用，其中所说的物质例如麦角类物质一美西麦角。
因此，需要一种能有效的缓解或治疗偏头痛症状的药物，这种药物可以在发作前使用，例如在先兆期使用，或者可以在发作期间使用，从而在偏头痛发作过程中能快速的缓解偏头痛的症状并且其不存在副作用。止吐药止吐药的一种特别重要的应用是预防和治疗与癌症的化疗有关的恶心和呕吐。呕吐是化疗剂如顺铂的一种众所周知的和常见的副作用。其在癌症的化疗中能引起严重的问题，一些患者的呕吐十分严重以至于必须停止治疗。因此，为了缓解癌症化疗药物的这种副作用而常常需要使用止吐药。所用的止吐药通常是苯甲酰胺衍生物，如甲氧氯普胺，其具有多巴胺拮抗剂的活性。由于它们的多巴胺拮抗剂的活性，苯甲酰胺衍生物如甲氧氯普胺本身就表现出严重的和不希望出现的副作用，如锥体外作用，即迟发性运动障碍、急性distonia、静坐不能和震颤。US 5,578,628中描述了作为强止吐药的咔唑酮的生理学上可药用的盐，其是位于初级传入神经末端的5-HT受体型神经元的一种选择性的5-羟色胺(5-HT)拮抗剂，并且认为这种类型的神经元还存在于中枢神经系统中。
因此，需要一种安全有效的止吐药和胃活动刺激剂，其在通过各种GNS受体发挥作用的同时不会产生不希望出现的已知止吐药的副作用。
WO 98/13036公开了包括一些新型的化合物在内的S-烷基异硫脲鎓衍生物作为提高动脉血压的药物或作为保护个体免受组织内氧过多的影响的药物的应用。这些化合物被建议用于急性低血压的治疗，例如休克状况和慢性动脉低血压或氧中毒。该发明举例说明了各种情况下二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐的高血压作用。但是，WO 98/13036并没有关于S-烷基异硫脲鎓衍生物可用于治疗头痛、偏头痛、或恶心和呕吐的教导或暗示。
因此，本发明一方面提供了一种用于治疗头痛、偏头痛、恶心或呕吐的包含具有通式(I)所示结构的化合物作为活性成分的药物组合物 式(I)
其中，R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，其可以任选地被一个或多个选自卤素，伯、仲或叔胺，伯、仲或叔醇的取代基所取代，或者其可以由一个或多个选自O、N、和S的杂原子间断；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基(carboaryloxy)、烷基芳氧羰基(carboalkylaryloxy)、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可以任选地被卤素取代；A-是生理学上可接受的阴离子；该组合物还包含可药用的载体或稀释剂。
根据下面所描述的本发明一般优选的实施方案，该生理上可接受的阴离子是得自包含磷酸的阴离子，更优选地是得自含磷酸酯或酰胺的阴离子，最优选地是得自含三价磷酸(phosphorous containing acid)的单或二-烷基酯的阴离子。
本发明另一方面提供了一种治疗患有头痛、偏头痛、或恶心的患者的方法，该方法包括将包含治疗有效量的具有通式(I)的化合物的药物组合物给药的步骤 式(I)
其中R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，其可任选地被一个或多个选自卤素，伯、仲或叔胺，伯、仲或叔醇的取代基所取代，或者可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素所取代；A-是生理上可接受的阴离子。
本发明另一方面提供了一种制备一种用于疼痛、偏头痛或恶心的药物的方法，该方法包括将具有通式(I)的作为活性成分的化合物与可药用的载体或稀释剂进行混合的步骤式(I) 其中，R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，可任选地被一个或多个选自卤素，伯、仲或叔胺，伯、仲或叔醇的取代基所取代，或可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素所取代；A-是生理上可接受的阴离子。
在本发明的优选实施方案中还涉及另外一些特征，该生理上可接受的阴离子选自衍生自含磷酸、亚磷酸酯、亚磷酸酰胺、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐(bitartarate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯丙酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐、氯化物、溴化物、碘化物和十一碳酸盐的阴离子。
根据本发明下述优选的实施方案，该生理上可接受的阴离子是得自含磷酸的阴离子，更优选地是得自亚磷酸酯或酰胺的阴离子，最优选地是得自含三价磷的酸的单或二-烷基酯的阴离子。
本发明所述优选实施方案进一步的特征是，该药物被进行了包装并被认定具有抗头痛、抗偏头痛或止吐药的活性。
本发明所述的优选实施方案中，该化合物选自甲基亚磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；二甲基磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；乙基亚磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；丙基亚磷酸S-丙基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；
异丙基亚磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；二丁基磷酸S-丁基异硫脲鎓盐；和异丁基亚磷酸S-异丁基异硫脲鎓盐。
按照本发明所描述的优选实施方案进一步的特征，该抗头痛、抗偏头痛、止恶心或止吐药物被制成用于口服、或非胃肠道给药的方式。在非胃肠道给药的途径中尤其优选的制剂是适用于注射给药、舌下给药、经皮给药、经粘膜给药或吸入给药的制剂。
按照在本发明所描述的优选实施方案进一步的特征，该抗偏头痛的药物被制备成片剂或胶囊剂。
按照本发明所优选实施方案的另一些特征，所述各片剂或胶囊剂包括10至300mg的上述化合物。
按照本发明所优选实施方案的另一些特征，所述各片剂或胶囊剂包括20至200mg的上述化合物。
按照本发明所优选实施方案的另一些特征，所述各片剂或胶囊剂包括30至80mg的上述化合物。
按照本发明所优选实施方案的另一些特征，该方法还包括将该药物进行包装以及认定该药物是具有抗头痛、抗偏头痛、止恶心或止吐活性的药物的步骤。
在优选的实施方案中，该治疗有效量的范围为0.1至3mg/kg体重。
在更优选的实施方案中，该治疗有效量的范围为0.4至1.6mg/kg体重。
在目前最优选的实施方案中，该治疗有效量的范围为0.5至1.2mg/kg体重。
按照本发明所描述的优选实施方案的另外一些特征，所选择的治疗有效量是在给药后少于60分钟的时间内能有效缓解偏头痛症状的量。
在某些优选的实施方案中，该化合物是在头痛，特别是偏头痛、或恶心开始后才给药的。
根据另一个优选的实施方案，该化合物是在头痛，特别是偏头痛，或恶心开始时进行给药的。
应当清楚的是，虽然偏头痛是头痛的最严重的形式，但本发明的治疗方法还适用于其它类型的头痛和恶心，非限制性的包括与头痛和恶心有关的PMS或宿醉。由于在使用本发明的组合物和方法时在人类受试者中所观察到的副作用可以忽略不计，所以特别适用。
式(I)的化合物可抑制呕吐。因此，该化合物还可用作止吐药，即可用于预防和治疗恶心和呕吐。该化合物在用于预防由癌症化疗剂如顺铂所诱导的呕吐方面具有特殊的价值。特别需要说明的是其还可用于放疗治疗所诱导的呕吐。因此，式(I)的化合物可用于预防由放疗所诱导的呕吐，例如，由如在癌症的治疗中的胸或腹部的辐射所引起的呕吐；或可用于放射病的治疗。应当理解地是，式(I)的化合物可被预防性的使用，并且在本说明书所涉及的治疗包括预防性治疗以及急性症状的缓解。
按照本发明所描述的优选实施方案的进一步特征，化合物的给药步骤是在恶心开始时或开始前进行的。本领域技术人员应当意识到在恶心开始后口服给药不太理想。
本发明通过提供一种能有效的治疗和/或缓解头痛，特别是偏头痛症状、或恶心的化合物而成功的克服了已知药物所存在的缺点。目前，优选的化合物没有明显的副作用，并且与目前市售的药物相比，其在低剂量时就表现出很强的效果并且在很短的时间内就能产生治疗/缓解作用。
优选实施方案的说明本发明涉及S-烷基异硫脲鎓衍生物用于治疗头痛，特别是偏头痛、或恶心和呕吐的应用。本发明的组合物能有效的预防或缓解与偏头痛或其它医学情况如化疗或放疗有关的呕吐以及其它的包括恐响症和恐光症在内的偏头痛症状。以前已知这些化合物在急性低血压的情况中(例如在出血、创伤、休克或中毒后)能影响动脉血压。
在对本发明的至少一个实施方案进行详细的解释之前，应当清楚的是本发明并不仅限于下面说明书中所详细陈述的应用或实施例部分中的例证。本发明可以以各种方式通过其它的实施方案来被执行或完成。还应当清楚的是，这里所用的术语和专用名词是为了进行说明，所以并不能将其理解成是要进行限制。
正如这里所使用的这样，“偏头痛”的定义应被广泛的理解为包括特征为异常严重的、单侧、悸动性、头痛持续时间为4-72小时的头痛在内的数组头痛，并且还可包括一种或多种如下的症状恶心、呕吐、预先有“先兆”或没有“先兆”的对光和/或声音过敏以及视觉畏光(例如，视觉障碍)。
本发明一方面提供了一种抗头痛、抗偏头痛、止恶心或止-呕吐的药物，其包含作为活性成分的具有通式(I)的化合物和可药用的载体或稀释剂 其中，R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，其可任选地被一个或多个选自卤素，伯或仲胺，伯或仲醇的取代基所取代，或可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素所取代；A-是生理上可接受的阴离子。
优选地，该生理上可接受的阴离子非限制性的得自含磷酸，选自得自含磷酸、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐，庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐、氯化物、溴化物、碘化物和十一碳酸盐的阴离子。
根据本发明下面所描述的一般优选的实施方案，该生理上可接受的阴离子是得自含磷酸的阴离子，更优选地是得自磷酸酯或酰胺的阴离子，最优选地是得自包含三价磷的酸的单或二-烷基酯的阴离子。
正如这里和权利要求书中所使用的这样，“亚烃基”的定义指的是包含直链或支链烷基、烯基或炔基在内的饱和或不饱和的烃链。
正如这里所使用的这样，术语“烷基”的定义指的是包含1至30，优选1至6个碳原子的饱和烃链，非限制性的例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基等等。这里所使用的“烷基”的定义还涉及卤代烷基，其可以包含卤素原子。烷基还包括带有硫、氧和氮杂原子的杂烷基。
这里所用的“烯基”和“炔基”指的是具有2至12个碳并且分别有不饱和双或三键的直链或支链烃基，如乙烯基、烯丙基、炔丙基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-2-炔基、1-甲基丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-3-烯基、3-甲基丁-1-炔基、1，1-二甲基烯丙基、己-2-烯基和1-甲基-1-乙基烯丙基。
这里所用的术语“环烷基”的定义指的是环基，非限制性的包括环丙基、环戊基、环己基等等。
这里所用的术语“环烷基烷基”的定义指的是附带在低级烷基上的环烷基，非限制性的包括环己基甲基。
这里用于R取代基的“烷氧基烷基”优选的是包含总数为1-22个碳原子的基团。可提及的有例如甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、正-丙氧基乙基、以及异-丙氧基乙基。
这里所用的术语“烷氧基”的定义指的是通过氧原子而被连接于母体分子基团的烷基。
这里所用的术语“烷氧基烷氧基”的定义指的是通过烷氧基而被连接于母体分子基团的烷氧基。
这里所用的术语“卤”或“卤素”的定义指的是I、Br、Cl或F。
这里所用的术语“羧基”的定义指的是-COOH。这里所用的术语“酯”的定义指的是-COOR；并且术语“酰胺”的定义指的是-CONH2或-CONHR或-CONR2。这里所用的术语“氰基”的定义指的是-CN。
在现有技术中众所周知的，S-烷基异硫脲鎓的含磷盐和其它盐可以用各种方式来进行合成，例如通过在有机溶剂中进行加热而将硫脲用适当的三烷基磷酸酯或二烷基亚磷酸酯进行烷基化来进行合成。
不排除下面所列出其它的选择，二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐是当前用于治疗头痛，特别是偏头痛、以及恶心或呕吐的优选化合物。根据本发明，其它的可用于治疗偏头痛的S-烷基异硫脲鎓衍生物的实例非限制性的包括甲基亚磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；二甲基磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；乙基亚磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；丙基亚磷酸S-丙基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；异丙基亚磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；二丁基磷酸S-丁基异硫脲鎓盐；和异丁基亚磷酸S-异丁基异硫脲鎓盐。
已知这些化合物对于人而言是安全的，并且在现有技术中众所周知地是含磷的S-烷基异硫脲鎓的衍生物具有低毒性，其LD50(50％的致死剂量)为100-1000mg/kg，远远高于这些化合物的治疗剂量。
本发明的抗头痛、抗偏头痛、止恶心和止吐药物优选的被进行包装，并且优选地认定其具有该类活性。这类认定例如可以被印刷到插入药物的包装、包含该药物的包装或容器上。
本发明的化合物可以以原形的形式被给药于所治疗的个体，或者可以以与适宜的载体或赋形剂混合的药物组合物的形式来进行给药。
这里所用的“药物组合物”的定义指的是一种或多种这里所描述的化合物、或其生理上可接受的盐或其前体药物与其它的组分如生理上适宜的载体或赋形剂的制剂。药物组合物的目的是为了便于将化合物给药于有机体。
术语“前体药物”的定义指的是在体内能转换成活性母体药物的药剂。因为在某些情况中前体药物可能比母体药物更容易进行给药，所以经常使用前体药物。例如，它们在通过口服给药时可被生物利用，而母体药物经由口服给药时则不能被生物利用。与在药物组合物中的母体药物相比，组合物中的前体药物还可以具有改良的溶解度。
这里的术语“赋形剂”的定义指的是为了进一步使化合物易于给药而加入到组合物中的一种惰性物质。赋形剂的非限制性的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。
药物组合物还可以包括一种或多种另外的活性组分，非限制性的实例如常规的抗偏头痛物质。
本发明的药物组合物可以用现有技术中所公知的方法来进行制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、研磨、粉碎、制糖衣丸、磨细、乳化、装胶囊、包封或冷冻干燥来进行制备。
因此，用于本发明的药物组合物可以通过常规的方法使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理上可用的载体来进行制剂，其有助于该活性化合物制成可药用的制剂的加工。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。
对于注射而言，本发明的化合物可以被制备成水性溶液，优选的被制备成位于生理上可相容的缓冲剂如Hank′s溶液、林格氏溶液、或生理盐水缓冲液中的溶液。对于经粘膜给药而言，在该制剂中使用能穿透该屏障的适宜的渗透剂。该类渗透剂在现有技术中一般是公知的，例如DMSO、或聚乙二醇。
对于口服给药而言，该化合物可以很容易的通过将化合物与现有技术中众所周知的可药用的载体结合进行制剂。该类载体能确保本发明的化合物能被制备成适于给病人口服摄入的片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶、糖浆剂、浆液、混悬液等等。用于口服的药物制剂可以使用固体赋形剂来进行制备，可以将所得的混合物进行研磨或不对其进行研磨，对该颗粒混合物进行加工，如果需要的话可在加入适宜的辅助剂，在这之后得到片剂或糖锭剂核。适宜的赋形剂特别是填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；纤维素制剂如，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基(carbomethyl)纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以向其中加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。
可以对糖锭剂核进行适宜的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可以包含或不包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆用溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或特征化活性化合物剂量的不同组合，可以向该片剂或糖锭剂包衣中加入染料或色素。
可用于口服的药物组合物包括用明胶所制备的推入配合的胶囊以及用明胶和增塑剂制备的软的、密封的胶囊，其中所说的增塑剂如甘油或山梨醇。该推入配合的胶囊可以包含活性组分以及与之混合的填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁，并且其可包含或不包含稳定剂。在软胶囊中，该活性的化合物可以溶解或混悬于适宜的液体中，其中所说的适宜液体如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。此外，还可以向其中加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂都应当是适用于所选择的给药途径的剂量。
对于口腔给药而言，该组合物可以是以常规方式制备的片剂或锭剂的形式。
对于吸入给药而言，用于本发明的化合物一般是以存在于含有适宜的推进剂的加压包装或喷雾器中的气雾剂喷雾的形式来进行传递的，其中所说的适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况中，剂量单元是通过一个传递计量数量的阀来进行测量的。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，可以被制剂成包含该化合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于非胃肠道给药的药物组合物包括以水溶性形式存在的该活性制剂的水溶液。此外，该活性化合物的混悬液还可以制成适宜的油性注射混悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油、或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性的注射混悬液可以包含增加该混悬液粘度的物质，如羧基甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可以包含增加该化合物溶解度的适宜的稳定剂或物质以得到高浓度溶液的制剂。
作为另外一种选择，在使用前该活性组分可以是与适宜的载体进行组合的粉末的形式，其中所说的适宜载体例如无菌、无热源的水。
本发明的化合物还可以被制备成直肠组合物如栓剂或滞留灌肠剂，其可以使用例如常规的栓剂基质如可可脂或其它的甘油酯。
这里所述的药物组合物还可以包含适宜的凝胶相载体或赋形剂的固体。该类载体或赋形剂的实例非限制性的包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
用于本发明上下文中的药物组合物包括其中的活性成分是以有效量被包含在其中以获得所需目的的组合物。更具体地，治疗有效量指的是能有效的预防、缓解或改善所治疗的个体的疾病症状的化合物的量。
治疗有效量的确定是现有技术中本领域技术人员众所周知的技能，尤其是按照这里所详细公开的来执行。
这里所述的化合物的毒性和治疗效力可以通过使用细胞培养物或实验动物而进行的标准药学方法来进行测定，例如通过测定受试化合物的IC50(提供50％抑制作用的浓度)和LD50(造成试验动物50％死亡的致死剂量)来进行测定。从这些细胞培养试验和动物研究中所获得的数据可以形成一系列用于人的剂量范围。该剂量可以随着所用的剂型和给药途径而变化。可以由各个医生根据病人的情况来选择准确的制剂、给药途径和剂量。(参见例如Fingl等人，1975，“治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，第1章第1页)。
根据所治疗症状的严重程度和响应性，给药可以是缓释组合物的的单次给药，其治疗过程可以持续几天至几星期或直至治愈或疾病症状减少。
当然，用于给药的组合物的量将取决于所治疗的个体、痛苦的严重程度、给药方式、处方医生的判断等等。
包含S-烷基异硫脲鎓的缓释片剂或胶囊剂可以在发作之前使用，例如用于即将进行化疗或其它的已知会引起恶心或呕吐的治疗的患者、月经前期一般随后会出现恶心或偏头痛的妇女、或那些根据经验出现“先兆”并且可以认定其为偏头痛前的阶段的偏头痛患者。该片剂或胶囊剂还可以被制备成一部分活性成分被立即释放的方式以提供最初的缓解偏头痛的作用，而其它的部分可以缓慢并定量的释放。
这里所用的术语“最初的偏头痛的缓解”的定义指的是给药后，在预定的时间范围内偏头痛症状的缓解或消失，在本发明中特别是指在给药后约10-60分钟内偏头痛的症状缓解或消失。
本发明的各片剂或胶囊剂优选的包含10至300mg，优选20至200mg，更优选30至80mg的活性化合物(S-烷基异硫脲鎓衍生物)。这里所用的术语“约”指的是±20％。
本发明另一方面提供了一种制备抗头痛、抗偏头痛、止恶心或止呕吐药物的方法。本发明的方法是通过将作为活性成分的具有通式(I)的化合物与可药用的载体或稀释剂进行混合来完成 其中R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，其可任选地被一个或多个选自卤素，伯或仲胺，伯或仲醇的取代基所取代，或可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素所取代；A-是生理上可接受的阴离子。
根据本发明的一个优选实施方案，该方法还包括将该药物进行包装和确定该药物具有如上所述的抗头痛、抗偏头痛、止恶心和止吐活性的步骤。所鉴定出的该药物可作为抗头痛药，特别是抗偏头痛物质是已知的作为高血压药的S-烷基异硫脲鎓衍生物的新的适应征，在此之前没有其可用于治疗或缓解头痛、偏头痛或恶心症状的暗示。
另一方面本发明还提供了一种治疗头痛、偏头痛或恶心的方法。根据本发明的这一方面，该方法是通过给受试者施用治疗有效量的具有通式(I)的化合物以及可药用的载体或稀释剂来完成的 其中R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烷基，其可任选地被一个或多个选自卤素，伯或仲胺，伯或仲醇的取代基所取代，或可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素所取代；A-是生理上可接受的阴离子。
在这一方面应该注意的是在下面的实施例部分中所描述的正在进行的临床试验中，评估了人类受试者对于二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐的反应以及二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐的有益作用。出乎意料的是，在偏头痛发作期间进行了给药的这些受试者表现出显著的、有益的药物作用。其给药剂量远远低于用于治疗低血压的有效口服剂量(其一般为约100mg)。此外，当受试者在偏头痛发作的顶点时，发现该药物在相对较短的时间内就能有效的减少头痛症状，其中所说的较短的时间平均约为45分钟左右。
除可消除急性头痛外，该药物还可消除令人不愉快的恶心感、恐光症，并能改善受损的视力调焦。该药物表现出具有快速和长时间的作用。此外，其快速的作用模式还表明该药物的吸收很快。此外，没有表现出副作用。
这些结果是十分出乎意料的。在这一方面应当意识到，当通过非胃肠道的途径给药时，公认偏头痛药物能最快起效。但不管怎样给药，用这些公认的偏头痛药物常常也难以获得偏头痛的治疗缓解。当口服给药时，公认的偏头痛药物的起效显著的慢于非胃肠道给药时的起效，以至于在给药后长达2-3小时内也不会出现头痛的缓解。
这里在涉及药物剂量时所用的术语“治疗有效量”或“治疗有效”的定义指的是当给需要进行该类治疗的相当数量的受试者使用该类药物时，该剂量能提供特定的药理学反应。“治疗有效量”可以根据例如病人的身体情况、病人的年龄以及疾病的严重程度而变化。要强调的是对于偏头痛性头痛的理解还不完全，并且特定的偏头痛的病原学有差异，同样其对于特定药物的响应也有差异。因此，本领域的技术人员应当知道，所说的“给需要进行该类治疗的相当数量的受试者给药而达到的特定药理学反应”是“治疗有效量”的一种认可，尽管该剂量的确是一种“治疗有效量”，但在特定的情况中给药于特定的受试者并不是总能中止偏头痛的发作或缓解实际的偏头痛性头痛。
涉及二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐的“长效”的定义涉及其药物动力学半衰期。在这一方面应当注意的是在下面实施例部分所描述的情况中，在给药后数分钟内就消除了偏头痛的发作，并且在所报道的情况中不需要进行另外的治疗。
临床前试验显示了另外两个重要的问题，其涉及在给药后几小时头痛的“复发”和目前市售的抗偏头痛药物的副作用。在开始进行了成功的治疗后，头痛的复发是目前可获得的抗偏头痛制剂的另外一个缺点。即，在开始治疗偏头痛发作时，在以有效的量将已知治疗药的剂量给药于受试者并且已经观察到偏头痛被缓解后，在第一次缓解后约1-8小时至约12至24小时后偏头痛症状再一次发作。在上述情况中所发生的头痛可有多种定义并且各定义之间可互换，这些定义有“回弹”、“复发”、“再发”、“继续下去”或“继发”性头痛。该定义没有经过推敲，目前还不知道是否这种后来的头痛是引起最初头痛的事件的生理链的继续还是由于其它的或重复的、但是不相关的基础病理学而导致的新的头痛。继发性的头痛还可能是对开始时成功的治疗了开始的偏头痛症状的治疗剂的反应。正如这里所用的那样，认为术语“回弹”、“复发”、“再发”、“继续下去”、和“继发”(正如下面所定义的那样)是未推断出偏头痛性头痛的机理或起因的同义词。
根据这里所描述的案例报告，当接受二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐时观察不到这种现象。
在这方面应该注意的是偏头痛发作与头部的血管扩张有关，并且偏头痛性头痛的缓解特别与该类血管舒张的减少有关。就副作用而言，抗偏头痛剂可以(通过血管舒张或血管收缩)引起反常的血液流动。因此，二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐作为抗偏头痛剂的惊人疗效和其控制反常的血液流动的效力是减弱偏头痛症状，而不引起已知抗偏头痛剂的副作用的答案。
此外，二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐可以有益的与其它的抗偏头痛剂如麦角胺衍生物、或血清素激动剂联合使用。向已知的治疗剂中加入二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐时会减少已知药物的副作用并且会在数分钟内为患者提供最初的缓解作用，而且该联合治疗所需的各种药物的量更低。
正如前面所讨论的那样，该化合物可被制备成用于口服给药、注射给药、吸入给药或经皮给药的制剂。
口服给药是通过片剂或胶囊剂而进行的，其中优选地剂量范围为10至200mg化合物，优选20至70mg的化合物，并且根据临床试验结果为约50mg的化合物。因此，该化合物治疗有效量的范围为0.1至3.0mg/kg体重，优选0.4至1.6mg/kg体重，更优选0.5至1.2mg/kg体重。
选择上述治疗有效剂量的范围，以便于在给药后15-60分钟内能对偏头痛症状发挥巨大的缓解作用。
在本发明的一个优选实施方案中，S-烷基异硫脲鎓衍生物的给药是在偏头痛开始时或开始后进行的。
通过下面的实施例，本发明的另外的目的、优点、以及新特征对于本领域普通技术人员而言会变得越来越明显，这些实施例并不是要用来进行限制的。此外，本发明的各种实施例中的每一个以及在上文中所描述的和在下面的权利要求书中所描述的本发明的各方面在下面的实施例中都能得到实验的支持。
2.如果病人报告头痛的严重程度从严重或中度(3-4级)减少至轻度或不痛(1-2级)，则认为头痛的缓解是有效的。[头痛严重程度评分1＝不痛；2＝轻度；3＝中度；4＝严重疼痛]。
3.在吃药后病人报告头痛减轻至1-2级的时间。
出乎意料地，现在发现对缓解偏头痛性头痛的严重程度无效或低效的低剂量的Difetur在减少或消除恶心症状中有效。此外，还发现缓解恶心所用的时间比在头痛严重程度缓解中所记录的时间短。这支持了其作为止吐药物的应用。
表2偏头痛发作期间对呕吐治疗结果的汇总
4.各治疗的剂量。
5.对于Difetur给药表现出阳性反应的患者百分比。
6.病人汇报的在给药后至呕吐消失所需的时间。实施例2用于缓解偏头痛性头痛的多剂量Difetur病例报告1以前的药物史该患者是吸烟的30岁女性，在17岁时第一次被诊断患有典型偏头痛，除此外其十分健康。直至两年前，其偏头痛发作的频率为每个月发作七次。在最近两年中，其用不同类型的公知药物进行治疗，但是疗效甚微或没有疗效。由于对在偏头痛发作期间的药物治疗缺乏响应，所以其试着选择其它的药物来进行治疗。
结果，在用二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐进行治疗后，其偏头痛的发作频率减至每个月约3次。此外，该偏头痛发作的性质已经转变为较弱的强度。所报道的二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐对偏头痛性头痛的治疗作用是使这种疼痛变得很弱。目前，她每个月经历约两次的偏头痛发作，大部分是在月经期前、在天气情况非常热、或当天气变化极大的时候发生。月经前的偏头痛发作通常比其它的偏头痛发作的时间长并且更急。每次偏头痛发作的持续时间为24-72小时。
过去的药物治疗在选择使用替代治疗药物之前，她曾经用过的治疗药物有Temigran、Migraleve、舒马曲坦和佐米格。这些治疗都由于各种强烈的副作用而终止，所说的强烈的副作用包括手震颤、战栗、嘴发干、恶心以及呕吐。用二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐进行治疗第一次发作患者遭受持续了72小时的急性偏头痛。尽管她每两个小时就服用一次处方药物，但是伴有疼痛的偏头痛的强度并没有变化。在接下来的一天中该患者使用了一次剂量50mg二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐(每片25mg，服用两片)。该药物是空腹服用的；在吃药前该患者并没有吃或喝任何东西。在服药后10至15分钟的时间内，疼痛突然消失，在偏头痛发作期间出现的所有其它症状也突然消失。
第二次发作(三星期后)第二次偏头痛发作在夜间开始。在第二天该患者又服用了2片二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐(50mg)。这次服用该片剂的时间是在进餐后，在偏头痛发作的顶点进行服用的。在20分钟内头痛缓解，该患者能够集中其视力，并且恐光症消失。有些轻的头痛但是其强度减少。三小时后该患者又服用了两片二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐(50mg)。在15分钟内，该偏头痛性疼痛消失。
第三次发作(在第二次发作后两个半星期)偏头痛在其上班的路上发生。在偏头痛发作最厉害的时候开始后1小时，该患者服用2片二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐(每片为25mg)。该药物是空腹服用的。在11分钟内该偏头痛症状消失。
副作用在服用二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐后没有出现副作用。
过去的药物治疗常规的疼痛缓解药物(止痛剂)。用二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐进行治疗第一次发作一次急性偏头痛在早晨开始发作并且在当天该症状变得越来越强烈。就在正午的时间之前，该患者服用了一片二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐(25mg)。未观察到偏头痛性疼痛有显著的改变。在两小时后，该患者又使用了2片二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐(每片分别为25mg)。十分钟后，该偏头痛性疼痛消失。
第二次发作(在第一次发作后约四个星期)由于天气非常热，偏头痛发作。这种发作的强度高于通常的偏头痛发作。在早晨，该患者空腹服用了2片二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐(50mg)。在服用二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐后20分钟内，偏头痛性头痛显著缓解。在十五分钟后疼痛消失。在该天的下午，该患者出现轻的疼痛。这次该患者自己服用了一些止痛药，疼痛消失。
副作用在服用25或50mg二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐后监护员没有发现副作用。结果讨论在偏头痛期间服用二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐的两个病例报告中，尤其是在第一个病例报告中表现出了显著的、出乎意料的有益作用。该有效剂量约为用于治疗低血压的有效剂量(约50-100mg)的一半。此外，该患者在偏头痛发作的顶峰时发现该药物可以在少于20分钟内很有效的消除该偏头痛症状。除了消除急性偏头痛外，该药物还能消除恶心和令人不愉快的恐光感，并且能改善受损的视力聚焦。对于第一名患者而言，该药物令人吃惊的作用重复了三次，对于第二名患者而言重复了两次。该药物似乎当空腹给药时更为有效。此外，没有发现副作用。
因此，可以得出二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐是一种治疗和缓解偏头痛症状的十分有效的药物的结论。其具有快速的作用方式、有效的低剂量，并且根据所描述的病例报告其完全没有副作用。实施例3用试验动物进行的止吐试验根据Florezyk，Schurig和Bradnet(癌症治疗报告，1982 66(1)187-9)所描述的方法用白鼬对试验化合物对呕吐的作用进行试验，并将其概括如下。制备试验化合物和顺铂，在生理盐水中给药。
a)对照—不使用试验化合物呕吐是用每组6只体重在1.5-2kg的雄性白鼬的多组中，通过将顺铂以10mg/kg的剂量静脉给药来进行诱发。在注射后30至70分钟内开始发生呕吐，在2小时的时间内呕吐/干呕(间歇性地)的次数在30-60的范围内(每小时平均40次呕吐/干呕)。还注意到了呕吐行为特征的变化。
b)使用试验化合物在用如上所述进行顺铂给药之前以0.01、0.1和1mg/kg的剂量给包含6只雄性白鼬(1.5-2kg)的多组静脉给药试验化合物。对试验动物进行3小时的观察。
还用与上述类似的方法，通过腹膜内给药对试验化合物对呕吐的作用进行评估。因此，将顺铂以5-10mg/kg的剂量经腹膜内给药于雄性白鼬的组，记录开始发生呕吐的时间和间歇性干呕的数目。在进行顺铂的腹膜内给药前30分钟和给药后1小时，在雄性白鼬的第二组中，将试验化合物以1mg/kg的剂量进行腹膜内给药。实施例4静脉给药Difetur治疗偏头痛发作的临床试验1.研究概述下面考察方案的目的是为了对剂量为0.6mg/kg的用于注射的Difetur 10％溶液在治疗单纯的急性偏头痛发作中的安全性和潜在效力进行评估。该研究是用所选择的根据IHS标准急性分类的患有中度至严重的无先兆的偏头痛性疼痛的患者群体进行的开放性研究。该研究是根据所建立的用于评估偏头痛治疗的安全性和有效性的国际标准来进行的。2.药物给药Difetur是在1ml安瓿中的10％的溶液(100mg/mL)的形式。在治疗前，将其溶解于位于静脉装置中的100mL生理盐水溶液中。在10分钟内，通过静脉滴注，剂量0.6mg/kg。3.有效性评估口头地将头痛的严重程度用5点评分系统来进行分级非常严重(4级)，严重(3级)，中度(2级)，轻度(1级)，不痛(0级)。将头痛的严重程度从非常严重、严重或中度(4-2级)降低到轻度或不痛(1-0级)就认为是成功的。4.研究结果研究包括13名遭受各种严重等级的患者。除了观察到一名患者的头痛没有减轻外，其余所有的患者的头痛都得到了显著的缓解。功效和起效时间被列于下表中表3偏头痛性头痛IV治疗结果汇总
1.将头痛的严重程度从非常严重、严重或中度(4-2级)降低到轻度或不痛(1-0级)就认为是成功的。
2.在开始治疗后病人报告头痛减少至1-0的严重等级的时间。
虽然已经结合特定的实施方案对本发明进行了描述，但对于本领域技术人员而言很显然其还可以有许多供替代的选择、修改和变化。因此，其倾向于包含所有这类供替代的选择、修改和变化都落在所附的权利要求书的主旨和范围内。在本说明书中所引用的所有的出版物、专利和专利申请在这里都被完全引入到本说明书中，并且与特定的而且个别指出被引入作为参考的出版物、专利和专利申请在同样的程度上作为参考。此外，在本说明书中任何参考资料的引用或鉴定不应该被认为是对这些参考资料是本发明可用现有技术的一种承认。
权利要求
1.一种用于治疗头痛、偏头痛、恶心或呕吐的药物组合物，其包括作为活性成分的具有如下通式的化合物和可药用的载体或稀释剂 其中，R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，其可任选地被一个或多个选自卤素，伯、仲或叔胺，伯、仲或叔醇的取代基所取代，或者可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级链烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素所取代；A-是生理上可接受的阴离子。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的生理上可接受的阴离子是选自衍生自含磷酸、含三价磷的酸酯、含三价磷的酸的酰胺、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐、氯化物、溴化物、碘化物和十一碳酸盐的阴离子。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的药物被包装并且被认定具有抗头痛、抗偏头痛、止恶心或止吐活性。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的化合物选自甲基亚磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；二甲基磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；乙基亚磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；丙基亚磷酸S-丙基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；异丙基亚磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；二丁基磷酸S-丁基异硫脲鎓盐；和异丁基亚磷酸S-异丁基异硫脲鎓盐。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其被制备成用于口服给药、注射给药、吸入给药、经粘膜给药或经皮给药的制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其被制剂成片剂、胶囊剂或用于注射的安瓿剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所说的各种片剂或胶囊剂含有10至300mg的所述化合物。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含20至200mg的所述化合物。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含40至80mg的所述化合物。
10.具有如下通式的化合物和可药用的载体或稀释剂在制备用于治疗头痛偏头痛或恶心和呕吐的药物中的应用 其中，R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，其可任选地被一个或多个选自卤素，伯、仲或叔胺，伯、仲或叔醇的取代基所取代或者可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级链烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素所取代；A-是生理上可接受的阴离子。
11.如权利要求10所述的应用，其中所说的生理上可接受的阴离子是选自衍生自含磷酸、含三价磷的酸酯、含三价磷的酸的酰胺、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐、氯化物、溴化物、碘化物和十一碳酸盐的阴离子。
12.如权利要求10所述的应用，其中还包括将该药品进行包装并确认该药品具有抗头痛、抗偏头痛、止恶心或止吐活性的步骤。
13.如权利要求10所述的应用，其中所说的化合物选自甲基亚磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；二甲基磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；乙基亚磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；丙基亚磷酸S-丙基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；异丙基亚磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；二丁基磷酸S-丁基异硫脲鎓盐；和异丁基亚磷酸S-异丁基异硫脲鎓盐。
14.如权利要求10所述的应用，其中所说的抗偏头痛药物被制成用于口服给药、注射给药、吸入给药、经粘膜给药或经皮给药的制剂。
15.如权利要求14所述的应用，其中所说的药品被制剂成片剂、胶囊剂或安瓿剂。
16.如权利要求15所述的应用，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含10至300mg的所述化合物。
17.如权利要求15所述的应用，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含20至200mg的所述化合物。
18.如权利要求15所述的应用，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含40至80mg的所述化合物。
19.一种治疗头痛或偏头痛的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的具有如下结构的通式化合物和可药用的载体或稀释剂的步骤 其中，R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，其可任选地被一个或多个选自卤素，伯、仲或叔胺，伯、仲或叔醇的取代基所取代或者可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级链烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素取代；A-是生理上可接受的阴离子。
20.如权利要求19所述的方法，其中所说的生理上可接受的阴离子是选自衍生自含磷酸、含三价磷的酸酯、含三价磷的酸的酰胺、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐、氯化物、溴化物、碘化物和十一碳酸盐的阴离子。
21.如权利要求19所述的方法，其中所说的化合物选自甲基亚磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；二甲基磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；乙基亚磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；丙基亚磷酸S-丙基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；异丙基亚磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；二丁基磷酸S-丁基异硫脲鎓盐；和异丁基亚磷酸S-异丁基异硫脲鎓盐。
22.如权利要求19所述的方法，其中该化合物被制成用于口服给药、注射给药、吸入给药、经粘膜给药或经皮给药的制剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中该化合物被制剂成片剂、胶囊剂或用于注射的安瓿剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含10至300mg的所述化合物。
25.如权利要求23所述的方法，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含20至200mg的所述化合物。
26.如权利要求23所述的方法，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含30至80mg的所述化合物。
27.如权利要求19所述的方法，其中所说的治疗有效量的范围为0.1至3mg/kg体重。
28.如权利要求19所述的方法，其中所说的治疗有效量的范围为0.4至1.6mg/kg体重。
29.如权利要求19所述的方法，其中所说的治疗有效量的范围在0.5至1.2mg/kg体重。
30.如权利要求21所述的方法，其中所说的化合物是二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐。
31.如权利要求19所述的方法，其中所说的治疗有效量是选择在给药后不到一小时内能基本缓解偏头痛症状的量。
32.如权利要求19所述的方法，其中所说的化合物给药步骤是在头痛或偏头痛开始后进行的。
33.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物的给药步骤是在头痛或偏头痛开始时进行的。
34.一种预防或缓解恶心或呕吐的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的具有如下结构的通式化合物和可药用的载体或稀释剂的步骤 其中，R1是包含1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的亚烃基，其可任选地被一个或多个选自卤素，伯、仲或叔胺，伯、仲或叔醇的取代基所取代，或者可以间杂有一个或多个选自O、N、和S的杂原子；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、羟基、直链或支链低级烷基、直链或支链低级链烯基、直链或支链低级炔基、低级烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卤代烷基、芳氧羰基、烷基芳氧羰基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、磺酰胺、硫代烷基，其可任选地被卤素所取代；A-是生理上可接受的阴离子。
35.如权利要求34所述的方法，其中所说的生理上可接受的阴离子是选自衍生自含磷酸、含磷酸酯、含磷酸的酰胺、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐、氯化物、溴化物、碘化物和十一碳酸盐的阴离子。
36.如权利要求34所述的方法，其中所说的化合物选自甲基亚磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；二甲基磷酸S-甲基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；乙基亚磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐；丙基亚磷酸S-丙基异硫脲鎓盐；偏磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；异丙基亚磷酸S-异丙基异硫脲鎓盐；二丁基磷酸S-丁基异硫脲鎓盐；和异丁基亚磷酸S-异丁基异硫脲鎓盐。
37.如权利要求34所述的方法，其中该化合物被制成用于口服给药、注射给药、吸入给药、经粘膜给药和经皮给药的制剂。
38.如权利要求34所述的方法，其中该化合物被制剂成片剂、胶囊剂或安瓿剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含10至300mg的所述化合物。
40.如权利要求38所述的方法，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含20至200mg的所述化合物。
41.如权利要求38所述的方法，其中所说的各种片剂、胶囊剂或安瓿剂包含30至80mg的所述化合物。
42.如权利要求34所述的方法，其中所说的治疗有效量的范围为0.1至3mg/kg体重。
43.如权利要求34所述的方法，其中所说的治疗有效量的范围为0.4至1.6mg/kg体重。
44.如权利要求34所述的方法，其中所说的治疗有效量的范围为0.5至1.2mg/kg体重。
45.如权利要求36所述的方法，其中所述化合物是二乙基磷酸S-乙基异硫脲鎓盐。
46.如权利要求34所述的方法，其中所说的化合物的给药与抗癌剂的给药或治疗一起进行，或在其之前进行。
47.如权利要求34所述的方法，其中所说的抗癌剂或治疗选自化疗、或放疗。
全文摘要
本发明公开了S－烷基异硫脲鎓衍生物用于治疗头痛，特别是偏头痛的应用，以及用于预防或治疗恶心和呕吐的应用，其中所说的S－烷基异硫脲鎓衍生物非限制性的包括优选化合物—二乙基磷酸S－乙基异硫脲鎓盐。本发明的组合物可有效的预防或缓解与偏头痛或其它的医学情况如化疗或治疗有关的呕吐，以及其它的偏头痛症状，包括恐响症和恐光症。
文档编号A61K31/17GK1464788SQ01815179
公开日2003年12月31日 申请日期2001年8月30日 优先权日2000年9月5日
发明者拉斐尔·巴坎, 亚历山大·米里姆斯基 申请人:麦迪特制药有限公司