作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶的制作方法

专利名称：作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有细胞周期抑制活性的嘧啶衍生物或其可药用盐或其体内可水解的酯，由于这些物质具有细胞周期抑制活性，从而具有抗细胞增生(例如抗癌)活性，并且由此能够用于治疗人或动物体。本发明还涉及上述嘧啶衍生物的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在制备用于抗温血动物(例如人)细胞增生作用的药物中的应用。
一类被称作细胞周期蛋白的细胞蛋白在细胞周期中起关键作用。在细胞周期期间，细胞周期蛋白的合成和降解受到严格控制从而其表达含量发生波动。细胞周期蛋白结合到依赖细胞周期蛋白的丝氨酸/苏氨酸激酶(CDKs)上，这种结合对于细胞内的CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)活性是必须的。尽管关于上述各个因子如何组合以调节CDK活性的具体细节并不太清楚，但这两者的平衡与否决定了细胞周期期间细胞是否进行。
最近关于致癌基因和肿瘤抑制基因的综合研究已经证实细胞周期进入的调节是肿瘤有丝分裂的关键控制点。而且，CDKs显示为许多致癌基因信号途径的末端。通过上调细胞周期蛋白和/或内源性抑制剂缺失引起CDK活性失调显示为有丝分裂途径和肿瘤细胞增生之间的一个重要轴线。
由此，业已认识到细胞周期激酶抑制剂，特别是CDK2、CDK4和/或CDK6(其分别在S-期、G1-S期和G1-S期起作用)抑制剂应该能够作为细胞增生(例如哺乳动物癌症细胞生长)的选择性抑制剂。
本发明基于这样一个发现某些嘧啶类化合物能够出人意外地抑制那些显示对CDK2、CDK4和CDK6具有选择性的细胞周期激酶的活性，从而具有抗细胞增生活性。这样的特性有希望成为治疗那些与细胞周期和细胞增生异常有关的疾病例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤(或动脉粥样化)、动脉粥状硬化、动脉再狭窄、自免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜脉管增生性眼疾病。
因此，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯 其中R1为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基或C2-6炔基；p为0-4；其中R1可相同或不同；R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；q为0-2；其中R2可相同或不同；其中p+q＝0-5；R3为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、 N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、C1-3烷基S(O)a，其中a为0-2、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R3可以任选地在碳原子上被一个或多个Rc取代；n为0-2，其中R3值可以相同或不同；R4为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、苯基或碳连接的杂环基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；其中如果所述杂环基含有-NH-，则其中的氮原子可以任选地被选自Rn的基团取代。
R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基；其中R5和R6可各自独立地任选在碳原子上被一个或多个Re取代；其中如果所述4-7元饱和杂环含有-NH基团，则氮原子可任选被选自Rf的基团取代；Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、 C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中Ra可任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；其中如果所述杂环基含有-NH-基团，氮原子可以任选地被选自Rh的基团取代；Rb为-C(O)-、N(Rm)C(O)-、-C(O)N(Rm)-、-S(O)r-、-OC(O)N(Rm)SO2-、-SO2N(Rm)-或-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢或任选被一个或多个Ri取代的C1-6烷基，r为1-2；Rd、Rg和Ri独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基、苯基、杂环基，苯基C1-6烷基-Ro、(杂环基)C1-6烷基-Ro、苯基-Ro-或(杂环基)-Ro-；其中Rd、Rg和Ri各自独立地在碳原子上任选被一个或多个Rj取代；其中如果所述杂环基含有-NH-基团，氮原子可以任选地被选自Rk的基团取代；Ro为-O-、-N(Rp)-、-C(O)-、-N(Rp)C(O)-、-C(O)N(Rp)-、-S(O)s-、-SO2N(Rp)-或-N(Rp)SO2-；其中Rp为氢或C1-6烷基，s为0-2；Rf、Rh、Rk和Rn独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中Rf，Rh，Rk和Rn各自独立地在碳原子上任选被一个或多个R1所取代；和Rc，Re，Rl和Rj独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；另一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯 其中R1为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基或C2-6炔基；p为0-4；其中R1可相同或不同；R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；q为0-2；其中R2可相同或不同；其中p+q＝0-5；R3为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、C1-3烷基S(O)a，其中a为0-2、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R3可以任选地在碳原子上被一个或多个Rc取代；n为0-2，其中R3值可以相同或不同；R4为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、苯基或碳连接的杂环基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；其中如果所述杂环基含有-NH-，则其中的氮原子可以任选地被选自Rn的基团取代。
R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基；其中R5和R6可各自独立地任选在碳原子上被一个或多个Re取代；其中如果所述4-7元饱和杂环含有-NH基团，则氮原子可任选被选自Rf的基团取代；Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-g环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中Ra可任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；其中如果所述杂环基含有-NH-基团，氮原子可以任选地被选自Rh的基团取代；Rb为-C(O)-、N(Rm)C(O)-、-C(O)N(Rm)-、-S(O)r-、-SO2N(Rm)-或-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢或任选被一个或多个Ri取代的C1-6烷基，r为1-2；Rd、Rg和Ri独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2，C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基、苯基、杂环基、苯基-Ro-或(杂环基)-Ro-；其中Rd、Rg和Ri各自独立地在碳原子上任选被一个或多个Rj取代；其中如果所述杂环基含有-NH-基团，氮原子可以任选地被选自Rk的基团取代；Ro为-O-、-N(Rp)-、-C(O)-、-N(Rp)C(O)-、-C(O)N(Rp)-、-S(O)s-、-SO2N(Rp)-或-N(Rp)SO2-；其中Rp为氢或C1-6烷基，和s为0-2；Rf、Rh、Rk和Rn独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中Rf，Rh，和Rk各自独立地在碳原子上任选被一个或多个R1所取代；和Rc，Re，Rl和Rj独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本发明中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但提到具体烷基例如“丙基”时，则仅指直链烷基。例如，“C1～6烷基”包括C1-4烷基、C1～3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，提到具体烷基例如“丙基”时，则仅指直链烷基，提到具体支链烷基例如“异丙基”时仅指该支链烷基。同样的解释适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
其中任选的取代基选自“一个或多个”基团，应该这样理解该定义包括选自具体基团之一的所有取代基，或者选自两个或多个具体基团的取代基。
“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的、含有4-12个原子并且其中的至少一个原子选自N、S或O的单环或双环，其中，除非另有说明，它们是碳原子或氮原子连接，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-取代，环氮原子可以任选连有C1-6烷基，从而组成季铵化合物，环氮原子和/或硫原子可以任选被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。“杂环基”的例子为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二噁基(benzodioxolyl)、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。优选地，“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的、含有5或6个原子，其中至少有一个原子选自氮、硫或氧的单环或双环，除非另有说明，其为碳原子或氮连接，-CH2-基团可任选地被-C(O)-取代，环硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。具体地说“杂环基”为四氢呋喃基、吡啶基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吗啉代、咪唑基、哌啶基或吡咯烷基。最为具体的“杂环基”为四氢呋喃基或吗啉代。在本发明的另一方面中，具体地说，“杂环基”为四氢呋喃-2-基、2-羰基吡咯烷-1-基、呋喃-2-基、噁唑基、吗啉代、哌啶基、噻唑基、哌嗪基、异噁唑基、四氢吡喃基、吡啶基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，5-噻二唑基、苯二甲酰亚氨基。
“4-7元饱和杂环基”为含有4-7个原子的饱和单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其为碳连接或氮连接，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-取代，一个硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。“杂环基”的例子为吗啉代、哌啶基、1，4-二氧六环基、1，3-二氧戊环基、1，2-氧硫戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、高哌嗪基(homopiperazinyl)和四氢吡喃基。
“C1-6烷酰基氧基”的例子为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基″”的例子包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。
“C1-6烷氧基”的例子包括C1～4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“C1-6烷酰基氨基”的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。
“C1-6烷基S(O)a其中a为0-2”的例子包括C1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷基S(O)r其中r为1-2”的例子包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”的例子包括C1-4烷酰基、丙酰基和乙酰基。
“N-C1-6烷基氨基”的例子包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的例子包括双-N-甲基氨基、双-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的例子为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的例子为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N(C1-6烷基)氨磺酰基”的例子为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的例子为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的例子为N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的例子为N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C3-8环烷基”的例子为环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“(杂环基)C1-6烷基”的例子包括吡啶基甲基、3-吗啉代丙基和2-吡啶-2-基乙基。“C3-8环烷基C1-6烷基”的例子为环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丙基丙基和环己基乙基。
合适的本发明化合物可药用盐的例子包括具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的可药用盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；铵盐或与可提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟基乙基)胺形成的盐。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯的例子为在人或动物体中水解以产生母体酸或醇的体内可水解酯。就羰基而言，合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧乙基酯；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基(即5-methy1-1，3-dioxolen-2-onyl)甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧乙基酯例如1-甲氧基羰基氧乙基酯，以及可以在本发明化合物的任一羧基上形成可药用酯。
含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯例如磷酸酯和α-乙酰氧基烷基醚，还有那些作为酯在体内水解可得到母体羟基的相关化合物。α-乙酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰基氧基-甲氧基。对于羟基而言，形成体内可水解酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基例子包括通过亚甲基连接环氮原子和苯甲酰基环3-或4-位的吗啉代和哌嗪基。
某些式(I)化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)。应该理解本发明包括所有这类具有CDK抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的任意和所有互变异构形式。具体地说，本领域技术人员读者应该理解当R4为氢时，式(I)所示的咪唑环可以互变异构。
还应该理解某些式(I)化合物可以是溶剂化形式和非溶剂化形式。也应该理解本发明包括具有CDK抑制活性的所有溶剂化物形式。
R1，R2，R3，R4，R5，R6，n，p和q的优选实例如下所示。在合适时，这些实例可以用于上下文中所定义的所有描述、权利要求书或实施方案。
优选地，R1为卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
更优选地，R1为卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
特别地，R1为氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
更特别地，R1为氯。
在本发明的另一方面，优选R1为卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在本发明的另一方面，更优选R1为氯、氨基、甲基或甲氧基。
优选地p为0-2；其中R1可以相同或不同。
更优选p为0或1.
在本发明的一方面，优选p为0。
在本发明的另一方面，优选p为1。
优选地，当p为1时，R1处于式(I)苯胺-NH-的间位或对位。
更优选当p为1时，R1处于式(I)苯胺-NH-的间位。
优选R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；其中Ra选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中Ra可任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；Rb为-N(Rm)C(O)-、-C(O)N(Rm)-、-SO2N(Rm)-或-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢；Rg选自卤素、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
Rj选自卤素或羟基。
更优选R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；其中Ra选自C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中Ra可任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；Rb为-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢；Rg选自卤素、羟基、氨基甲酰基或C1-6烷氧基；和Rj选自羟基。
特别地，R2为氨磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(4-氟苄基)氨磺酰基、N-(环丙基甲基)氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨磺酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N(呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)氨磺酰基或N-(氨基甲酰基甲基)氨磺酰基。
在本发明的另一方面，优选R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；其中Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、苯基或杂环基；其中Ra可以任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；Rb为-N(Rm)C(O)-、-C(O)N(Rm)-、-S(O)r-、-OC(O)N(Rm)SO2-、-SO2N(Rm)-或-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢或C1-6烷基和r为2；Rg选自卤素、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a为2、C3-8环烷基、苯基、杂环基，苯基C1-6烷基-Ro-或(杂环基)-Ro-；其中Rg可以任选地在碳原子上被一个或多个Rj取代；Ro为-O-；和Ri选自卤素、羟基、甲基或甲氧基。
在本发明的另一方面，更优选R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；其中Ra选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、戊基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、烯丙基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、苯基或噁唑基；其中Ra可以任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；Rb为-N(Rm)C(O)-、-C(O)N(Rm)-、-S(O)2-、-OC(O)N(Rm)SO2-、-SO2N(Rm)-或-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢或甲基；Rg选自氟、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基乙氧基、N，N-二甲基氨基、甲磺酰基、环丙基、苯基、四氢呋喃基、2-氧代吡咯烷基、1，3-二氧六环基、吗啉代、哌嗪基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、异噁唑基、四氢吡喃基、吡啶基、苄基氧基、异噁唑基氧基、异噻唑基氧基、1，2，5-噻二唑基氧基；其中Rg可以任选地在碳原子上被一个或多个Rj取代；和Rj选自氟、羟基、甲基或甲氧基。
在本发明的另一方面，特别地R2为氨磺酰基、N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(环丙基甲基)氨磺酰基、N-(呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(氰甲基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基甲基)氨磺酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N-(4-氟苄基)氨磺酰基、N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基、N-(4-甲基噻唑-2-基)氨磺酰基、N-(3-甲基异噁唑-5-基甲基)氨磺酰基、N-(四氢吡喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2-甲基哌嗪-5-基)氨磺酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲磺酰基乙基)氨磺酰基、N-(2-苄基氧基乙基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲氧基乙基)氨磺酰基、N-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氨磺酰基、N-(2-派啶-1-基乙基)氨磺酰基、N-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}氨磺酰基、N(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-异噁唑-3-基氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-异噻唑-3-基氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-1，2-5-噻二唑-3-基氧基乙基)氨磺酰基、N-甲基-N(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]氨磺酰基、N-(3，3，3-三氟丙基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲基-3-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-乙氧基丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙氧基-2-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-异噁唑-3-基氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-异噻唑-3-基氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-1，2-5-噻二唑-3-基氧基丙基)氨磺酰基、N-(1，1-二甲基丙基)氨磺酰基、N-甲基-N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基、N-叔丁基氨磺酰基、N-(2-羟基丁基)氨磺酰基、N-甲基-N-叔丁基氨磺酰基、N-戊基氨磺酰基、N-(5-羟基戊基)氨磺酰基、N-(4，5-二甲基噁唑-2-基)氨磺酰基、N-(环丙基)氨磺酰基、N-(环丁基)氨磺酰基、N-(3-三氟甲基苯基)氨磺酰基、N-烯丙基氨磺酰基、N-(2-丙炔基)氨磺酰基、N-甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基或甲磺酰基。
在本发明的另一方面，更具体地说，R2为N-(环丙基甲基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(环丙基)氨磺酰基或N-(环丁基)氨磺酰基.
优选地q为0或1。
在本发明一方面，优选q为0。
在本发明的另一方面，优选q为1.
优选地，当q为1时，R2位于式(I)苯胺-NH-的间位或对位。
更优选当q为1时，R2位于式(I)苯胺-NH-的对位。
优选p+q＝0-3。
更优选p+q为0-2。
特别地p+q为0或1。
在本发明的一方面，优选p+q为0.
在本发明的另一方面，优选p+q为1。
优选R3为卤素。
更优选R3为溴。
在本发明的另一方面，优选R3为溴或氯。
优选n为0或1。
在本发明的一方面，更优选n为0。
在本发明的另一方面，更优选n为1。
优选地，当n为1时，R3位于嘧啶环的5-位。
优选R4为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；其中Rd的定义如上所述。
更优选R4为氢或C1-6烷基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；Rd选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基、杂环基或(杂环基)-Ro-；其中Rd可以任选地在碳原子上被一个或多个Rj取代；Ro为-C(O)N(Rp)-；其中Rp为氢；和Rj为卤素。
特别地，R4为氢或C1-6烷基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；Rd选自氨基、C1-6烷氧基、苯基或杂环基。
更具体地说，R4为氢、甲基、乙基、苄基、2-苯二甲酰亚氨基乙基、2-氨基乙基或2-甲氧基乙基。
特别优选地，R4为甲基或乙基。
在本发明的另一方面，优选R4为氢、C1-6烷基或C2-6链烯基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；其中Rd选自卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基或杂环基。
在本发明的另一方面，更优选R4为氢、甲基、乙基、异丙基或3-丁烯基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；其中Rd选自氟、氨基、甲氧基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、苯基或苯二甲酰亚氨基。
在本发明的另一方面，特别地，R4为氢、甲基、乙基、异丙基、3-丁烯基、苄基、2-苯二甲酰亚氨基乙基、2-氨基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-甲磺酰基氨基乙基或2，2，2-三氟乙基。
在本发明的另一方面，更具体地说R4为甲基、乙基或异丙基。
优选R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基。
更优选R5和R6独立地选自氢或甲基。
优选地R5选自氢或甲基，R6为氢。
在本发明的另一方面，优选R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6各自独立地可以任选地在碳原子上被一个或多个Re取代；其中Re选自卤素或甲氧基。
在本发明的另一方面，更优选R5和R6独立地选自氢、甲基、乙基或异丙基；其中R5和R6各自独立地可以任选地在碳原子上被一个或多个Re取代；其中Re选自氟或甲氧基。
在本发明的另一方面，更优选R5和R6独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基甲基。
在本发明的另一方面，更优选R5为甲基或异丙基，R6为氢。
因此，本发明另一方面提供式(I)化合物(如上所示)，其中R1为氯；p为0或1；R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；Ra选自C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中Ra可以任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；Rb为-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢；Rg选自卤素、羟基、氨基甲酰基或C1-6烷氧基；Rj选自羟基；q为0或1；p+q为0或1；n为0；R4为氢或C1-6烷基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；Rd选自氨基、C1-6烷氧基、苯基或杂环基；和R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；或其可药用盐或其体内可水解酯。
因此，本发明另一方面提供式(I)化合物(如上所示)或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R1为氯；p为0或1；和当p为1时，R1位于式(I)苯胺-NH-的间位；R2为氨磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(4-氟苄基)氨磺酰基、N-(环丙基甲基)氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨磺酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-(呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)氨磺酰基或N-(氨基甲酰基甲基)氨磺酰基；q为0或1；和当q为1时，R2位于式(I)苯胺-NH-的对位；p+q为1；
n为0；R4为甲基或乙基；和R5选自氢或甲基和R6为氢.
因此，本发明另一方面提供式(I)化合物(如上所示)或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R1为卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；p为0-2；其中R1可以相同或不同；R2为氨磺酰基或Ra-Rb基团；其中Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、苯基或杂环基；其中Ra可以任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；Rb为-N(Rm)C(O)-、-C(O)N(Rm)-、-S(O)r-、-OC(O)N(Rm)SO2-、-SO2N(Rm)-或-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢或C1-6烷基，r为2；Rg选自卤素、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a为2、C3-8环烷基、苯基、杂环基，苯基C1-6烷基-Ro-或(杂环基)-Ro-；其中Rg可以任选地在碳原子上被一个或多个Ri取代；Ro为-O-；Rj选自卤素、羟基、甲基或甲氧基；q为0或1；R3为卤素；n为0或1；R4为氢、C1-6烷基或C2-6链烯基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；其中Rd选自卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基或杂环基；和R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6各自独立地可以任选在碳原子上被一个或多个Re取代；其中Re选自卤素或甲氧基。
因此，本发明还有另一方面提供式(I)化合物(如上所示)或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R1为氯、氨基、甲基或甲氧基；
p为0-2；其中R1可以相同或不同；R2为氨磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(环丙基甲基)氨磺酰基、N-(呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)氨磺酰基、N-(氰基甲基)氨磺酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N-(4-氟苄基)氨磺酰基、N(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基、N-(4-甲基噻唑-2-基)氨磺酰基、N-(3-甲基异噁唑-5-基甲基)氨磺酰基、N-(四氢吡喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2-甲基哌嗪-5-基)氨磺酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)氨磺酰基、N-(2，2，2三氟乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲磺酰基乙基)氨磺酰基、N-(2-苄基氧基乙基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲氧基乙基)氨磺酰基、N-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氨磺酰基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨磺酰基、N-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}氨磺酰基、N-(2-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)乙基)氨磺酰基、N(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-异噁唑-3-基氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-异噻唑-3-基氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-1，2-5-噻二唑-3-基氧基乙基)氨磺酰基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]氨磺酰基、N-(3，3，3-三氟丙基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲基-3-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-乙氧基丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙氧丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙氧基-2-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-异噁唑-3-基氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-异噻唑-3-基氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-1，2-5-噻二唑-3-基氧基丙基)氨磺酰基、N-(1，1-二甲基丙基)氨磺酰基、N-甲基-N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基、N-叔丁基氨磺酰基、N-(2-羟基丁基)氨磺酰基、N-甲基-N-叔丁基氨磺酰基、N-戊基氨磺酰基、N-(5-羟基戊基)氨磺酰基、N-(4，5二甲基噁唑-2-基)氨磺酰基、N-(环丙基)氨磺酰基、N-(环丁基)氨磺酰基、N-(3-三氟甲基苯基)氨磺酰基、N-烯丙基氨磺酰基、N-(2-丙炔基)氨磺酰基、N-甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基或甲磺酰基；q为0或1；R3为溴或氯；n为0或1；R4为氢、甲基、乙基、异丙基、3-丁烯基、苄基、2-苯二甲酰亚氨基乙基、2-氨基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-甲磺酰基氨基乙基或2，2，2-三氟乙基；R5和R6独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基甲基。
在本发明另一方面，本发明优选的化合物是那些实施例中的任意化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
在本发明另一方面中，优选的本发明化合物为实施例25、37、42、43、53、67、121、122、123和136。
本发明的优选方面为那些涉及式(I)化合物或其可药用盐的方面。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，该方法(除非另有说明，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、p和q如式(I)所定义)包括方法a)式(II)的嘧啶 其中L为可置换基团；与式(III)的苯胺反应 或方法b)式(IV)化合物 与式(V)化合物反应 其中T为O或S；Rx可以相同或不同，选自C1-6烷基；方法c)对于R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团并且Rb为NHSO2-的式(I)化合物；使式(VI)的嘧啶 其中X为可置换基团；与式(VII)的苯胺反应Ra-NH2(VII)方法d)对于式(I)化合物；使式(VIII)的嘧啶 与式(IX)化合物反应 其中Y为可置换基团；然后，如果需要i)把一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；ii)除去所有保护基团；iii)制成可药用盐或体内可水解酯。
L为可置换基团，合适L的实例为卤素或磺酰基氧基，例如氯、溴、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
X为可置换基团，合适的X的例子为氟或氯。优选X为氟。
Y为可置换基团，合适的Y的例子为卤素或磺酰氧基，例如溴、碘或三氟甲基磺酰氧基，优选Y为碘。
上述反应的具体反应条件如下方法a)式(II)的嘧啶和式(III)的苯胺可一起反应i)在合适溶剂例如酮类(如丙酮)和醇类(例如乙醇或丁醇)或芳烃(例如甲苯或N-甲基吡咯烷)的存在下，任选地在合适的酸，例如无机酸(例如盐酸或硫酸)或有机酸(例如乙酸或甲酸(或合适的路易丝酸))的存在下，并且在0℃至回流温度，优选回流温度下；或ii)在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chemin.，62，1568和6066)例如在乙酸钯存在下，在合适溶剂例如芳香溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)的存在下，与合适的碱，例如无机碱(例如碳酸铯)或有机碱(例如叔丁醇钾)，在合适配合体例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘和25-80℃的温度下反应。
L为氯的式(II)嘧啶可以按照方案1制备方案1 方案1式(III)的苯胺类可以从市场上得到，或者它们已经记载于文献中，或者它们可以通过本领域的标准方法得到。
方法b)式(IV)化合物和式(V)化合物可以在合适的溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮或丁醇)中在100-200℃、优选150-170℃温度下反应。优选在合适碱，例如氢化钠、甲醇钠或碳酸钾的存在下进行。
式(V)化合物可以按照方案2制备 方案2式(IV)和(Va)化合物可以从市场上得到，或者它们记载于现有技术的文献中，或者它们可以通过本领域标准方法得到。
方法c)式(VI)化合物和式(VII)的胺可以在下列条件下一起反应在惰性溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮或吡啶的存在下，在碱，例如无机碱(例如碳酸铯)或有机碱(例如过量(VII))存在下，在25-80℃温度下进行。
可以按照方案3制备式(VI)化合物(其中X为氯) 方案3可以按照方法a、方法b或方法d(其中q为0)制备式(VIa)化合物。
方法d)可以按照方法a所述，在标准Buchwald反应条件下，使式(VIII)化合物和式(IX)胺一起反应。
按照方案1的描述进行式(VIII)化合物的合成。
式(IX)化合物可以从市场上得到，或者它们记载于文献中，或者它们可按照本领域标准方法制备得到。
式(VI)化合物可以从市场上得到，或者它们记载于文献中，或者它们可按照本领域标准方法制备得到。
应该理解可以通过标准的芳香取代基反应或者通过常规的官能团修饰在上述方法之前或之后马上可以引入本发明化合物的各种环取代基，这些方法也包括在本发明的方法之中。这样的反应和修饰包括例如通过芳香取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化反应引入取代基。在化学领域中，这些方法中使用的试剂和反应条件是公知的。芳香取代反应的具体例子包括使用浓硝酸引入硝基；使用例如酰基氯和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts反应条件下引入酰基；使用烷基卤化物和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts反应条件下引入烷基；和引入卤素。修饰的具体例子包括通过例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在下与铁一起加热处理把硝基还原成氨基；把烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还该理解在此处提到的某些反应条件下，必须/需要保护化合物中的所有敏感基团。必须或者需要保护的情况以及合适的保护方法是本领域技术人员所公知的。可以按照标准的方法应用常规保护基团(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1991)。因此，如果反应物上带有氨基、羧基或羟基等基团，则需要在某些上文提到的反应中保护这些基团。
氨基或烷基氨基的合适的保护基团的例子为酰基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。必须按照保护基团的选择变化上述脱保护的条件。因此，例如，酰基烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以通过例如用合适的碱(例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者，酰基叔丁氧羰基可以通过例如用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去；芳基甲氧基羰基例如苄基氧羰基可以通过例如催化加氢例如用催化剂(例如钯-碳)除去或者用Lewis酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理除去。对于伯氨基，可供选择的合适保护基的例子为邻苯二甲酰基，该基团可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺处理或者用肼处理除去。
合适的羟基保护基的例子为酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基或芳基甲基例如苄基。必须根据保护基团的不同来改变上述保护基团的去保护条件。因此，例如，可以通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化锂)水解除去酰基例如烷酰基或芳酰基。或者，例如，可以通过使用催化剂(例如钯-碳)催化加氢除去芳基甲基，例如苄基。
羧基的合适保护基团的例子为酯化基团，例如甲基或乙基，其可以通过用碱例如氢氧化钠水解除去；或者叔丁基，其可通过例如用酸(例如有机酸(如三氟乙酸))处理除去；或者如苄基，其可通过例如用催化剂(例如钯-碳)进行催化加氢除去。
可以应用化学领域公知的常规技术，在合成过程中的任一便利时期除去保护基。
如前所述，本发明定义的化合物具有抗细胞增生活性，例如抗癌活性，这些活性被认为是因为该化合物的CDK抑制活性所致。例如，可以应用下列方法对这些活性进行评价测试使用下列缩写HEPES为N-[2-羟基乙基]哌嗪-N-[2-乙磺酸]DTT为二硫苏糖醇PMSF为苯甲磺酰氟在96孔培养皿中，应用Scintillation Proximity Assay(SPA来自Amersham)在体外激酶试验中测定[γ-33-P]-三磷酸腺苷加入到测试底物(GST-Retinoblastoma蛋白；GST-Rb)。把要测试的化合物(用DMSO和水稀释至校正浓度)加入到各个孔中，用roscovitine作为抑制剂对照或用DMSO作为阳性对照加入到对照孔中。
把约0.2μl CID2/细胞周期蛋白E部分纯化的酶(由酶活性决定的量)在25μl培养缓冲液中稀释，将其加入到各个孔中，然后加入20μlGST-Rb/ATP/ATP33混合物(在培养缓冲液中含有0.5μg GST-Rb和0.2μM ATP和0.14μCi[γ-33-P]-三磷酸腺苷)，把得到的混合物轻轻振荡，然后在环境温度下培养60分钟。
然后往各个孔中加入150μL终止溶液，该终止溶液含有(0.8mg/孔的蛋白A-PVT SPA珠(Amersham))，20pM/孔的抗-谷胱甘肽转移酶，兔IgG(来自Molecular Probes)，61mM EDTA和50mM含有0.05％叠氮化钠pH7.5的HEPES。
用Topseal-S培养皿密封物将该培养皿密封，放置两小时，然后在2500rpm、1124xg速度下旋转5分钟。对于每个孔在Topcount上对培养皿读数30秒。
用培养缓冲液稀释酶和底物混合物，其含有50mM HEPES pH7.5、10mM MnCl2、1mMDTT、100μM钒酸钠、100μM氟化钠、10mM甘油磷酸钠，BSA(1mg/ml最终浓度)。测试底物在该测试中，仅仅应用部分眼癌蛋白(Science 1987 Mar13；235(4794)1394-1399；Lee W.H.，Bookstein R.，Hong F.，Young L.J.，ShewJ.Y.，Lee E.Y.)，融合于GST标签。进行编码氨基酸379-928的眼癌基因(来自眼癌质粒ATCC pLRbRNL)的PCR，将该序列克隆至pGEx 2T fusion vector(Smith D.B.和Johnson，K.S.Gene 67，31(1988)；其含有tac启动子用于可诱导性表达，内在的lac Iq基因用于所有大肠杆菌(E.Coli)宿主，用于凝血酶裂解的编码区域来自Pharmacia Biotech)，其可用于扩大氨基酸792-928。将该序列再次克隆至pGEx2T。
应用标准可诱导表达技术把如上获得的眼癌792-928序列在大肠杆菌(BL21(DE3)pLysS细胞)中表达，纯化过程如下。
把大肠杆菌糊重新悬浮于10ml/g NETN缓冲液(50mM Tris pH7.5，120mM NaCl，1mM EDTA、0.5％v/v NP-40、1mM PMSF、1μg/ml亮抑酶肽、1μg/ml抑肽酶和1μg/ml抑肽素)中，每100ml均匀混合物超声处理2×45秒钟。离心后，把上清液加载于10ml谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱(Pharmacia Biotech，Herts，UK)上，然后用NETN缓冲液洗涤。用激酶缓冲液(50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM PMSF、1μg/ml亮抑酶肽、1μg/ml抑肽酶和1μg/ml抑肽素)洗涤后，用50mM在激酶缓冲液中的还原谷胱甘肽洗脱该蛋白。合并含有GST-Rb(792-927)的部分，逆激酶缓冲液渗析过夜。应用8-16％ Tris-Glycine凝胶(Novex，San Diego，美国)通过Sodium Dodeca Sulfate(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝胶)分析最终产品。CDK2和细胞周期蛋白E应用HeLa细胞和活化T细胞mRNA作为模板，通过逆转录酶-PCR分离CDK2和细胞周期蛋白E的开放读取部分(open readingframes)，然后将其克隆至昆虫表达vector pVL1393(来自Invitrogen 1995 catalogue numberV1392-20)。然后在昆虫SF21细胞系统(来自Fall Army Worm卵巢组织的Spodoptera Frugiperda细胞-可市售得到)中对偶表达CDK2和细胞周期蛋白E[应用标准病毒Baculogold共感染技术]。细胞周期蛋白E/CDK2的制备实例下列实施例提供具体细节以制备SF21细胞中的细胞周期蛋白E/CDK2(在TC100+10％FBS(TCS)+0.2％ Pluronic)，对于各个细胞周期蛋白E & CDK2病毒具有双重感染MOI3。
以0.2×10E6细胞/ml的密度，应用在滚筒瓶中培养成2.33×106细胞/ml的SF21细胞接种10×500ml滚筒瓶。在rollerrig上和28℃温度下培养该滚筒瓶。
经3天(72小时)后，对细胞计数，从2个瓶中发现平均值为1.86×10E6细胞/毫升(99％存活)。然后在MOI3上对各个病毒用双倍病毒感染该培养物。
在加入到培养物之前把病毒混合在一起，然后把培养物送回至roller rig 28℃。
2天(48小时)后，收集感染后的5升培养物。收集时的总细胞数为1.58×10E6细胞/毫升(99％存活)。在4℃温度下，在HeraeusOmnifuge2.0 RS 250毫升lots中，以2500rpm的速度旋转细胞30分钟，弃去上清液。Cdk2和细胞周期蛋白E的部分共同纯化把Sf21细胞重新悬浮于裂解缓冲液(50mM Tris pH8.2，10mMMgCl2，1mM DTT，10mM甘油磷酸酯，0.1mM原钒酸钠、0.1mM NaF、1mMPMSF、1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml抑肽酶)中，在10ml Dounce均化器中均化2分钟。离心后，把上清液加载到Poros HQ/M 1.4/100阴离子交换树脂(PE Biosystems，Hertford，UK)上，在0-1M氯化钠梯度的始端，经约20个柱体积共同洗脱出Cdk2和细胞周期蛋白E(在裂解缓冲液中减去蛋白质抑制剂)。通过蛋白质印迹法应用抗Cdk2和抗细胞周期蛋白E抗体检测共同洗脱液(Santa Cruz Biotechnology，美国加州)。
类似地，可以设定测试CDK4和CDK6抑制的试验。可以把CDK2(EMBL登记号X62071)与细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E一起应用(参见EMBL登记号M73812)，这些试验的更具体的细节公开于PCT国际公开号WO99/21845中，相关的生物化学和生物学评价部分在此引入作为参考。
虽然式(I)化合物的药理学特性随结构变化而变化。通常来说，式(I)化合物所具有的活性为IC50浓度或剂量为250μM至1nM。
当在上述体外试验中测试时，实施例14的CDK2抑制活性测定为IC50＝0.146μM。
可以通过标准技术测定本发明化合物的体内活性，例如通过细胞生长抑制的测定和细胞毒性的测定。
可以通过用Sulforhodamine B(SRB)着色细胞测定细胞生长的抑制，Sulforhodamine B(SRB)是一种荧光染料，其能使蛋白着色，因此能够估计培养皿孔中蛋白(即细胞)的含量(参见Boyd，M.R.(1989)Status of the NCI preclinical antitumour drug discoveryscreen.Prin.Prac Oncol 101-12)。因此，提供下列具体细节测定细胞生长的抑制情况在96孔培养皿中，把细胞置于合适培养基中，其体积为100μl；培养基为用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco′s ModifiedEagle培养基。放置细胞过夜，然后以不同浓度加入抑制剂化合物，最大浓度为1％DMSO(v/v)。测定对照培养皿以获得给药前的细胞值。在37℃温度下培养细胞(5％二氧化碳)三天。
在第三天末，把TCA加入到培养皿中，使其最终浓度为16％(v/v)。然后，在4℃下培养一小时，弃去上清液，用自来水洗涤培养皿。干燥后，在37℃下以30分钟的时间加入100μl SRB染料(在1％醋酸中的0.4％SRB)。除去过量的SRB，用1％的醋酸洗涤培养皿。
把结合于蛋白的SRB溶解于pH7.5的10mM Tris中，环境温度下振荡30分钟。在540nm波长处读取ODs，从抑制剂浓度对吸收度的半对数曲线中确定引起50％生长抑制的抑制剂浓度。降低光密度至低于当细胞在试验开始培养时获得数值的化合物浓度为毒性值。
在SRB测试中，本发明化合物的通常IC50值为1mM至1nM。
本发明另一方面提供一种药物组合物，所示组合物含有上述定义的式(I)嘧啶衍生物或其可药用盐或其体内可水解酯和可药用稀释剂或载体。
所述组合物可以是口服剂型，例如片剂或胶囊，或者用于胃肠外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、血管内给药或输注)的无菌溶液、混悬液或乳剂，用于局部给药的软膏或乳膏，用于直肠给药的栓剂。
通常地，上述组合物可以应用常规赋形剂以常规方式制备。
通常地，式(I)化合物可以通过5-5000mg/平方米动物体表面积的单位剂量给药至温血动物，即约0.1-100mg/kg，该剂量通常提供治疗有效量。
单位剂型(例如片剂或胶囊)通常含有例如1-250mg活性成分，优选应用的每日剂量为1-50mg/kg。然而，每日剂量应根据下列因素的不同而变化所治疗的宿主、具体给药途径和所治疗的疾病的严重程度。因此，治疗任一具体患者的实践者能够确定最佳剂量。
本发明另一方面提供用于治疗人或动物疾病的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
我们已经发现本发明所定义的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增生剂)，该特性被认为是由其CDK抑制活性所致。因此，本发明的化合物有希望用于治疗由CDK酶独自介导或至少部分由CDK酶介导的疾病，可以在需要治疗的温血动物中用这些化合物产生CDK抑制作用。因此，本发明的化合物提供治疗恶性细胞增生的方法，其特征在于通过抑制CDK酶来进行治疗，即可以用这些化合物通过抑制CDKs单独或部分介导而产生抗增生作用。因此，本发明化合物有希望具有宽范围的抗癌谱，因为CDKs涉及通常的人体癌，例如白血病、乳癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。因此，本发明化合物有希望对这些癌症具有抗癌活性。另外，本发明化合物有希望对白血病、淋巴癌和实体瘤(例如组织癌和肉瘤)具有抗癌活性，例如对肝癌、肾癌、前列腺癌和胰腺癌具有抗癌活性。另外，本发明的这些化合物可望有效地延缓原发性实体瘤和再发性实体瘤的生长，所述实体瘤的例子包括结肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌和皮肤癌。更具体的说，本发明的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯有望抑制这些与CDKs有关的原发性和再发性实体瘤的生长，特别是那些明显依赖于CDKs而生长和扩散的肿瘤的生长，所述肿瘤包括例如结肠、乳腺、前列腺、肺、阴户和皮肤的某些肿瘤。
另外，本发明的化合物有望对其他很宽范围的疾病状态中的细胞增生性疾病具有治疗活性，所述疾病包括白血病、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥状硬化、动脉再狭窄、自免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜脉管增生性眼疾病。
因此，本发明此方面提供用作药物的上述定义的式(I)化合物、或其可药用盐或其体内可水解酯；式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯在制备用于产生温血动物(例如人)细胞周期抑制(抗细胞增生)作用的药物中的应用。具体地说，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6，特别是抑制CDK2而防止进入S期而产生抑制活性。
本发明还有一方面提供上述定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，它们在药物制备中用于治疗癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥状硬化、动脉再狭窄、自免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜脉管增生性眼疾病，特别是用于治疗癌症。
本发明另一方面提供产生在需要所述治疗的温血动物(例如人)中细胞周期抑制(抗细胞增生)作用的方法，包括把上述定义的化合物以有效量给药至所述动物。具体地说，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6，特别是抑制CDK2防止进入S期而产生抑制活性。
本发明的另一部分提供需要下述治疗的温血动物(例如人)中产生细胞周期抑制(抗细胞增生)作用的方法，包括对所述动物给药有效量的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。具体地说，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6、特别是抑制CDK2而防止进入或经过S期。
本发明还有一方面提供治疗需要下述治疗的温血动物(例如人)的癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥状硬化、动脉再狭窄、自免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜脉管增生性眼疾病的方法，所述方法包括对所述动物给药有效量的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
具体地说，本发明提供治疗需要下述治疗的温血动物(例如人)癌症的方法，包括对所述动物给药有效量的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
本发明另一方面提供一种用于产生哺乳动物(例如人)细胞周期抑制(抗细胞增生)活性的药物组合物，该组合物含有如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，和可药用稀释剂或载体。
本发明另一方面提供一种药物组合物，该组合物含有如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，和可药用稀释剂或载体；所述药物组合物用于治疗哺乳动物(例如人)的癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤(或动脉粥样化)、动脉粥状硬化、动脉再狭窄、自免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病和视网膜脉管增生性眼疾病。
本发明另一方面提供用于治疗哺乳动物(例如人)的癌症的药物组合物，所述组合物含有如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，和可药用稀释剂或载体。
通过抑制特发的S-期启动活性例如CDK2启动活性防止细胞进入DNA合成还可用于保护体内正常细胞免受细胞周期特异性药学试剂的毒性损害。抑制CDK2或4能够防止正常细胞进入细胞周期从而限制了在S-期、G2或有丝分裂作用的细胞特异性药物试剂的毒性。这种保护可以防止与上述试剂有关的脱发。
因此，本发明另一方面提供用于细胞保护性试剂的如上所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
因此，本发明另一方面提供用于预防由恶性疾病治疗引起的脱发的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
已知由治疗恶性疾病引起脱发的药物试剂的例子包括烷化剂例如异环磷酰胺和环磷酰胺；抗代谢剂例如例如氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和阿糖胞苷；长春花属生物碱及其类似物例如长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞宾；紫杉烷类例如紫杉醇和多西他赛；拓补异构酶I抑制剂例如irintotecan和拓补替康；细胞毒抗生素例如阿霉素、柔毛霉素、米托蒽醌、放线菌素-D和丝裂霉素；及其它物质例如依托泊甙和维A酸。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯可以与一种或多种上述药物试剂联合用药。在此情况下，式(I)化合物可以经全身给药方式或者非全身给药方式给药。具体地说，可以通过非全身给药方式，例如局部给药方式给药式(I)化合物。
因此，在本发明的另一特征中，本发明提供了一种在用药物治疗温血动物(例如人)的一种或多种恶性疾病期间防止脱发的方法，它包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其可药用的盐或体内可水解的酯。
在本发明的另一特征中，本发明提供了一种在用药物治疗温血动物(例如人)的一种或多种恶性疾病期间防止脱发的方法，它包括给予所述动物将有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解的酯与有效量的所述药物以同时给药方式、按先后顺序给药方式或者独立给药方式联合给药。
本发明另一方面提供用于预防由药物试剂治疗恶性疾病引起的脱发的药物组合物，包括式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯和所述药物试剂以及可药用稀释剂或载体。
本发明另一方面提供一种试剂盒，包括式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，和已知引起脱发的治疗恶性疾病的药物试剂。
本发明另一方面提供一种试剂盒，包括a)在第一个单位剂型中的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯；b)在第二个单位剂型中已知会引起脱发的治疗恶性疾病的药物试剂；和c)用于盛有所述第一和第二单位剂型的容器。
本发明另一方面提供式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的应用，用于制备预防在使用药物试剂治疗恶性疾病期间脱发的药物。
本发明还有一方面提供预防脱发的组合治疗，包括把有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯任选地和可药用稀释剂或载体、和有效量地用于治疗恶性疾病的药物试剂以同时给药方式、按顺序给药方式或独立给药方式给药于温血动物(例如人)。
如上所述，治疗性或预防性治疗具体细胞增生性疾病所需的剂量可以发生变化，其所取决的因素包括所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病严重程度。单位剂量的范围例如为1-100mg/kg、优选1-50mg/kg。
上述定义的CDK抑制活性可以作为单独治疗应用，或者用于除含有本发明化合物外还另外含有一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过各个治疗成分同时给药、按顺序给药或者单独给药来完成。在肿瘤学医药领域，通常的实践是联合使用不同治疗形式以治疗癌症患者。在肿瘤学医药领域，这种联合治疗除包括上述定义的细胞周期抑制治疗外还包括下列其它治疗外科治疗、放疗或化疗。这样的化疗可能涉及三大类治疗剂(i)具有与上述相同或不同作用机理的其它细胞周期抑制剂；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳香化酶(aromatase)抑制剂(例如阿那曲唑、米曲唑(letrazole)、vorazole、依西美坦)；抗孕激素、抗雄激素(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)；LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)，睾丸激素5α-二氢还原酶抑制剂(例如米那司提)、抗入侵剂(anti-invasion agents)(例如金属蛋白酶抑制剂如marimastat和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂，(所述生长因子包括例如来源于血小板的生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和(iii)用于医药肿瘤学领域的抗增生/抗肿瘤药物及其混合物，例如抗代谢物(例如抗叶酸物质如甲氨蝶呤、氟代嘧啶例如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物如阿霉素、柔毛霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C，更生霉素、光神霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、左旋溶肉瘤素、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替哌)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，例如长春新碱和紫杉醇类例如紫杉醇、泰索帝)；拓补异构霉抑制剂(例如表鬼臼毒素例如表鬼臼毒吡喃葡糖苷和表鬼臼毒噻吩糖苷、安吖啶、拓补替康)。本发明该方面提供一种用于联合治疗癌症的药物组合物，含有上述定义的式(I)化合物和如上定义的其它抗肿瘤物质。
除了用于治疗药物外，式(I)化合物或其可药用盐还能够用于体内体外测试系统开发和标准化的药理学工具，以评价抑制剂在实验动物细胞周期活性的效果，其中所述实验动物的例子包括猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠，作为寻找新治疗剂的一种方式。
在上述其它药物组合物、步骤、方法应用和药物制备特征中，还应用此处记载的本发明化合物的供选择和优选的实施方案。
2-苯二酰亚氨基乙基 三氟甲磺酸酯(triflate)(660mg，2.04mmol)加入到2-(3-氯苯胺基)-4-(1-三苯甲基咪唑-4-基)嘧啶(方法2；1.00g，1.95mmol)的DCM(5ml)溶液中，把反应混合物搅拌4小时。蒸发除去溶剂，把MeOH(6ml)和2M盐酸(1.5ml)加入到残余物中。搅拌混合物5分钟，蒸发除去挥发物，让残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。过滤收集得到的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得到固体标题化合物350mg，(40％)。NMR3.81-3.96(m，2H)，4.77-4.92(m，2H)，6.98(d，1H)，7.06(d，1H)，7.31(t，1H)，7.37(d，1H)，7.63-7.80(m，6H)，7.92(s，1H)，8.27(d，1H)，9.50(s，1H)；m/z443。实施例11-12使用合适的起始原料1，按照类似于实施例10记载的方法，制备下列化合物，但在处理过程中，分离有机层，蒸发除去溶剂，用柱色谱纯化残余物，用DCM和7M氨的甲醇溶液(99.5∶0.5增加极性至93∶7)洗脱。实施例 化合物 NMR m/z11 2-(3-氯苯氨基)-4-(1- 1.26(t，3H)，4.56(q，2H)，7.00(d，1H)，7.21 300乙基咪唑-5-基)嘧啶(d，1H)，7.30(t，1H)，7.57(d，1H)，7.87-7.91(m，1H)，8.44(d，1H)，9.62(s，1H)12 2-(3-氯苯氨基)-4-(1- 4.03(s，3H)，6.95-7.10(m，2H)，7.15-7.38 286甲基咪唑-5-基)嘧啶(m，3H)，7.45-7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，7.87(s，1H)，8.38(d，1H)1在实施例12中，应用的三氟甲磺酸酯起始原料为三甲基甲硅烷甲基三氟甲磺酸酯实施例134-[1-(2-氨基乙基)咪唑-5-基]-2-(3-氯苯胺基)嘧啶把水合肼(54ml，1.73mmol)加入到2-(3-氯苯胺基)-4-[1-(2-苯二酰亚氨基乙基)咪唑-5-基]嘧啶(实施例10；163mg，0.37mmol)的EtOH(5ml)溶液中，回流加热该混合物2小时，冷却该混合物，蒸发除去挥发物，用柱色谱纯化残余物，用DCM和7M氨的甲醇溶液(90∶10)洗脱得到固体标题化合物69mg，(59％)。NMR1.41(brs，2H)，2.99(t，2H)，4.55(t，2H)，7.00-7.09(m，2H)，7.22-7.35(m，3H)，7.65-7.70(m，2H)，7.73-7.78(m，1H)，8.39(d，1H)；m/z315。实施例142-苯胺基-4-(1-甲基咪唑-5-基)嘧啶把甲醇钠(2.63g，48.7mmol)加入到5-(3-二甲氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-甲基咪唑(方法4；2.91g，16.2mmol)和碳酸氢苯胍(3.52g，17.9mmol)的2-丙醇(14ml)溶液中，回流加热反应混合物3小时。让反应混合物冷却，使其在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，干燥，蒸发除去溶剂。用柱色谱纯化残余物，用DCM和7M氨的甲醇溶液(97∶3)洗脱得到固体标题化合物2.57g，(64％)。M/z252。实施例154-(1-甲基咪唑-5-基)-2-(4-氨磺酰苯胺基)嘧啶在0℃下，把氯磺酸(0.48ml，7.16mmol)加入到2-苯胺基-4(1-甲基咪唑-5-基)嘧啶(实施例14；449mg，1.79mmol)的亚硫酰氯(9ml)悬浮液中。把混合物温热至环境温度，然后回流加热30分钟。蒸发除去挥发物，高真空下干燥残余物。向残余物中加入7M氨的甲醇溶液(30ml)，搅拌该混合物10分钟。蒸发除去挥发物得到固体标题化合物360mg，(61％)。NMR4.04(s，3H)，7.15(s，2H)，7.27(d，1H)，7.73(d，2H)，7.84-7.91(m，3H)，8.06(s，1H)，8.50(d，1H)，9.92(s，1H)；m/z331。实施例162-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1-甲基咪唑-5-基)嘧啶在0℃下，把氯磺酸(0.22ml，3.18mmol)加入到2-苯胺基-4-(1-甲基咪唑-5-基)嘧啶(实施例14；200mg，0.80mmol)的亚硫酰氯(4ml)悬浮液中。把混合物温热至环境温度，搅拌15分钟，然后回流加热20分钟。蒸发除去挥发物，高真空状态下干燥固体残余物。把残余物悬浮于吡啶(3ml)中，冷却至-20℃，按顺序依次加入二异丙基乙胺(0.56ml，3.98mmol)和3-甲氧基丙胺(0.16ml，1.60mmol)。把反应混合物温热至环境温度，搅拌30分钟。加入EtOAc(15ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(15ml)洗涤混合物，然后用盐水(15ml)洗涤。蒸发除去溶剂，用柱色谱纯化残余物，用DCM和2M氨的甲醇溶液(由100∶0增加极性至85∶15)洗脱得到固体标题化合物89mg，(28％)。NMR1.75(m，2H)，2.76(q，2H)，3.14(s，3H)，3.22-3.30(m，2H)，4.01(s，3H)，7.25(d，1H)，7.34(t，1H)，7.70(d，2H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，2H)，8.47(d，1H)，9.92(s，1H)；m/z403。实施例17-25使用合适的中间体，按照类似于实施例15记载的方法，制备得到下列化合物。实施例 化合物 NMR m/z17 4-(1-甲基咪唑-5-基)-2- 0.77(t，3H)，1.35(m，2H)，2.67(q，2H)，4.01 373[4-(N-丙基氨磺酰基) (s，3H)，7.25(d，1H)，7.34(t，1H)，7.69(d，苯氨基]嘧啶 2H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，2H)，8.47(d，1H)，9.92(s，1H)18 2-{4-[N-(2，3- 2.53-2.64(m，1H)，2.79-2.90(m，1H)，3.25405二羟基丙基) (t，2H)，3.39-3.50(m，1H)，4.02(s，3H)，4.49氨磺酰基]苯氨基}-4-(1- (t，1H)，4.71(d，1H)，7.22-7.29(m，2H)，甲基咪唑-5-基) 7.70(d，2H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，7.91嘧啶(d，2H)，8.47(d，1H)，9.93(s，1H)19 2-(4-{N-[2-(2- 2.88(q，2H)，3.24-3.48(m，6H)，4.02(s， 419羟基乙氧基) 3H)，4.51(t，1H)，7.25(d，1H)，7.42(t，1H)，乙基]氨磺酰基)苯氨基)- 7.70(d，2H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，7.904-(1-甲基咪唑-5-基) (d，2H)，8.47(d，1H)，9.92(s，1H)嘧啶20 2-(4-[N-(2-呋喃基甲基) 3.97(d，2H)，4.02(s，3H)，6.16(dd，1H)，411氨磺酰基]苯氨基}-4-(1- 6.30(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.47-7.50(m，甲基咪唑-5-基) 1H)，7.68(d，2H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，嘧啶7.85-7.94(m，3H)，8.48(d，1H)，9.91(s，1H)21 2-{4-[N-(2-羟基乙基)2.77(q，2H)，3.55(q，2H)，4.02(s，3H)，4.61 375氨磺酰基]苯氨基}-4-(1- t，1H)，7.25(d，1H)，7.33(t，1H)，7.70(d，甲基咪唑-5-基) 2H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，2H)，嘧啶8.47(d，1H)，9.91(s，1H)22 2-{4-[N(氨基甲酰基甲基) 3.29-3.37(m，2H)，4.02(s，3H)，7.06(brs， 388氨磺酰基]苯氨基}-4-(1- 1H)，7.20(brs，1H)，7.25(d，1H)，7.58(t，甲基咪唑-5-基) 1H)，7.71(d，2H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，嘧啶7.90(d，2H)，8.47(d，1H)，9.93(s，1H)23 4-(1，2-二甲基咪唑-5- 1.75(m，2H)，2.37(s，3H)，2.76(t，2H)，3.14 417基)-2-{4-[N-(3- (s，3H)，3.26(t，2H)，3.96(s，3H)，7.19(d，甲氧基丙基)氨磺酰基]1H)，7.33(brs，1H)，7.63(s，1H)，7.68(d，苯氨基嘧啶 2H)，7.92(d，2H)，8.43(d，1H)，9.91(s，1H)24 4-(1，2-二甲基咪唑-5- 2.37(s，3H)，3.94(s，2H)，3.95(s，3H)，7.04-453基)-2-{4-[N-(4-氟苄基) 7.12(m，2H)，7.20(d，1H)，7.24-7.29(m，氨磺酰基]苯氨基}2H)，7.63(s，1H)，7.70(d，2H)，7.88-7.95嘧啶(m，3H)，8.43(d，1H)，9.91(s，1H)25 2-(4-[N-(环丙基甲基)0.00-0.05(m，2H)，0.27-0.33(m，2H)，0.7-399氨磺酰基]苯氨基}-4-(1，2- 0.8(m，1H)，2.34(s，3H)，2.59(t，2H)，3.91二甲基咪唑-5-基)(s，3H)，7.15(d，1H)，7.44(t，1H)，7.60(s，嘧啶1H)，7.66(d，2H)，7.87(d，2H)，8.39(d，1H)，9.86(s，1H)实施例264-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-{N-[3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙基]氨磺酰基}苯胺基)嘧啶把氯化氢的乙醚溶液(1ml 1M溶液，1.0mmol)加入到4-{N-[3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙基]氨磺酰基}苯胺(方法13,300mg，1.0mmol)的甲醇(最小体积)溶液中。蒸发除去挥发物，依次往残余物中加入氨腈(50mg，1.2mmol)和二甲基乙酰胺(0.5ml)。把混合物在100℃温度下加热30分钟。加入5-(3-二甲基氨基丙-2-烯酰基)-1，2-二甲基咪唑(方法1；180mg，0.93mmol)和甲醇钠(110mg，2.0mmol)，将混合物回流加热1小时。让混合物冷却，使其在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发除去挥发物。用柱色谱纯化残余物，用DCM和7M氨的甲醇溶液(96∶4)洗脱得到标题化合物220mg，(50％)。NMR1.48-1.58(m，2H)，1.79-1.89(m，2H)，2.14(t，2H)，2.37(s，3H)，2.68(q，2H)，3.10(t，2H)，3.21(t，2H)，3.95(s，3H)，7.19(d，1H)，7.34(t，1H)，7.63(s，1H)7.69(d，2H)，7.92(d，2H)8.43(d，1H)，9.92(s，1H)；m/z470。实施例27按照类似于实施例26记载的方法，使用合适的中间体，制备得到下列化合物实施例化合物 NMR，DMSO-d6，300MHz@ 303.1k m/z27 4-(1，2-二甲基-1.45-1.56(m，1H)，1.68-1.88(m，3H)，2.37(s， 429咪唑-5-基)-2-(4-[N-3H]，2.75(t，2H)，3.51-3.58(m，1H)，3.63-3.70(2-四氢呋喃基- (m，1H)，3.73-3.82(m，1H)，3.95(s，3H)，7.19(d，甲基)氨磺酰基] 1H)，7.46(t，1H)，7.63(s，1H)，7.70(d，2H)，7.91苯氨基}嘧啶(d，2H)，8.43(d，1H)，9.90(s，1H)实施例282-苯胺基-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶把5-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-乙基-2-甲基咪唑(方法16；2.10g，10.1mmol)、碳酸氢苯胍(2.2g，11.1mmol)和甲醇钠(1.2g，22.2mmol)悬浮于无水DMA(15ml)中，在110℃温度下加热该混合物18小时。让反应混合物冷却至环境温度，倾入到水(50ml)中。用乙酸乙酯提取该溶液(2×50ml)。合并提取物，用水洗涤(2×50ml)，然后用盐水洗涤(2×50ml)，干燥，蒸发除去挥发物。用乙醚研制残余物，过滤收集，空气干燥得到标题化合物(1.48g，53％)，为棕红色固体。NMR 1.17(t，3H)，2.38(s，3H)，4.52(q，2H)，6.93(t，1H)，7.08(d，1H)，7.27(t，2H)，7.60(s，1H)，7.62(d，2H)，8.35(d，1H)，9.35(s，1H)；m/z 280。实施例29-33按照类似于实施例28记载的方法，合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/zSM29 2-苯氨基-4-(1-甲基-2- 1.23(t，3H)，2.90(q，2H)，3.92(s， 280Meth乙基咪唑-5-基)嘧啶 3H)，6.92(t，1H)，7.08(d，1H)，7.25 20(t，2H)，7.59(s，1H)，7.70(d，1H)，8.38(d，1H)，9.42(s，1H)30 2-苯氨基-4-[1-(2，2，2- 2.41(s，3H)，5.76(q，2H)，6.98(t， 334Meth三氟乙基)-2-1H)，7.13(d，1H)，7.29(t，3H)，7.60 21甲基咪唑-5-基]嘧啶 (d，2H)，7.71(s，1H)，8.38(d，1H)，8.56(s，1H)31 2-苯氨基-4-(1，2，4-2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，3.72(s， 279Meth1三甲基咪唑-5- 3H)，6.85(d，1H)，6.94(dd，1H)， 24基)嘧啶 7.24(dd，1H)，7.73(d，2H)，8.42(d，1H)，9.45(s，1H)32 2-苯氨基-4-(1-异丙基-2- 1.44(d，6H)，2.51(s，3H)，5.72 294Meth2甲基咪唑-5-基)嘧啶 (七重峰，1H)，6.99(t，1H)，7.04 19(d，1H)，7.30(t，2H)，7.42(s，1H)，7.67(d，2H)，8.39(d，1H)，9.42(s，1H)33 2-苯氨基-4-(1-甲基-2- 3.30(s，3H)3.99(s，3H)，4.50(s， 296Meth3甲氧基甲基咪唑-5-基)2H)，6.94(t，1H)，7.13(d，1H)， 7.28 25嘧啶(t，2H)，7.65(s，1H)，7.69(d，2H)，8.41(d，1H)，9.48(s，1H)1在150℃下加热反应18小时，加入水，过滤收集沉淀的固体，用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(100∶0增加极性至95∶5)。
2从乙酸乙酯中结晶得到的固体。
3用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(100∶0增加极性至97∶3)。实施例344-(1.2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-甲磺酰基氨基苯胺基)嘧啶在4℃温度下，把甲磺酰氯(0.055ml，0.71mmole)加入到4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-氨基苯胺基)嘧啶(实施例165；0.18g，0.64mmole)和吡啶(0.052ml，0.64mmole)的DCM(2.0mL)溶液中。把混合物温热至环境温度。然后让该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，蒸发挥发物，用硅胶柱色谱纯化残留物，洗脱剂为DCM/7M氨的甲醇溶液(96∶4)，得到固体标题化合物(0.15g，65％)。NMR2.36(s，3H)，2.90(s，3H)，3.91(s，3H)，7.06(d，1H)，7.14(d，2H)，7.57(s，1H)，7.64(d，2H)，8.33(d，1H)，9.37(brs，1H)，9.42(s，1H)；m/z 359。实施例354-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶把叔丁醇钠(1.04g，10.8mmol)加入到2-氨基-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法26；567mg，3mmol)、N-(2-甲氧基乙基)-4-碘苯磺酰胺(方法40；1.54g，4.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(72mg，0.15mmol)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(102mg，0.15mmol)在二氧六环(36ml)中的脱气溶液中，在80℃温度下加热混合物过夜。室温下冷却反应物，加入MeOH(5ml)，把混合物倾入到IsoluteSCX-2柱中，首先用MeOH洗脱(10×30ml)，然后用2％的氨的甲醇溶液洗脱产品(10×30ml)。蒸发除去溶剂，把残余物溶解于EtOAc(100ml)中，用水洗涤(3×100ml)，然后用盐水洗涤(100ml)，干燥，蒸发除去溶剂得到泡沫状标题化合物(1.01g，84％)。NMR 2.40(s，3H)，3.07(q，2H)，3.20(s，3H)，3.38(t，2H)，3.86(s，3H)，5.00(t，1H)，6.95(d，1H)，7.47(s，2H)，7.71(m，4H)，8.36(d，1H)；m/z403。实施例36-72按照与实施例35类似的方法，合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/zSM36 4-(1，2-二甲基咪唑-5- 1.40(s，9H)，2.49(s，3H)，3.96(s，3H)，445Meth基)-2-[4-(N-叔 7.03(d，1H)，7.38(s，1H)，7.82(d，54，丁氧羰基氨磺酰基) 2H)，7.96(d，2H)，8.08(s，1H)，8.43 Meth苯氨基]嘧啶 (d，1H) 2637 4-(1-乙基-2-甲基- 1.25(t，3H)，2.40(s，3H)，3.05(q，2H)，417Meth咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2- 3.20(s，3H)，3.36(t，2H)，4.43(q，2H)， 40，甲氧基乙基)氨磺酰基]4.92(t，1H)，6.95(d，1H)，7.32(s，1H)， Meth苯氨基}嘧啶 7.50(s，1H)，7.72(m，4H)，8.35(d，271H)38 4-(1，2-二甲基咪唑-5- 1.20(s，3H)，1.25(s，3H)，2.40(s，3H)，459Meth基)-2-{4-[N-(2，2-二甲基- 2.91(m，1H)，3.12(m，1H)，3.60(m，42，1，3-dioxalon-4-基甲基) 1H)，3.86(s，3H)，3.92(m，1H)，4.13 Meth氨磺酰基]苯氨基}(m，1H)，4.83(t，1H)，6.95(d，1H)， 26嘧啶7.38(s，1H)，7.49(s，1H)，7.72(m，4H)，8.35(d，1H)394-(1，2-二甲基咪唑-5-2.40(s，3H)，3.12(q，2H)，3.46(t，2H)， 479 Meth基)-2-{4-[N-(2- 3.90(s，3H)，4.37(s，2H)，4.95(t，1H)， 43，苄基氧乙基)氨磺酰基] 6.95(d，1H)，7.20(m，5H)，7.40(s， Meth苯氨基}嘧啶 1H)，7.46(s，1H)，7.73(m，4H)，8.33 26(d，1H)404-(1，2-二甲基咪唑-5-2.40(s，3H)，3.00(t，2H)，3.28(s，6H)， 433 Meth基)-2-{4-[N-(2，2-二甲氧基- 3.89(s，3H)，4.28(t，1H)，4.75(t，1H)， 44，乙基)氨磺酰基]苯氨基}6.95(d，1H)，7.40(s，1H)，7.48(s， Meth嘧啶 1H)，7.76(m，4H)，8.32(d，1H)26414-(1-乙基-2-甲基-1.24(t，3H)，1.50(m，1H)，1.80(m， 441 Meth咪唑-5-基)-2-(4-{N-[2- 3H)，2.43(s，3H)，2.80(t，1H)，3.62(q， 45，(2-四氢呋喃-2- 1H)，3.74(m，1H)，3.84，(m，1H)，4.73Meth基)甲基]氨磺酰基}(q，2H)，7.32(d，1H)，7.56(t，1H)， 27苯氨基)嘧啶 7.78(d，2H)，7.94(d，2H)，8.50(d，1H)，9.90(s，1H)424-(1-乙基-2-甲基-1.18(t，3H)，1.58(m，2H)，2.40(s， 431 Meth1咪唑-5-基)-2-{4-[N-(3- 3H)，2.78(q，2H)，3.16(s，3H)，3.30 46，甲氧基丙基)氨磺酰基] (m，2H)，4.58(q，2H)，7.20(d，1H)， Meth苯氨基}嘧啶 7.36(t，1H)，7.70(m，3H)，7.90(d， 272H)，8.41(d，1H)，9.80(s，1H)434-(1-乙基-2-甲基-0.01(q，2H)，0.40(q，2H)，0.81(m，1H)， 413 Meth1咪唑-5-基)-2-{4-[N-，1.24(t，3H)，2.40(s，3H)，2.78(t， 41，(环丙基甲基)2H)， 4.42(q，2H)，4.56(t，1H)，6.96 Meth氨磺酰基]苯氨基} (d，1H)，7.30(s，1H)，7.50(s，1H)， 27嘧啶 7.68(d，2H)，7.76(d，2H)，8.36(d，1H)444-(1，2-二甲基咪唑-5-2.40(s，3H)，2.78(s，3H)，3.16(t，2H)， 417 Meth基)-2-[N-[N-(2-甲氧基- 3.22(s，3H)，3.45(t，3H)，3.89(s，3H)， 62，乙基)-N-甲基氨磺酰基]6.95(d，1H)，7.37(s，1H)，7.46(s， Meth苯氨基}嘧啶 1H)，7.70(m，4H)，8.38(d，1H)26454-(1-乙基-2-甲基-1.24(t，3H)，2.40(s，3H)，2.78(s，3H)， 431 Meth1咪唑-5-基)-2-{4-[N(2-3.16(t，2H)，3.23(s，3H)，3.45(t，3H)， 62，甲氧基乙基)-N-甲基- 4.43(q，2H)，6.95(d，1H)，7.26(s， Meth氨磺酰基]苯氨基} 1H)，7.46(s，1H)，7.70(m，4H)，8.38 27嘧啶 (d，1H)464-(1，2-二甲基咪唑-5-2.40(s，3H)，2.98(s，3H)，3.86(s，3H)， 344 Meth1基)-2-(4-甲磺酰基苯氨基) 6.96(d，1H)，7.40(s，1H)，7.51(s， 65，嘧啶 1H)，7.80(m，4H)，8.38(d，1H)Meth26474-(1，2-二甲基咪唑-5-1.76(m，2H)，2.40，(m，6H)，2.46(s， 486 Meth基)-2-{4-[N-(3- 3H)，2.73(s，3H)，3.10(t，3H)，7.71 63吗啉代丙基)-N- (m，4H)，3.97(s，3H)，7.03(d，1H)，甲基氨磺酰基]苯氨基} 7.37(s，1H)，7.53(s，1H)，7.77(m，嘧啶 4H)，8.40(d，1H)484-(1，2-二甲基咪唑-5-1.87(m，2H)，2.16(s，6H)，2.33(t， 415 Meth1基)-2-{4-[3-(N，N-二甲基-2H)，2.50(s，3H)，3.16(m，2H)，3.96 70，氨基)丙基磺酰基] (s，3H)，7.02(d，1H)，7.45(s，1H)， Meth苯氨基)嘧啶 7.57(s，1H)，7.83(m，4H)，8.41(d， 261H)494-(1，2-二甲基咪唑-5-2.48(s，3H)，2.57(m，2H)，3.31(m，2H)， 426 Meth基)-2-[4-(3，3，3-2H)， 3.96(s，3H)，7.03(d，1H)，7.56 71，三氟丙基磺酰基) (s，2H)，7.84(m，4H)，8.40(d，1H)Meth苯氨基]嘧啶 26504-(1，2-二甲基咪唑-5-0.80(t，3H)，1.31(m，2H)，1.51(m， 386 Meth1基)-2-(4-丁基磺酰基- 2H)，2.38(s，3H)，3.19(m，2H)，3.96 72，苯氨基)嘧啶 (s，3H)，7.20(d，1H)，7.61(s，1H)， Meth7.76(d，2H)，7.98(d，2H)，8.43(d， 261H)，10.05(s，1H)514-(1，2-二甲基咪唑-5-2.02(m，2H)，2.48(s，3H)，3.20(m， 402 Meth1基)-2-[4-(3-甲氧基丙基 2H)，3.27(s，3H)，3.45(t，2H)，3.95(s， 74，磺酰基)苯氨基] 3H)，7.03(d，1H)，7.56(s，2H)，7.83 Mcth嘧啶 (s，4H)，8.40(d，1H) 26524-(1-乙基-2-甲基-1.34(t，3H)，2.50(s，3H)，3.17(q，2H)， 447 Meth1咪唑-5-基)-2-(4-{N[2-3.31(s，3H)，3.59(t，2H)，4.53(m， 39，(甲氧基-甲氧基)乙基] 4H)，5.09(t，1H)，7.03(d，1H)，4.39(s， Meth氨磺酰基}苯氨基) 1H)，7.56(s，1H)，7.80(m，4H)，8.39 27嘧啶 (d，1H)534-(1-乙基-2-甲基-0.33(m，2H)，0.45(m，2H)，1.12(t， 399 Meth1咪唑-5-基)-2-[4-(N- 3H)，2.08(m，1H)，2.40(s，3H)，4.59 47，环丙基氨磺酰基) (q，2H)，7.16(d，1H)，7.68(m，3H)， Meth苯氨基]嘧啶 7.86(d，2H)，8.41(d，1H)，9.80(s，1H)27544-(1-乙基-2-甲基-1.24(t，3H)，2.23(s，3H)，2.70(s，3H)， 470 Meth2咪唑-5-基)-2-{4-[N-(4- 4.10(d，2H)，4.70(q，2H)，7.12(s， 48，甲基噻唑-2-基甲基) 1H)，7.38(d，1H)，7.73(d，2H)，7.86 Meth氨磺酰基]苯氨基} (d，2H)，8.40(m，2H)，8.65(d，1H)， 27嘧啶 10.11(s，1H)554-(1-乙基-2-甲基-1.24(t，3H)，2.10(s，3H)，2.68(s，3H)， 454 Meth2咪唑-5-基)-2-{4-[N-(3- 4.10(d，2H)，4.70(q，2H)，6.03(s， 49，甲基异 唑-5- 1H)，7.37(d，1H)，7.69(d，2H)，7.84 Meth基甲基)氨磺酰基] (d，2H)，8.20(t，1H)，8.36(s，1H)，8.63 27苯氨基}嘧啶 (d，1H)，10.09(s，1H)564-(1-乙基-2-甲基-1.23(t，3H)，2.70(s，3H)，2.74(t，2H)， 459 Meth2咪唑-5-基)-2-{4-[N- 3.10(m，1H)，3.70(m，6H)，4.70(q， 50，(1，4-二烷-2-基甲基) 2H)，7.35(d，1H)，7.59(t，1H)，7.72 Meth氨磺酰基]苯氨基} (d，2H)，7.86(d，2H)，8.40(s，1H)， 27嘧啶 8.63(d，1H)，10.09(brs，1H)575-氯-4-(1，2-0.78(t，3H)，1.35(m，2H)，2.4(s，3H)， 419 Meth二甲基咪唑-5-基)-2- 2.67(m，2H)，3.8(s，3H)，7.33(t，1H)， M-H-111，[4-(N-丙基氨磺酰基) 7.65(s，1H)，7.72(d，2H)，7.87(d， Meth苯氨基]嘧啶 2H)，8.63(s，1H)，10.14(s，1H) 51585-氯-4-(1，2-二甲基- 0.0(m，2H)，0.27(m，2H)，0.72(m，431 Meth咪唑-5-基)-2-{4-[N- 1H)，2.35(s，3H)，2.57(t，2H)，3.73(s， M-H-111，(环丙基甲基) 3H)，7.43(t，1H)，7.6(s，1H)，7.66(d， Meth氨磺酰基]苯氨基} 2H)，7.8(d，2H)，8.55(s，1H)，10.08 41嘧啶 (s，1H)595-氯-4-(1，2-1.57(m，2H)，2.42(s，3H)，2.75(m， 449 Meth二甲基咪唑-5-基)-2- 2H)，3.13(s，3H)，3.25(m，2H)，3.78 M-H-111，{4-[N-(3-甲氧基丙基) (s，3H)，7.35(t，1H)，7.63(s，1H)，7.7 Meth氨磺酰基]苯氨基} (d，2H)，7.87(d，2H)，8.6(s，1H)， 46嘧啶 10.15(s，1H).605-氯-4-(1，2-1.07(s，9H)，2.4(s，3H)，3.78(s，3H)， 433 Meth二甲基咪唑-5-基)-2- 7.27(s，1H)，7.65(s，1H)，7.73(d， M-H-111，{4-[N-(叔丁基)氨磺酰基] 2H)，7.83(d，2H)，8.6(s，1H)，10.12 Meth苯氨基}嘧啶 (s，1H) 52614-[1-(2-甲氧基乙基)-2- 2.40(s，3H)，2.89(s，3H)，3.12(s，3H)， 447 Meth3甲基咪唑-5-基]-2-{4-3.18(s，3H)，3.31(t，2H)，3.52(t，2H)， 28，[N-(2-甲氧基乙基) 4.77(t，2H)，7.24(d，1H)，7.50(brs，Meth氨磺酰基]苯氨基}1H)，7.71(d，3H)，7.88(d，2H)，8.42 40嘧啶(d，1H)，9.81(s，1H)62 4-[1-(1-丁烯-4-基)-2- 2.29(q，2H)，2.39(s，3H)，2.88(brq，443 Meth4甲基咪唑-5-基]-2-(4-2H)，3.18(s，3H)，3.30(t，2H)，4.63(t， 29，[N-(2-甲氧基乙基) 2H)，4.84(d，1H)，4.88(s，1H)，5.62 Meth氨磺酰基]苯氨基}(m，1H)，7.22(d，1H)，7.48(brt，1H)， 40嘧啶7.67(s，1H)，7.71(d，2H)，7.87(d，2H)，8.44(d，1H)，9.82(s，1H)63 2-苯氨基-5-溴-4-(1，2- 2.39(s，3H)，3.70(s，3H)，6.99(dd， 343 Meth5二甲基咪唑-5-基)1H)，7.30(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.6461嘧啶(d，2H)，8.60(s，1H)，9.70(s，1H)64 4-(1-甲基-2-1.41(t，3H)，1.96(m，4H)，2.77(q， 443 Meth6乙基咪唑-5-基)-2-{4-2H)，2.93(m，1H)，3.16(m，1H)，3.73 30，[N-(四氢呋喃-2- (m，2H)，3.96(s，3H)，4.82(m，1H)， Meth基甲基)氨磺酰基]7.01(d，1H)，7.38(s，1H)，7.53(s， 45苯氨基}嘧啶 1H)，7.80(m，4H)，8.39(d，1H)65 4-(1-甲基-2-乙基- 1.39(t，3H)，2.78(q，2H)，3.13(q， 417 Meth6咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2- 2H)，3.28(s，3H)，3.45(t，2H)，3.95(s， 30，甲氧基乙基)氨磺酰基]3H)，4.92(t，1H)，7.03(d，1H)，7.40(s， Meth苯氨基}嘧啶 1H)，7.58(s，1H)，7.80(m，4H)，8.39 40(d，1H)66 4-(1-甲基-2-异丙基- 1.40(t，3H)，3.15(q，2H)，3.30(s，3H)， 431 Meth7咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2- 3.42(t，2H)，3.96(s，3H)，4.98(t，1H)， 31，甲氧基乙基)氨磺酰基]7.03(d，1H)，7.49(s，1H)，7.58(s， Meth苯氨基}嘧啶 1H)，7.80(m，4H)，8.40(d，1H) 4067 4-(1-甲基-2-异丙基- 0.08(m，2H)，0.39(m，2H)，0.84(m， 427 Meth7咪唑-5-基)-2-(4-[N- 1H)，1.30(d，6H)，2.67(m，2H)，3.20 31，(环丙基甲基)(m，1H)，3.96(s，3H)，7.27(d，1H)， Meth氨磺酰基]苯氨基)7.50(t，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，2H)， 41嘧啶7.97(d，2H)，8.43(d，1H)，9.93(s，1H)68 4-(1-甲基-2-异丙基- 1.41(d，6H)，1.90(m，3H)，2.94(m， 457 Meth7咪唑-5-基)-2-{4-[N- 1H)，3.15(m，2H)，3.72(q，1H)，3.80 31，(四氢呋喃-2-基甲基) (q，1H)，3.95(m，1H)，4.04(s，3H)， Meth氨磺酰基]苯氨基}4.82(t，1H)，7.08(d，1H)，7.36(s，1H)， 45嘧啶7.60(s，1H)，7.82(m，4H)，8.41(d，2H)69 4-(1-甲基-2-0.10(m，2H)，0.45(m，2H)，0.91(m， 413 Meth6乙基咪唑-5-基)-2-{4-1H)，1.30(t，3H)，2.82(m，4H)，3.96 30，[N-(环丙基甲基) (s，3H)，4.76(m，1H)，7.03(d，1H)， Meth氨磺酰基]苯氨基}7.46(s，1H)，7.58(s，1H)，7.82(m， 41嘧啶4H)，8.40(d，1H)70 4-(1-甲基-2-1.51(m，1H)，1.78(m，3H)，2.74(t， 483 Meth7三氟甲基咪唑-5- 2H)，3.56(m，1H)，3.65(q，1H)，3.76 32，基)-2-{4-[N-(四氢呋喃- (m，1H)，4.16(s，3H)，7.36(d，1H)， Meth2-基甲基)氨磺酰基] 7.49(t，1H)，7.73(d，2H)，7.90(m， 45苯氨基}嘧啶 3H)，8.60(d，1H)，10.10(s，1H)71 5-氯-4-(1，2- 1.23(s，9H)，2.42(s，3H)，2.85(s，3H)， 447 Meth二甲基咪唑-5-基)-2- 3.77(s，3H)，7.65(s，1H)，7.7(d，2H)， M-H-111，[4-(N-叔丁基-N-甲基 7.87(d，2H)，8.62(s，1H)，10.17(s， Meth氨磺酰基)苯氨基]1H) 64
嘧啶724-(1-乙基-2-1.20(t，3H)，2.39(s，3H)，3.40(m， 399 Meth甲基咪唑-5-基)-2-[4-2H)，4.57(q，2H)，5.00(d，1H)，5.1427，(N-烯丙基氨磺酰基) (d，1H)，5.67(m，1H)，7.21(d，1H)，Meth苯氨基]嘧啶 7.59(t，1H)，7.68(s，1H)，7.70(d，2H)，537.89(d，2H)，8.43(d，1H)，9.82(s，1H)1由硅胶快速色谱纯化，用DCM/2％氨的甲醇溶液(100∶0增加极性至95∶5)洗脱。2用制备HPLC纯化，(用含有0.2％ TFA的H2O∶CH3CN(5∶95增加极性至95∶5)洗脱8分钟，色谱柱为21×100mm RPB碱失活型C18柱)。3在水处理和乙酸乙酯提取前蒸发反应混合物。粗产物用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％氨的甲醇溶液(100∶0增加极性至92∶8)。4在用水处理和乙酸乙酯提取前蒸发反应混合物。用硅胶快速色谱纯化初产物，用DCM/MeOH洗脱(98∶2增加极性至92∶8)。5用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(100∶0增加极性至95∶5)。6用快速色谱纯化，用ElOAc/MeOH(100∶0增加极性至80∶20)洗脱。7用快速色谱纯化，洗脱剂为EtOAc/MeOH(100∶0增加极性至90∶10)。实施例734-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-{N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨磺酰基}苯胺基)嘧啶盐酸盐把1M氯化氢的乙醚溶液(4ml)加入到4-(1，2二甲基咪唑-5-基)-2-(4-(N-叔丁氧羰基)-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨磺酰基)苯胺基)嘧啶(方法55；77mg，0.14mmol)的无水二氧六环(2ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物5天。蒸发除去挥发物，残余物用乙醚研制，过滤收集，用乙醚洗涤(2×10ml)，干燥得到黄色固体标题化合物65mg(96％)。NMR 2.70(s，3H)，2.86(m，2H)，3.18(s，3H)，3.36(m，4H)，3.42(m，2H)，4.08(s，3H)，7.38(d，1H)，7.58(s，1H)，7.74(d，2H)，7.93(d，2H)，8.40(s，1H)，8.69(d，1H)，10.25(s，1H)；m/z447。实施例74-75按照类似于实施例73记载的方法合成下列化合物。实施例化合物NMR m/z SM744-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2.63(s，3H)，2.84(m，2H)，3.20(s， 491 Meth2-[4-(N-{2-[2-(2-3H)，3.40(m，10H)，4.08(s，3H)， 56甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}7.38(d，1H)，7.48(m，1H)，7.73(d，氨磺酰基)苯氨基]嘧啶 2H)，7.90(d，2H)，8.38(s，1H)，盐酸盐 8.66(d，1H)，10.22(s，1H)754-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2.68(s，3H)，2.85(m，2H)，3.20(s， 535 Meth2-{4-[N-(2-{2-[2-(2- 3H)，3.40(m，14H)，4.08(s，3H)， 57甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基} 7.32(d，1H)，7.46(m，1H)，7.73(d，乙基)氨磺酰基]苯氨基}2H)，7.89(d，2H)，8.40(s，1H)，嘧啶盐酸盐 8.62(d，1H)，10.22(s，1H)实施例764-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲磺酸基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶把4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.025mmol)和3-甲氧基丙胺(200μl，2mmol)加入到4-(1，2-甲基咪唑-5-基)-2-(4-(氟磺酰基)苯胺基)嘧啶(方法59；87mg，0.25mmol)的NMP(1mL)溶液中，把混合物在100℃温度下加热18小时。让混合物在环境温度下冷却，蒸发除去溶剂。用制备性LCMS纯化残余物(恒定流量5％v/v(35％NH3的甲醇溶液)，用H2O∶CH3CN(5∶95增加极性至95∶5)梯度洗脱7.5分钟)得到固体标题化合物(91mg，81％)。NMR 2.38(s，3H)，2.97(s，3H)，3.11(m，2H)，3.21(m，2H)，3.95(s，3H)，7.20(d，1H)，7.61(s，1H)，7.75(m，3H)，7.95(d，2H)，8.43(d，1H)，9.95(s，1H)；m/z451。实施例77-79按照类似于实施例76的方法，合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/z774-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4- 1.58(m，2H)，2.33(m，9H)，3.02(t，2H)，472[N-(3-吗啉代丙基) 3.64(m，5H)，3.90(s，3H)，6.95(d，1H)，氨磺酰基]苯氨基}嘧啶 7.45(m，2H)，7.72(m，4H)，8.35(d，1H)784-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4- 2.01(s，6H)，2.24(t，2H)，2.40(s，3H)，416{N-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基] 2.91(t，2H)，3.93(s，3H)，6.95(d，1H)，氨磺酰基}苯氨基)嘧啶 7.42(m，2H)，7.72(m，4H)，8.34(d，1H)794-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4- 1.40(m，6H)，2.13(m，3H)，2.30(m， 456[N-(2-哌啶-1-基乙基) 6H)2.89(t，2H)，3.90(s，3H)，6.95(d，氨磺酰基]苯氨基}嘧啶 1H)，7.45(m，2H)，7.72(m，4H)，8.35(d，1H)实施例804-[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑-5-基]-2-{4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶在环境温度下，把4-[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑-5-基]-2-N-(4-氟磺酰基苯胺基)嘧啶(方法60；200mg，0.51mmole)和聚苯乙烯载体上的二甲氨基吡啶(800mg1.6mmol/g树脂)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的混合物搅拌10分钟。加入四氢糠胺(258mg，2.55mmol)，把反应混合物在90℃温度下加热40小时，然后在100℃下加热48小时。蒸发除去挥发物，用硅胶柱色谱纯化残余物，洗脱剂为DCM/MeOH(99∶1增加极性至96∶4)，得到纯化产品(120mg)，用乙醚研制，过滤收集，在80℃温度下真空干燥得到标题化合物(55mg，23％)。NMR 1.52(m，1H)，1.70-1.88(m，3H)，2.39(s，3H)，2.75(m，2H)，3.10(s，3H)，3.49(t，2H)，3.55(m，1H)，3.67(m，1H)，3.78(m，1H)，4.74(t，2H)，7.23(d，1H)，7.49(t，1H)，7.70(d，3H)，7.85(d，2H)，8.42(d，1H)，9.79(s，1H)；m/z 473。实施例81-82按照类似于实施例80的方法合成下列化合物。实施例化合物 NMR m/z814-[1-(2-甲氧基乙基)-2-0.06(m，2H)，0.34(m，2H)，0.79(m，1H)，4431甲基咪唑-5-基]-2-{4-[N- 2.40(s，3H)，2.62(t，2H)，3.11(s，3H)，(环丙基甲基) 3.50(t，2H)，4.76(t，2H)，7.24(d，1H)，氨磺酰基]苯氨基}嘧啶 7.50(t，1H)，7.69(s，1H)，7.70(d，2H)，7.87(d，2H)，8.42(d，1H)，9.79(s，1H)824-[1-(2-甲氧基乙基)-2-1.60(m，2H)，2.40(s，3H)，2.77(brt，2H)， 461甲基咪唑-5-基]-2-{4-[N-(3-3.12(s，3H)，3.15(s，3H)，3.28(m，2H)，甲氧基丙基)氨磺酰基] 3.52(t，2H)，4.74(t，2H)，7.24(d，1H)，苯氨基}嘧啶 7.36(brs，1H)，7.70(d，3H)，7.88(d，2H)，8.40(d，1H)，9.80(s，1H)1用柱色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(98∶2增加极性至90∶10)。2用柱色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(98∶2增加极性至95∶5).实施例834-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-(4-(N-(羟基乙基)氨磺酰基)苯胺基)嘧啶在0℃下，把氯磺酸(150μl，2.16mmo l)滴加到2-苯胺基-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶(实施例28；150mg，0.54mmol)亚硫酰氯(3ml)溶液中，然后在0℃温度下搅拌10分钟，再在90℃下搅拌90分钟。蒸发除去挥发物，高真空(＜2mmHg)干燥残余物1小时。把得到的固体置于氮气保护下，加入乙醇胺(494mg，8.1mmol)的甲醇(3ml)溶液。搅拌混合物30分钟，真空蒸发挥发物。加入水(20ml)，过滤收集固体沉淀，用水洗涤(2×10ml)，再用乙醚洗涤(2×10ml)，然后在60℃下真空干燥得到标题化合物(177mg，81％)，为浅褐色固体。NMR1.22(t，3H)，2.41(s，3H)，2.80(s，2H)，3.38(q，2H)，4.63(m，3H)，7.20(d，1H)，7.36(s，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，2H)，7.91(d，2H)，8.34(d，1H)，9.85，(s，1H)；m/z 403。实施例84-125按照类似于实施例83的方法，合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/zSM844-(1-乙基-2-甲基-0.76(s，6H)，1.20(t，3H)，2.40(s，3H)，445Ex咪唑-5-基)-2-{4-[N-(3- 2.57(m，2H)，3.06(d，2H)，4.40(t，1H)， 28羟基-2，2-二甲基-4.55(q，2H)，7.20(m，2H)，7.68(m，丙基)氨磺酰基] 3H)，7.84(d，2H)，8.40(d，1H)，9.80(s，苯氨基嘧啶 1H)854-(1-乙基-2- 1.18(t，3H)，1.50(m，2H)，2.38(s，3H)，417Ex甲基咪唑-5-基)-2-2.78(t，2H)，3.38(q，2H)，4.38(t，1H)， 28{4-[N-(3-羟基丙基) 4.58(q，2H)，7.20(d，1H)，7.28(s，1H)，氨磺酰基]苯氨基} 7.68(m，3H)，7.84(d，2H)，8.41(d，1H)，嘧啶 9.80(s，1H)864-(1，2-二甲基咪唑- 2.38(s，3H)，3.4(t，2H)，3.96(s，3H)， 383Ex55-基)-2-[4-(N-烯丙基-5.0(d，1H)，5.13(d，1H)，5.65(m，1H)， (M-H)-氨磺酰基)苯氨基] 7.2(d，1H)，7.55(t，1H)，7.63(s，1H)，嘧啶 7.68(d，2H)，7.9(d，2H)，8.43(d，1H)，9.93(s，1H)874-(1，2-二甲基咪唑- 2.50(s，3H+DMSO peak)，3.02(s，1H)， 381Ex55-基)-2-{4-[N-(1-丙炔- 3.63(m，2H)，4.03(s，3H)，7.25(d，1H)，(M-H)-3-基)氨磺酰基]苯氨基}7.72(d，2H)，7.93(m，3H)，8.0(d，2H)，嘧啶 8.55(d，1H)，10.07(s，1H)884-(1，2-二甲基咪唑- 0.73(s，6H)，2.38(s，3H)，2.55(d，2H)，429Ex55-基)-2-{4-[N-(2，2- 3.07(d，2H)，3.95(s，3H)，4.4(t，1H)， (M-H)-二甲基-3-羟基- 7.15(s，1H)，7.2(d，1H)，7.63(s，1H)，丙基)氨磺酰基] 7.68(d，2H)，7.9(d，2H)，8.43(d，1H)，苯氨基}嘧啶 9.97(s，1H)894-(1，2-二甲基咪唑- 1.5(m，2H)，2.37(s，3H)，2.76(m，2H)， 401Ex55-基)-2-{4-[N-(3-羟基3.33(m，2H)，3.95(s，3H)，4.36(t，1H)，(M-H)-丙基)氨磺酰基] 7.2(d，1H)，7.27(t，1H)，7.63(s，1H)，苯氨基}嘧啶 7.67(d，2H)，7.9(d，2H)，8.43(d，1H)，9.92(s，1H)904-(1，2-甲基咪唑-0.97(t，3H)，2.38(s，3H)，2.77(m，2H)， 371Ex 55-基)-2-[4-(N-乙基- 3.96(s，3H)，7.2(d，1H)，7.3(t，1H)， (M-H)-氨磺酰基)苯氨基] 7.63(s，1H)，7.68(d，2H)，7.92(d，2H)，嘧啶 8.43(d，1H)，9.93(s，1H)914-(1，2-二甲基咪唑- 2.37(s，3H)，2.77(t，2H)，3.33(m，2H)， 387Ex 55-基)-2-{4-[N-(2-3.93(s，3H)，4.62(t，1H)，7.18(d，1H)， (M-H)-羟基乙基)氨磺酰基] 7.3(s，1H)，7.63(s，1H)，7.7(d，2H)，7.9苯氨基}嘧啶 (d，2H)，8.43(d，1H)，9.93(s，1H)924-(1，2-二甲基咪唑- 2.37(s，3H)，2.9(m，2H)，2.33(m，4H)， 431Ex 55-基)-2-(4-{N-[2-(2- 3.43(m，2H)，3.96(s，3H)，4.5(t，1H)， (M-H)-羟基乙氧基) 7.2(d，1H)，7.42(t，1H)，7.63(s，1H)，乙基]氨磺酰基}苯氨基)7.7(d，2H)，7.92(d，2H)，8.43(d，1H)，嘧啶 9.93(s，1H)934-(1，2-二甲基咪唑- 2.4(s，3H)，3.95(s，3H)，4.07(s，2H)， 434Ex 55-基)-2-4-[N-(吡啶-2-7.2(m，2H)，7.35(d，1H)，7.63(s，1H)， (M-H)-基甲基)氨磺酰基] 7.7(m，3H)，7.88(d，2H)，8.0(s，1H)，苯氨基}嘧啶 8.43(m，2H)，9.93(s，1H)944-(1，2-二甲基咪唑- 2.4(s，3H)，3.96(s，3H)，4.02(d，2H)， 434Ex 55-基)-2-{4-[N-(吡啶-3- 7.2(d，1H)，7.27(m，1H)，7.63(m，2H)， (M-H)-基甲基)氨磺酰基] 7.7(d，2H)，7.9(d，2H)，8.03(t，1H)，8.4苯氨基}嘧啶 (m，3H)，9.93(s，1H)954-(1，2-二甲基咪唑- 0.8(t，3H)，1.2(m，4H)，1.35(m，2H)， 413Ex 55-基)-2-[4-(N-戊基- 2.38(s，3H)，2.7(m，2H)，3.95(s，3H)， (M-H)-氨磺酰基)苯氨基] 7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.63(s，1H)，嘧啶 7.67(d，2H)，7.92(d，2H)，8.43(d，1H)，9.93(s，1H)964-(1，2-甲基咪唑-1.27(m，6H)，2.36(s，3H)，2.7(m，2H)， 429Ex 55-基)-2-{4-[N-(5-羟基- 3.27(m，2H)，3.96(s，3H)，4.27(t，1H)， (M-H)-戊基)氨磺酰基] 7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.63(s，1H)，苯氨基}嘧啶 7.67(d，2H)，7.9(d，2H)，8.43(d，1H)，9.92(s，1H)974-(1，2-二甲基咪唑- 1.03(t，3H)，1.57(m，2H)，2.37(s，3H)， 429Ex 55-基)-2-{4-[N-(3-2.77(m，2H)，3.27(m，4H)，3.95(s， (M-H)-乙氧基丙基)氨磺酰基] 3H)，7.2(d，1H)，7.33(t，1H)，7.63(s，苯氨基}嘧啶 1H)，7.67(d，2H)，7.93(d，2H)，8.43(d，1H)，9.93(s，1H)984-(1，2-二甲基咪唑- 1.02(d，3H)，2.4(s，3H)，2.65(m，2H)， 401Ex 55-基)-2-(4-[N(2-羟基-3.57(m，1H)，3.98(s，3H)，4.63(d，1H)， (M-H)-丙基)氨磺酰基] 7.22(d，1H)，7.32(t，1H)，7.67(s，1H)，苯氨基}嘧啶 7.7(d，2H)，7.92(d，2H)，8.43(d，1H)，9.92(s，1H)994-(1，2-二甲基咪唑- 1.0(d，6H)，1.55(m，2H)，2.38(s，3H)， 443Ex 55-基)-2-{4-[N-(3-2.76(m，2H)，3.27(m，2H)，3.4(m， (M-H)-异丙氧基丙基)1H)，3.95(s，3H)，7.18(d，1H)，7.3(t，氨磺酰基]苯氨基} 1H)，7.63(s，1H)，7.68(d，2H)，7.92(d，嘧啶 2H)，8.43(d，1H)，9.93(s，1H)100 4-(1，2-二甲基咪唑- 0.8(t，3H)，1.22(m，1H)，1.4(m，1H)， 415Ex 55-基)-2-{4-[N-(2-2.37(s，3H)，2.65(m，2H)，3.27(m， (M-H)-羟基丁基)氨磺酰基] 1H)，3.95(s，3H)，4.55(d，1H)，7.2(d，苯氨基}嘧啶 1H)，7.25(t，1H)，7.6 3(s，1H)，7.7(d，2H)，7.92(d，2H)，8.43(d，1H)，9.92(s，1H)1014-(1，2-二甲基咪唑-2.38(s，3H)，2.83(t，2H)，3.07(m，2H)， 448 Ex 55-基)-2-{4-[N-(2-吡啶-2- 3.95(s，3H)，7.18(m，3H)，7.47(t，1H)， (M-H)-基乙基)氨磺酰基] 7.63(s，1H)，7.67(m，3H)，7.9(d，2H)，苯氨基}嘧啶8.42(d，2H)，9.93(s，1H)1024-(1，2-二甲基咪唑-2.37(s，3H)，2.7(t，2H)，3.0(m，2H)， 448 Ex 55-基)-2-{4-[N-(2-吡啶-4- 3.95(s，3H)，7.17(m，3H)，7.5(t，1H)， (M-H)-基乙基)氨磺酰基] 7.63(s，1H)，7.67(d，2H)，7.9(d，2H)，苯氨基}嘧啶8.42(m，3H)，9.93(s，1H)1034-(1-甲基-2-乙基- 0.30(m，2H)，0.44(m，2H)，1.23(t， 399 Ex 5咪唑-5-基)-2-[4-(N-3H)，2.06(m，1H)，2.73(q，2H)，3.95(s， 29环丙基氨磺酰基)3H)，7.20(d，1H)，7.69(m，4H)，7.90(d，苯氨基]嘧啶2H)，8.43(d，1H)，9.80(s，1H)1044-[1-(2，2，2- 0.02(m，2H)，0.30(m，2H)，0.78(m， 467 Ex1三氟乙基)-2-甲基- 1H)，2.40(s，3H)，2.59(t，2H)，5.76(q， 30咪唑-5-基]-2-{4-[N-2H)，7.21(d，1H)，7.46(t，1H)，7.65(d，(环丙基甲基) 2H)，7.73(s，1H)，7.81(d，2H)，8.42(d，氨磺酰基]苯氨基} 1H)，9.93(s，1H)嘧啶1054-[1-(2，2，2- 2.50(s，3H)，3.13(m，2H)，3.29(s，3H)， 471 Ex1三氟乙基)-2-甲基- 3.41(T，2H)，5.05(brs，1H)，5.38(q，30咪唑-5-基]-2-{4-[N-(2- 2H)，7.03(d，1H)，7.48(s，1H)，7.57(s，甲氧基乙基)氨磺酰基] 1H)，7.70(d，2H)，7.81(d，2H)，8.41(d，苯氨基}嘧啶1H)1064-[1-(2，2，2- 0.30(m，2H)，0.47(m，2H)，2.03(m， 453 Ex1三氟乙基)-2-甲基- 1H)，2.40(s，3H)，5.77(q，2H)，7.20(d， 30咪唑-5-基]-2-(4-(N-1H)，7.73(m，4H)，7.81(d，2H)，8.42(d，环丙基氨磺酰基)1H)，9.96(s，1H)苯氨基)嘧啶1074-(1-异丙基-2- 1.48(d，6H)，2.51(s，3H)，2.86(m，2H)， 431 Ex5甲基咪唑-5-基)-2- 3.16(s，3H)，3.29(t，2H)，5.66(sept， 32{4-[N-(2-甲氧基乙基) 1H)，7.14(d，1H)，7.46(s，1H)，7.49(t，氨磺酰基]苯氨基} 1H)，7.69(d，2H)，7.89(d，2H)，8.45(d，嘧啶 1H)，9.88(s，1H)1084-(1，2，4-三甲基- 2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.90(q，2H)， 416 Ex3咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2- 3.18(s，3H)，3.75(s，3H)，6.98(d，1H)， 31甲氧基乙基)氨磺酰基] 7.44(t，1H)，7.70(d，2H)，7.95(d，2H)，苯氨基)嘧啶8，52(d，1H)，9.95(s，1H)1095-溴-4-(1，2- 2.44(s，3H)，3.75(s，3H)，7.15(s，2H)， 424 Ex二甲基咪唑-5-基)-2-7.65(s，1H)，7.75(d，2H)，7.85(d，2H)， 63(4-氨磺酰基苯氨基) 8.70(s，1H)，10.15(s，1H)嘧啶1105-溴-4-(1，2- 0.78(t，3H)，1.39(q，2H)，2.41(s，3H)， 466 Ex二甲基咪唑-5-基)-2-2.68(q，2H)，3.75(s，3H)，7.35(t，1H)， 63[4-(N-丙基氨磺酰基)7.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.88(d，2H)，苯氨基]嘧啶8.70(s，1H)1115-溴-4-(1，2- 1.58(q，2H)，2.40(s，3H)，2.76(q，2H)， 498 Ex4二甲基咪唑-5-基)-2-3.14(s，3H)，3.28(m，2H)，3.73(s，3H)， 63{4-[N-(3-甲氧基丙基) 7.36(t，1H)，7.64(s，1H)，7.71(d，2H)，氨磺酰基]苯氨基} 7.87(d，2H)，8.70(s，1H)嘧啶1125-溴-4-(1，2- 2.38(s，6H)，3.75(s，3H)，7.10(m，1H)， 438 Ex4二甲基咪唑-5-基)-2-7.62(s，1H)，7.70(d，2H)，7.87(d，2H)， 63嘧啶1135-溴-4-(1，2- 0.05(q，2H)，0.31(q，2H)，0.78(m，1H)，476 Ex4二甲基咪唑-5-基)-2-2.39(s，3H)，2.60(t，2H)，3.72(s，3H)，63{4-[N-(环丙基甲基) 7.45(t，1H)，7.60(s，1H)，7.70(d，2H)，氨磺酰基]苯氨基} 7.82(d，2H)，8.70(s，1H)嘧啶1144-(1，2，4-三甲基- 2.26(s，3H)，2.34(s，3H)，3.76(s，3H)，358 Ex3咪唑-5-基)-2-(4- 6.95(s，1H)，7.14(s，2H)，7.72(d，2H)，31氨磺酰基苯氨基)7.90(s，2H)，8.50(s，1H)，9.90(s，1H)嘧啶1154-(1，2，4-三甲基- 2.23(s，3H)，2.32(s，3H)，2.38(d，3H)，372 Ex3咪唑-5-基)-2-[4-(N-3.75(s，3H)，6.98(s，1H)，7.18(m，1H)，31甲基氨磺酰基) 7.67(d，2H)7.95(d，2H)，8，50(d，1H)，苯氨基]嘧啶9.98(s，1H)1164-(1，2，4-三甲基- 1.45(q，2H)，2.05(s，3H)，2.12(t，2H)，444 Ex5咪唑-5-基)-2-{4-[N-(3- 2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.75(q，2H)，31N，N-二甲基氨基3.72(s，3H)，6.95(d，1H)，7.32(t，1H)，丙基)氨磺酰基] 7.68(d，2H)，7.93(d，2H)，8.50(d，1H)，苯氨基}嘧啶9.95(s，1H)1174-(1，2，4-三甲基- 1.08(s，9H)，2.27(s，3H)，2.34(s，3H)，414 Ex3咪唑-5-基)-2-[4-(N-叔 3.72(s，3H)，6.95(d，1H)，7.25(s，1H)，31丁基氨磺酰基) 7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.50(d，1H)，苯氨基]嘧啶9.90(s，1H)1184-(1，2，4-三甲基- 0.71(t，3H)，1.01(s，3H)，1.21(q，2H)，428 Ex3咪唑-5-基)-2-{4-[N-2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.77(s，3H)，31(1，1-二甲基丙基) 7.0(d，1H)，7.14(s，1H)，7.70(d，2H)，氨磺酰基]苯氨基} 7.89(d，2H)，8.58(d，1H)，9.98(s，1H)嘧啶1194-(1，2，4-三甲基- 0.04(m，2H)，0.15(m，2H)，1.78(m， 398 Ex3咪唑-5-基)-2-[4-(N-1H)，3.40(s，3H)，6.64(d，2H)，7.32(s，31环丙基氨磺酰基)1H)，7.38(d，2H)，7.62(d，2H)，8.20(d，苯氨基]嘧啶1H)，9.63(s，1H)1204-(1，2-二甲基咪唑-0.75-0.80(t，3H)，1.29-1.41(m，2H)， 387 Ex 55-基)-2-[4-(N- 2.37(s，3H)，2.64-2.70(q，2H)，3.95(s，丙基氨磺酰基) 3H)，7.18(d，1H)，7.32(t，1H)，7.62(s，苯氨基]嘧啶1H)，7.68(d，2H)，7.90(d，2H)，8.42(d，1H)，9.89(s，1H)1214-(1，2-二甲基咪唑-0.00-0.06(m，2H)，0.08-0.17(m，2H)， 385 Ex 55-基)-2-[4-(N- 1.74-1.80(m，1H)，2.05(s，3H)，3.63(s，环丙基氨磺酰基)3H)，6.87(d，1H)，7.31(s，1H)，7.33苯氨基]嘧啶(brs，1H)，7.38(d，2H)，7.61(d，2H)，8.11(d，1H)，9.60(s，1H)1224-(1，2-甲基咪唑- 1.4-1.50(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)，399 Ex 55-基)-2-[4-(N- 1.84-1.93(m，2H)，2.37(s，3H)，3.52环丁基氨磺酰基)3.66(m，1H)，3.94(s，3H)，7.19(d，1H)，苯氨基]嘧啶7.63-7.71(m，4H)，7.89(d，2H)，8.43(d，1H)，9.89(s，1H)1234-(1，2-二甲基咪唑-2.38(s，3H)，3.63(q，2H)，3.95(s，3H)，427 Ex 55-基)-2-{4-[N-(2，2，2-7.20(d，1H)，7.63(s，1H)，7.73(d，2H)，三氟乙基)氨磺酰基] 7.93(d，2H)，8.35(brs，1H)，8.43(d，苯氨基}嘧啶1H)，9.94(s，1H)1244-(1，2-二甲基咪唑-2.36(s，3H)，3.89(s，3H)，7.19(d，1H)， 489 Ex 55-基)-2-{4-[N-(3- 7.32-7.37(m，3H)，7.44(d，1H)，7.62(s，三氟甲基苯基) 1H)，7.69(d，2H)，7.87(d，2H)，8.40(d，氨磺酰基]苯氨基} 1H)，9.93(s，1H)，10.50(brs，1H)嘧啶1254-(1-乙基-2- 9.81(s，1H)，8.43(d，1H)，7.91(d，2H)， 373 Ex甲基咪唑-5-基)-2-[4- 7.75-7.65(m，3H)，7.27-7.18(m，2H)，28(N-甲基氨磺酰基) 4.60(q，2H)，2.42-2.37(m，6H)，1.19(t，苯氨基]嘧啶3H)1用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％的氨甲醇溶液(100∶0增加极性至95∶5)。2通过Isolute氨柱纯化。3用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(100∶0增加极性至95∶5)。4用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(100∶0增加极性至98∶2)。5用水处理和乙酸乙酯提取分离产品。用1M乙酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤提取实施例1264-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-(4-{N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基}苯胺基)嘧啶在0℃下，把氯磺酸(150μl，2.16mmol)滴入到2-苯胺基-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶(实施例28；150mg，0.54mmol)的亚硫酰氯(3ml)溶液中。在0℃下搅拌该混合物10分钟，在90℃温度下加热90分钟。蒸发除去挥发物，把得到的固体置于高真空(＜2mmHg)状态下1小时。然后把得到的固体置于氮气保护下，小心地加入2-(2-氨基乙基)乙醇(114mg，1.08mmol)和二乙基甲胺的甲醇(3ml)溶液。把溶液搅拌30分钟，蒸发挥发物。加入水(20ml)，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤(2×10ml)。把残余物溶解于MeOH(5ml)中，加载于Isolute胺柱上，用甲醇(30ml)洗脱，蒸发含有产品的部分得到淡棕色标题化合物(190mg，79％)。NMR 1.18(t，3H)，2.39(s，3H)，2.89(t，2H)，3.15(m，7H)，4.38(q，2H)，7.21(d，1H)，7.71(m，3H)，7.89(d，2H)，8.41(d，1H)，9.82(s，1H)；m/z 447。实施例127-144按照类似于实施例126的方法，合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/zSM1274-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.01(d，6H)，1.20(t，3H)，2.40(s， 475Ex 28基)-2-{4-[N-(3-异丙氧基-2- 3H)，2.62(m，1H)，2.81(m，1H)，羟基丙基)氨磺酰基] 3.23(d，2H)，3.50(m，2H)，4.48(q，苯氨基}嘧啶2H)，4.76(s，1H)，7.20(d，1H)，7.70(m，3H)，7.84(d，2H)，8.40(d，1H)，9.81(s，1H)1284-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.19(t，3H)，2.40(s，3H)，3.13(t， 470Meth基)-2-{4-[N-(2-异唑-3- 2H)，4.17(t，2H)，4.54(q，2H)，6.12 85，基氧乙基)氨磺酰基] (d，1H)，7.20(d，1H)，7.70(m，4H)， Ex 28苯氨基}嘧啶7.86(d，2H)，8.40(d，1H)，8.60(d，1H)，9.80(s，1H)1294-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.19(t，3H)，2.39(s，3H)，3.13(q， 486Meth1基)-2-{4-[N(2-异噻唑-3-2H)，4.26(t，2H)，4.55(q，2H)，6.67 86，基氧乙基)氨磺酰基] (d，1H)，7.20(d，1H)，7.70(m，4H)， Ex 28苯氨基}嘧啶7.84(d，2H)，8.40(d，1H)，8.81(d，1H)，9.80(s，1H)1304-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.19(t，3H)，2.39(s，3H)，3.18(q， 487Meth基)-2-{4-N-[2-(1，2，5-噻二唑- 2H)，4.34(t，2H)，4.56(q，2H)，7.20 87，3-基氧)乙基]氨磺酰基} (d，1H)，7.70(m，4H)，7.86(d，2H)， Ex 28苯氨基)嘧啶8.25(s，1H)，8.40(d，1H)，9.80(s，1H)1314-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.18(t，3H)，1.80(m，2H)，2.38(s，3H)，484Meth1基)-2-4-[N-(3-异唑-3- 2.84(q，2H)，4.16(t，2H)，4.5688，基氧丙基)氨磺酰基] (q，2H)，6.25(s，1H)，7.20(d，1H)， Ex 28苯氨基}嘧啶7.49(t，1H)，7.68(m，3H)，7.87(d，2H)，8.40(d，1H)，8.59(s，1H)，9.80(s，1H)1324-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.18(t，3H)，1.80(m，2H)，2.38(s， 500Meth1基)-2-{4-[N(3-异噻唑-3-3H)，2.84(q，2H)，4.26(t，2H)，4.56 89，基氧丙基)氨磺酰基] (q，2H)，6.69(d，1H)，7.20(d，1H)， Ex 28苯氨基}嘧啶7.45(t，1H)，7.68(m，3H)，7.87(d，2H)，8.40(d，1H)，8.80(d，1H)，9.80(s，1H)1334-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.18(t，3H)，1.85(m，2H)，2.38(s， 501Meth1基)-2-(4-{N[3-(1，2，5-噻二唑- 3H)，2.91(q，2H)，4.36(t，2H)，4.56 90，3-基氧)丙基]氨磺酰基} (q，2H)，7.20(d，1H)，7.45(t，1H)， Ex 28苯氨基)嘧啶7.68(m，3H)，7.87(d，2H)，8.30(s，1H)，8.40(d，1H)，9.80(s，1H)1344-(1-甲基-2-乙基咪唑-5-1.23(t，3H)，1.45(m，2H)，1.70(m， 413Ex 29基)-2-[4-(N-环丁基-2H)，1.87(m，2H)，2.93(q，2H)，氨磺酰基)苯氨基]嘧啶 3.58(m，1H)，3.95(s，3H)，7.20(d，1H)，7.69(m，4H)，7.90(d，2H)，8.43(d，1H)，9.86(s，1H)1354-[1-(2，2，2-三氟乙基)-2- 1.45(m，2H)，1.70(m，2H)，1.87 467Ex 301甲基咪唑-5-基]-2-[4-(N-(m，2H)，2.40(s，3H)，3.58(m，1H)，环丁基氨磺酰基)苯氨基] 5.80(q，2H)，7.23(d，1H)，7.69(m，嘧啶 4H)，7.90(d，2H)，8.44(d，1H)，9.96(s.1H)1364-(1-异丙基-2- 1.45(m，8H)，1.72(m，2H)，1.88 427Ex 321甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N (m，2H)，3.30(s，3H)，3.60(m，1H)，环丁基氨磺酰基)苯氨基} 5.60(sept，1H)，7.16(d，1H)，7.48嘧啶 (s，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，1H)，7.88(d，2H)，8.48(d，1H)，9.90(s，1H)1374-(1-异丙基-2- 0.40(m，2H)，0.50(m，2H)，1.50 413Ex 323甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N (d，6H)，2.12(m，1H)，2.52(s，3H)，环丙基氨磺酰基)苯氨基] 5.70(m，1H)，7.17(d，1H)，7.48(s，嘧啶 1H)，7.71(s，1H)，7.75(d，2H)，
7.93(d，2H)，8.49(d，1H)，9.93(s，1H)1384-(1-异丙基-2- 0.09(m，2H)，0.36(m，2H)，0.81 427 Ex 324甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(m，1H)，1.49(d，6H)，2.60(s，3H)，(环丙基甲基)氨磺酰基] 2.65(t，2H)，5.70(m，1H)，7.17(d，苯氨基}嘧啶1H)，7.48(s，1H)，7.53(t，1H)，7.72(d，2H)，7.90(d，2H)，8.48(d，1H)，9.90(s，1H)1394-(1-异丙基-2- 1.46(d，6H)，2.48(s，3H)，4.04(d， 412 Ex 325甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-2H)，5.66(sept，1H)，7.15(d，1H)，(氰甲基)氨磺酰基] 7.46(s，1H)，7.71(d，2H)，7.92(d，苯氨基}嘧啶2H)，8.32(t，1H)，8.4 8(d，1H)，9.95(s，1H)1404-(1-异丙基-2- 1.46(d，6H)，3.29(s，3H)，4.05(b464 Ex 326甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-d，2H)，5.67(sept，1H)，7.13(d，(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基] 1H)，7.21(m，1H)，7.36(d，1H)，苯氨基}嘧啶7.43(s，1H)，7.69(m，3H)，7.86(d，2H)，8.02(bt，1H)，8.42(d，1H)，8.46(d，1H)，9.88(s，1H)1414-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.20(t，3H)，2.40(s，6H)，4.11(s， 465 Ex 28基)-2-{4-[N-(5-甲基哌嗪-2- 2H)，4.60(q，2H)，7.24(d，1H)，基甲基)氨磺酰基]苯氨基}7.68(m，3H)，7.85(d，2H)，8.10(s，嘧啶 1H)8.36(s，1H)，8.42(s，1H)8.45(d，1H)，9.82(s，1H)1424-(1-甲基-2- 2.88(t，2H)，3.17(s，3H)，3.30(m， 433 Ex 33甲氧基甲基咪唑-5-基)-2-5H)，4.05(s，3H)，4.55(s，2H)，7.28{4-[N-(2-甲氧基乙基) (d，1H)，7.49(t，1H)，7.74(d，3H)，氨磺酰基]苯氨基}嘧啶 7.92(d，2H)，8.50(d，1H)，9.98(s，1H)1434-(1，2-二甲基咪唑-5-基)- 1.81(m，2H)，2.36(s，3H)，2.87(q， 486 Ex5，2-{4-[N-(3-异噻唑-3- 2H)，3.96(s，3H)，4.13(t，2H)，6.68 Meth基氧丙基)氨磺酰基] (d，1H)，7.20(d，1H)，7.43(t，1H)， 89苯氨基}嘧啶7.62(s，1H)，7.68(d，2H)，7.89(d，2H)，8.42(d，1H)，8.80(d，1H)，9.89(s，1H)1444-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-1.20(t，3H)，2.40(s，3H)，3.05(s， 399 Ex 28基)-2-{4-[N-(2-丙炔基) 1H)，3.65(s，2H)，4.60(q，2H)，氨磺酰基]苯氨基}嘧啶 7.21(d，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，2H)，7.90(d，3H)，8.45(d，1H)，9.85(s，1H)；m/z 3971用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％的氨甲醇溶液(100∶0增加极性至95∶5)。2与4当量环丁胺/12当量二甲基乙胺反应，用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/甲醇(98∶2增加极性至95∶5)。3与4当量环丙胺/12当量二甲基乙胺反应，用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/甲醇(98∶2增加极性至94∶6)。4与4当量环丙基甲胺/12当量二甲基乙胺反应，用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/甲醇(98∶2增加极性至94∶6)。5与5.75当量氨基乙腈/9当量二甲基乙胺反应，从碳酸氢钠水溶液中用DCM提取产品。6与4当量2-氨基甲基吡啶/9当量二甲基乙胺反应，用快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/甲醇(98∶2增加极性至90∶10)。实施例1455-溴-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶在60℃温度下，把溴(8μl，0.14mmol)加入到4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基}苯胺基}嘧啶(实施例35；52mg，0.13mmol)的冰醋酸(2ml)溶液中。把混合物在60℃温度下加热4小时，然后蒸发除去溶剂。把残余物溶解于DCM(20ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，干燥(Chemelut柱1005)，用快速色谱纯化，然后用DCM/2％氨的甲醇溶液洗脱(100∶0增加极性至97∶3)，得到白色泡沫状标题化合物(37mg，60％)。NMR 2.40(s，3H)，3.06(q，2H)，3.20(s，3H)，3.36(t，2H)，3.68(s，3H)，5.00(t，1H)，7.56(s，1H)，7.67(d，2H)，7.73(d，2H)，7.80(s，1H)，8.53(s，1H)；m/z483。实施例146-148按照类似于实施例145的方法合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/z SM1465-溴-4-(1-乙基-2-1.25(t，3H)，2.50(s，3H)，3.15(q，497 Ex甲基咪唑-5-基)-2-(4-[N- 2H)，3.2 6(s，3H)，3.42(t，2H)，4.33 37(2-甲氧基乙基)氨磺酰基] (q，2H)，4.92(t，1H)，7.40(s，1H)，苯氨基}嘧啶 7.71(d，2H)，7.82(m，3H)，8.61(s，1H)1475-溴-4-[1-(2-甲氧基乙基)-2.42(s，3H)，2.89(m，2H)，3.02(s，525 Ex12-甲基咪唑-5-基]-2-{4-[N-3H)，3.16(s，3H)，3.29(m，2H)，3.36 61(2-甲氧基乙基)氨磺酰基] (t，2H)，4.51(t，2H)，7.49(t，1H)，苯氨基}嘧啶 7.58(s，1H)，7.72(d，2H)，7.85(d，2H)，8.74(s，1H)，10.15(s，1H)1485-溴-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1.59(quin，2H)，2.44(s，3H)，2.78(q，539 Ex22-甲基咪唑-5-基]-2-{4-[N-2H)，3.05(s，3H)，3.17(s，3H)，3.28 82(3-甲氧基丙基)氨磺酰基] (t，2H)，3.39(t，2H)，4.55(t，2H)，苯氨基}嘧啶 7.39(t，1H)，7.61(s，1H)，7.73(d，2H)，7.88(d，2H)，8.77(s，1H)，10.19(s，1H)1用乙酸乙酯提取。用柱色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(由96∶4增加极性至90∶10)。2用乙酸乙酯提取。用柱色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％氨的MeOH溶液(由98∶2增加极性至94∶6)。实施例1495-氯-4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶把N-氯琥珀酰亚胺(80mg，0.6mmol)加入到4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(实施例37；208mg，0.5mmol)的冰醋酸(5ml)溶液中，把该混合物在60℃下加热3小时。蒸发溶剂，把残余物溶解于DCM(30ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，水层用DCM(20ml)提取。合并DCM提取物，干燥(Chemelut柱1005)，蒸发溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物，洗脱剂为DCM/2％氨的甲醇溶液(从100∶0增加极性至97∶3)，得到白色泡沫状标题化合物(110mg，44％)。NMR 1.24(t，3H)，2.45(s，3H)，3.09(q，2H)，3.28(s，3H)，3.40(t，2H)，4.32(t，2H)，4.92(t，1H)，7.40(s，1H)，7.72(d，2H)，7.83(d，2H)，7.88(s，1H)，8.49(s，1H)；m/z 451。实施例150-153按照类似于实施例149记载的方法合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/z SM1505-氯-4-(1，2-2.50(s，3H)，3.15(q，2H)，3.26(s，437 Ex二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-3H]，3.42(t，2H)，3.78(s，3H)，4.92 35(2-甲氧基乙基)氨磺酰基] (t，1H)，7.43(s，1H)，7.71(d，2H)，苯胺基}嘧啶 8.01(d，3H)，8.07(s，1H)，8.61(s，1H)1515-氯-4-(1-乙基-2-1.24(t，3H)，1.50(m，1H)，1.84(m，477 Ex甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N- 3H)，2.48(s，3H)，2.90(m，1H)，3.12 41(四氢呋喃-2-基甲基) (m，1H)，3.73(m，2H)，3.94(m，1H)，氨磺酰基]苯胺基}嘧啶 4.37，(q，2H)，4.83(t，1H)，7.36(s，1H)，7.70(d，2H)，7.81(d，2H)，7.89(s，1H)，8.44(s，1H)1525-氯-4-(1-乙基-2-0.60(m，4H)，1.25(t，3H)，2.31(m，433 Ex1甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N- 1H)，2.53(s，3H)，4.39(q，2H)，4.96 53环丙基氨磺酰基)苯胺基] (brs，1H)，7.37(s，1H)，7.71(d，2H)，嘧啶 7.85(m，3H)，8.45(s，1H)1535-氯-4-[1-(2-甲氧基乙基)-2.44(s，3H)，2.87(q，2H)，3.03(s，481 Ex12-甲基咪唑-5-基]-2-{4-[N-3H)，3.15(s，3H)，3.29(m，2H)，3.38 61(2-甲氧基乙基)氨磺酰基] (m，2H)，4.60(m，2H)，7.50(brt，苯胺基}嘧啶 1H)，7.64(s，1H)，7.72(d，2H)，7.83(d，2H)，8.63(s，1H)，10.10(s，1H)1用柱色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(从98∶2增加极性至96∶4).实施例1544-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2，3-二羟基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶依次把水(0.5ml)和TFA(2.5ml)加入到4-(1，2二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2，2-二甲基-1，3-dioxalon-4-基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(实施例38，119mg，0.26mmol)的DCM(2ml)溶液中，环境温度下搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂，把1M氯化氢的乙醚溶液(5ml)和乙醚(20ml)加入到所述残余物中。过滤收集得到的沉淀，真空干燥。把固体悬浮于MeOH(2ml)和1M氢氧化锂水溶液(2ml)中。环境温度下搅拌化合物1小时。把反应混合物倾入到Isolute SCX-2柱上，用甲醇洗涤(10×15ml)，产品用2％氨的乙醇溶液洗脱(5×15ml)。蒸发除去溶剂得到白色固体标题化合物(66mg，61％)。NMR 2.38(s，3H)，2.60(m，1H)，2.83(m，1H)，3.25(m，2H)，3.43(m，1H)，3.95(s，3H)，4.48(t，1H)，4.70(d，1H)，7.20(m，2H)，7.62(s，1H)，7.69(d，2H)，7.90(d，2H)，8.41(d，1H)，9.90(s，1H)；m/z 419。实施例1555-氯-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-氨磺酰基苯胺基)嘧啶把5-氯-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(实施例60；116mg，0.267mmol)、三氟乙酸(2.7ml)、水(0.3ml)和苯甲醚(145μl，1.34mmol)的混合物在环境温度下搅拌72小时。然后蒸发浓缩混合物，用水和乙醚处理残余物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤和乙醚，干燥得到白色固体标题化合物(87mg，86％)。NMR2.4(s，3H)，3.78(s，3H)，7.15(s，2H)，7.65(s，1H)，7.73(d，2H)，7.83(d，2H)，8.6(s，1H)，10.11(s，1H)；m/z378(M-H)-。实施例156按照类似于实施例156的方法合成下列化合物实施例 化合物 NMRm/z SM1565-氯-4-(1，2-2.38(d，3H)，2.4 3(s，3H)，3.78(s， 391 Ex二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-3H)，7.2(1H，q)，7.67(m，3H)， (M-H)-71甲基氨磺酰基)苯胺基] 7.87(d，2H)，8.63(s，1H)，10.17嘧啶 (s，1H)实施例1575-溴-4-(1-甲基咪唑-5-基)-2-(4-氨磺酰基苯胺基)嘧啶把溴(75.5mg，0.47mmol)加入到4-(1-甲基咪唑-5-基)-2-(4-氨磺酰基苯胺基)嘧啶(实施例15；0.14g，0.42mmol)和乙酸钠(41.7mg，0.51mmol)的乙酸(4ml)溶液中，搅拌混合物1小时。蒸发挥发物，把残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钾溶液之间分配。分出有机相并干燥。把残余物预先吸收于硅胶上，用硅胶柱色谱纯化，用DCM/2％氨的甲醇溶液(9∶1)洗脱得到标题化合物(91mg，52％)。NMR10.14(s，1H)，8.75(s，1H)，7.90-7.69(m，4H)，7.17(s，2H)，3.84(s，3H)；m/z 409。实施例1582-(3-氯苯胺基)-4-[1-(2-乙酰氨基乙基)咪唑-5-基]嘧啶在0℃下，把乙酸酐(0.5μl，1.0mmol)加入到2-(3-氯苯胺基)-4-[1-(2-氨基乙基)咪唑-5-基]嘧啶(实施例13；0.30g，0.63mmol)的吡啶(2ml)溶液中。将该混合物温热至环境温度，搅拌2小时。加入7M氨的甲醇溶液(0.5ml)，用乙酸乙酯洗脱混合物(10ml)。过滤除去沉淀物，用硅胶预先吸收滤液，用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％氨的甲醇溶液(11∶1)，得到白色标题化合物(88mg，39％)。NMR 9.68(s，1H)，8.43(d，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.81(s，1H)，7.79(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.33(t，1H)，7.12(d，1H)，6.98(dd，1H)，4.56-4.46(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，1.80(s，3H)；m/z357。实施例159按照类似于实施例158的方法，应用合适的磺酰氯代替乙酸酐，合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/z SM1592-(3-氯苯胺基)-4-[1-(2-9.41(s，1H)，8.43(d，1H)，7.9 3(m，393，Ex甲磺酰基氨基乙基)咪唑-5- 1H)，7.83(s，2H)，7.57(dd，1H)，7.33 395 13基]嘧啶(t，1H)，7.24(d，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.00(dd，1H)，4.64-4.57(m，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.78(s，3H)实施例1604-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-甲基氨磺酰基)苯胺基]嘧啶把N-甲基-4-氨基苯磺酰胺(方法110；250mg，1.3mmol)溶解于MeOH(3ml)和1M HCl的乙醚(1.3ml，1.3mmol)溶液中。把氨基氰(68mg，1.6mmol)与DMA(0.5ml)一起加入。30分钟内把该混合物在100℃温度下加热30分钟。往上述混合物中加入5-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1，2-二甲基咪唑(方法15；230mg，1.2mmol)和甲醇钠(150mg，2.6mmol)，在180℃下加热1小时。把反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠溶液中，收集得到的固体。把所述固体用热DMF研制，过滤。真空蒸发滤液，用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％氨的甲醇溶液(从100∶0增加极性至85∶15)的白色固体，用乙腈处理(digested)得到固体标题化合物(84mg，20％)。NMR2.38(d，6H)，3.95(s，3H)，7.19(d，2H)，7.63(s，1H)，7.68(d，2H)，7.93(d，2H)，8.43(d，1H)，9.91(s，1H)；m/z 359。实施例161-164按照类似于实施例160所述的方法合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/z SM1614-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2.36(s，3H)，2.41(d，3H)，3.88(s，403 Meth2-[2-甲氧基-4-(N-3H)，3.90(s，3H)，7.20(d，1H)， 15甲基氨磺酰基)-5- 7.30(brq，1H)，7.37(s，1H)，7.64甲基苯胺基]嘧啶 (s，1H)，8.16(s，1H)，8.27(s，1H)，8.40(d，1H)1624-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-1.91(s，3H)，2.02(s，3H)，2.37(s，440 Meth2-(4-[N-(4，5-二甲基噁唑-2- 3H)，3.94(s，3H)，7.16(d，1H)， 15基)氨磺酰基]苯胺基} 7.62(s，1H)，7.75(d，2H)，7.83(d，嘧啶 2H)，8.41(d，1H)，9.82(s，1H)1634-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2.36(s，3H)，2.76(d，3H)，3.95(s，323 Meth2-[4-(N-甲基氨基甲酰基) 3H)，7.14(d，1H)，7.61(s，1H)， 15苯胺基]嘧啶 7.77(s，4H)，8.20(brq，1H)，8.40(d，1H)，9.71(s，1H)1644-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2.00(s，3H)，2.35(s，3H)，3.90(s，323 Meth2-(4-乙酰氨基苯胺基) 3H)，7.02(d，1H)，7.47(d，2H)， 15嘧啶 7.57(m，3H)，8.31(d，1H)，9.33(s，1H)，9.77(s，1H)实施例1654-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-氨基苯胺基)嘧啶把氢氧化钠(1.2g，3.0mmole)加入到4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-乙酰氨基苯胺基)嘧啶(实施例164；1.25g，3.88mmole)的异丙醇(12mL)和水(0.5mL)溶液中，回流加热混合物90分钟。冷却混合物，将其在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，蒸发挥发物。用硅胶柱色谱纯化残余物，洗脱剂为DCM/7M氨的甲醇溶液(96∶4)，得到棕色固体标题化合物(0.75g，69％)。NMR2.33(s，3H)，3.85(s，3H)，4.75(brs，2H)，6.51(d，2H)，6.92(d，1H)，7.22(d，2H)，7.51(s，1H)，8.22(d，1H)，8.90(s，1H)；m/z281。起始原料的制备上述实施例中的起始原料可以从市场上购到，或者易于通过已知原料按照标准方法制备得到。例如，下列反应是举例说明上述反应所用的起始原料，但不限于此。方法15-(3-二甲基氨基丙-2-烯酰基)-1，2-二甲基咪唑把5-(3-二甲基氨基丙-2-烯酰基)-2-甲基咪唑(350mg，1.95mmol)悬浮于DMFDMA(14ml)中，在100℃下搅拌加热混合物56小时。蒸发除去过量的DMFDMA，残余物用色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(94∶6)，得到固体标题化合物111mg，(29％)。NMR(CDCl3)2.40(s，3H)，3.00(s，6H)，3.88(s，3H)，5.50(d，1H)，7.47(s，1H)，7.65(d，1H)；m/z194。方法22-(3-氯苯胺基)-4-(1-三苯甲基咪唑-4-基)嘧啶在类似于实施例7所述的条件下，用3-氯苯胍处理4-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-三苯甲基咪唑(方法3)，得到标题化合物；m/z514。方法34-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-三苯甲基咪唑把4-乙酰基-1-三苯甲基咪唑(方法6；11.9g，33.9mmol)在DMFDMA(30ml)中的悬浮液回流加热24小时。冷却溶液，过滤收集沉淀得到标题化合物10.7g，(78％).M/z408。方法4-5按照方法3所述的步骤合成下列化合物。方法 化合物 M/z45-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1-甲基咪唑18051-苄基-5-(3-二甲基氨基丙-2-烯-2-酰基)-2-甲基咪唑 270方法64-乙酰基-1-三苯甲基咪唑把4-(1-羟基乙基)-1-三苯甲基咪唑(方法10；30.5g，86mmol)的二氧六环(500ml)溶液加热至100℃。分次加入二氧化锰(63.6g，0.73mol)以保持微微回流。略微冷却混合物，过滤收集无机固体。蒸发滤液除去挥发物得到固态标题化合物30.3g，(99％)。NMR2.55(s，3H)，7.04-7.40(m，15H)，7.43(s，1H)，7.57(s，1H)。方法7-8按照方法6所述步骤制备下列化合物。方法化合物 数据7 5-乙酰基-1-甲基咪唑M/z1258 5-乙酰基-1-苄基-2- NMR2.38(s，3H)，2.44(s，3H)，5.60(s，2H)，6.99甲基咪唑 (d，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.77(s，1H)方法95-(1-羟基乙基)-1-甲基咪唑把甲基溴化镁(100ml 3M乙醚溶液，0.30mol)滴加到冷却至-20℃的5-甲酰基-1-甲基咪唑(14.5g，0.13mol)的THF(750ml)溶液中，保持反应温度低于3℃。把混合物温热至环境温度，小心加入水(150ml)。用乙酸乙酯持续提取混合物水溶液。干燥EtOAc提取物。蒸发除去挥发物得到固态标题化合物14.4g，(88％)。NMR1.41(d，3H)，4.65-4.77(m，1H)，4.96-5.11(m，1H)，6.72(s，1H)，7.47(s，1H)。方法10-11按照方法9所述步骤制备下列化合物。方法 化合物 数据104-(1-羟基乙基)-1- NMR1.28(d，3H)，4.58(m，1H)，4.83(d，1H)，6.65三苯甲基咪唑(s，1H)，7.03-7.10(m，6H)，7.23(d，1H)，7.33-7.43(m，9H)111-苄基-5-(1-羟基乙基)- M/z2172-甲基咪唑方法121-苄基-5-甲酰基-2-甲基咪唑在0℃下，小心地把苄基溴(21.4ml，0.18mol)加入到4-甲酰基-2甲基咪唑(18.1g，0.16mol)和碳酸钾(45.0g，0.33mol)的DMF(100ml)混合物中。把该混合物温热至环境温度。然后让所述混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离和干燥有机相。蒸发除去挥发物得到标题化合物32.0g(99％)，其为位置异构体的粗混合物。M/z201。方法134-{N-[3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙基]氨磺酰基}苯胺把磺胺酰氟(6.5g，37.1mmol)、3-(吡咯烷-2-酮-1-基)丙胺(5.79g，40.8mmol)和三乙胺(5.69ml，40.8mmol)的正丁醇(15ml)溶液回流加热10小时。冷却混合物，加入二氧化硅，蒸发挥发物。用色谱纯化残余物，洗脱剂为从(100∶0)增加极性至(90∶10)DCM/MeOH，得到标题化合物m/z297。方法14应用方法13所述步骤制备下列化合物。方法化合物 m/z14 4-4-[N-(2-四氢呋喃基甲基)氨磺酰基]苯胺 257方法155-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1，2-二甲基咪唑把2-甲基-4-乙酰基咪唑(129g，1.04mol)溶解于DMF(900ml)和DMF.DMA(1.5L)的混合物中，将该混合物在氮气保护下回流加热18小时。让反应混合物冷却至环境温度，结晶产品。过滤收集固体产品，先后用DMF.DMA和乙醚洗涤，在40℃下真空干燥得到得到标题化合物(115g，57％)，其为浅棕色结晶固体。NMR 2.13(s，3H)，2.95(s，6H)，3.78(s，3H)，5.56(d，1H)，7.50(d，1H)，7.53(s，1H)；m/z194。方法16-25按照与方法15类似的方法，合成下列化合物。实施例 化合物 NMR m/z SM165-(3-二甲氨基丙-2-烯-1.17(t，3H)，2.16(s，3H)，2.95(s，208 Meth11-酰基)-1-乙基-2-6H)，4.27(q，2H)，5.57(d，1H)， 35甲基咪唑 7.50(d，1H)，7.53(s，1H)175-(3-二甲基氨基丙-2-烯- 2.29(s，3H)，2.95(brs，6H)，3.15(s， 238 Meth21-酰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2- 3H)，3.52(t，2H)，4.41(t，2H)，5.58 36甲基咪唑 (d，1H)，7.51(d，1H)，7.58(s，1H)181-(1-丁烯-4-基)-5-(3-(CDCl3)2.41(s，3H)，2.49(q，2H)， 234 Meth3二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)- 2.99(brs，6H)，4.39(t，2H)，5.02(s， 372-甲基咪唑 1H)，5.07(d，1H)，5.52(d，1H)，5.79(m，1H)，7.49(s，1H)，7.66(d，1H)1975-(3-二甲基氨基丙-2-烯- 1.43(d，6H)，2.40(s，3H)，2.95222 Meth1-酰基)-1-(异丙基)-2-(brs，6H)，3.31(s，3H)，5.22(sept， 101甲基咪唑 1H)，5.54(d，1H)，7.48(s，1H)，7.52(d，1H)205-(3-二甲基氨基丙-2-烯- 1.20(t，3H)，2.62(q，2H)，2.95(s，208 Meth11-酰基)-1-甲基-2-6H)，3.78(s，3H)，5.56(d，1H)， 96乙基咪唑 7.51(m，2H)215-(3-二甲氨基丙-2-烯-2.34(s，3H)，2.85(s，3H)，3.10(s，262 Meth11-酰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-2- 3H)，5.46(q，2H)，5.57(d，1H)， 109甲基咪唑 7.56(d，1H)，7.62(s，1H)225-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1.20(d，6H)，3.05(m，1H)，3.80(s，222 Meth51-酰基)-1-甲基-2- 3H)，5.53(d，1H)，7.50(m，2H) 98异丙基咪唑235-(3-二甲基氨基丙-2-烯-2.95(s，3H)，3.15(s，3H)，4.11(s，248 Meth61-酰基)-1-甲基-2- 3H)，5.49(d，1H)，7.53(s，1H)， 92三氟甲基咪唑 7.73(d，1H)245-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1- 2.21(s，3H)，2.22(s，3H)，2，90(s， 207 Meth4酰基)-1，2，4-三甲基咪唑 3H)，3.05(s，3H)，3.58(s，3H)，5.28 107(d，1H)，7.51(d，1H)255-(3-二甲基氨基丙-2-烯-2.87(s，3H)，3.05(s，3H)，3.20(s，224 Meth51-酰基)-1-甲基-2- 3H)，3.83(s，3H)，4.45(s，2H)，5.58 93甲氧基甲基咪唑 (d，1H)，7.55(d，1H)，7.59(s，1H)1仅仅使用DMF.DMA作为溶剂。2蒸发处理反应物。把得到的胶状物悬浮于乙醚(60ml)中，过滤除去不溶物，蒸发溶液得到固态产品。3反应物加热96小时。蒸发反应物，用硅胶快速色谱纯化残余物，洗脱剂为DCM/MeOH(从100∶0增加极性至95∶5)。4在纯DMF.DMA中回流加热反应72小时。蒸发反应混合物，残余物用乙醚研制，过滤收集固态产品。5用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％氨的乙醇溶液(100∶0增加极性至95∶5)。6用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为EtOAc/MeOH(从100∶0增加极性至70∶30)。7用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(从98∶2增加极性至92.5∶7.5).方法262-氨基-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶把5-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-酰基)-1，2-二甲基咪唑(方法15；2.8g，14.5mmol)和盐酸胍(3.5g，36.3mmol)悬浮于1-丁醇(30ml)中。一次性加入甲醇钠(3.1g，58mmol)，在氮气保护下回流加热混合物18小时。将反应混合物冷却至环境温度，预先用硅胶吸收，用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％氨的甲醇溶液(100∶0增加极性至95∶5)，得到标题化合物(2.3g，84％)。NMR 2.16(s，3H)，3.93(s，3H)，6.52(s，2H)，6.80(d，1H)，7.47(s，1H)，8.17(d，1H)；m/z190。方法27-32按照与方法26类似的方法，合成下列化合物。方法 化合物 NMRm/z SM272-氨基-4-(1-乙基-2-1.24(t，3H)，2.40(s，3H)，4.40(q，204 Meth甲基咪唑-5-基)嘧啶 2H)，4.88(s，2H)，6.78(d，1H)， 167.41(s，1H)，8.14(d，1H)282-氨基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-2.35(s，3H)，3.14(s，3H)，3.58(t，234 Meth2-甲基咪唑-5- 2H)，4.64(t，2H)，6.49(brs，2H)， 17基]嘧啶6.83(d，1H)，7.51(s，1H)，8.11(d，1H)292-氨基-4-[1-(1-丁烯-4-基)-2- 2.50(s，5H)，4.54(t，2H)，4.94(d，230 Meth2甲基咪唑-5-基]嘧啶 1H)，4.99(d，1H)，5.80(m，1H)， 186.49(brs，2H)，6.84(d，1H)，7.51(s，1H)，8.13(d，1H)302-氨基-4-(1-甲基-2-1.38(t，3H)，2.76(d，2H)，3.94(s，204 Meth3乙基咪唑-5-基)嘧啶3H)，5.00(s，2H)，6.83(d，1H)，207.51(s，1H)，8.12(d，1H)31 2-氨基-4-(1-甲基-2- 1.40(d，6H)，3.13(m，1H)，3.98(s， 218 Meth3异丙基咪唑-5-基) 3H)，5.00(s，2H)，6.83(d，1H)，22嘧啶 7.50(s，1H)，8.22(d，1H)32 2-氨基-4-(1-甲基-2- 4.16(s，3H)，5.13(s，2H)，6.87(d， 244 Meth4三氟甲基咪唑-5-基)1H)，7.53(s，1H)，8.35(d，1H) 23嘧啶1反应回流2小时40分钟.蒸发反应混合物，加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤提取物，干燥后蒸发。2真空蒸发反应物，加入水，提取至乙酸乙酯中，提取物用盐水洗涤，干燥后蒸发。3用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/MeOH(从100∶0增加极性至50∶50)洗脱。4用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/MeOH(从100∶0增加极性至70∶30)洗脱。方法331-(三苯甲基)-2-甲基-4-(2-羟基乙基)咪唑以1小时的时间把三苯甲基氯(24.5g，88mmol)的DMF(100ml)溶液滴入到2-甲基-4-(2-羟基乙基)咪唑(10g，80mmol)和三乙胺的DMF(100ml)溶液中。环境温度下搅拌反应混合物18小时，然后蒸发除去挥发物。得到的固体用水(3×500ml)和乙醚(200ml)研制，过滤收集，在60℃下真空干燥得到淡黄色固体标题化合物(23.7g，80％)。NMR1.43(d，3H)，1.62(s，3H)，2.53(s，1H)，4.80(q，1H)，6.59(s，1H)，7.13(m，6H)，7.37(m，9H)；m/z 369。方法341-(三苯甲基)-2-甲基-4-乙酰基咪唑在氮气保护下，把1-(三苯甲基)-2-甲基-4-(2-羟基乙基)咪唑(方法33；23.7g，64mmol)悬浮于氯仿(180ml)中。-次性加入活化氧化镁(IV)(27.8g，320mol)，将混合物回流加热3小时。让反应混合物冷却，然后经硅藻土垫过滤，用氯仿彻底洗涤该硅藻土垫。蒸发滤液得到浅黄色粉状标题化合物(23.4g，100％)。NMR 1.71(s，3H)，2.53(s，3H)，7.13(m，6H)，7.37(m，9H)，7.52(s，1H)；m/z 367。方法351-乙基-2-甲基-5-乙酰基咪唑以15分钟时间把乙基三氟甲磺酸酯(11ml，83.2mmol)滴入到1-(三苯甲基)-2-甲基-4-乙酰基咪唑(方法34；23.4g，64mmol)的DCM(300ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物5小时。用DCM(100ml)稀释溶液，用1M柠檬酸水溶液提取(5×75ml)。合并水提取物，用固体碳酸氢钠碱化，然后用DCM提取DCM(5×75ml)。合并有机层，干燥后蒸发得到淡黄色油状标题化合物(8.59g，88％)。NMR 1.32(t，3H)，2.41(s，6H)，4.29(q，2H)，7.68(s，1H)；m/z 153。方法361-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-5-乙酰基咪唑把2-甲氧基乙基三氟甲磺酸酯(按照Synthesis198285记载的方法，从2-甲氧基乙醇和三氟甲磺酸酐制备6mmole的量)的DCM(20ml)溶液滴入到1-(三苯甲基)-2-甲基-4-乙酰基咪唑(方法34；1.5g，4mmol)的DCM(5ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物40小时。蒸发除去挥发物得到固体(2.4g)，用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/MeOH(从100∶0增加极性至95∶5)，得到固态标题化合物(660mg，88％)。NMR(CDCl3)1.31(s，3H)，1.49(s，3H)，2.02(s，3H)，2.43(m，2H)，3.31(m，2H)，6.87(s，1H)；m/z 183。方法371-(1-丁烯-4-基)-2-甲基-5-乙酰咪唑应用由环丙烷甲醇得到的三氟甲磺酸酯，按照与方法36类似的方法合成标题化合物。经硅胶快速色谱纯化[洗脱剂为DCM/MeOH(从100∶0增加极性至96∶4)]，标题化合物以油状物形式得到。NMR(CDCl3)2.43(m，8H)，4.32(t，2H)，5.02(m，1H)，5.08(s，1H)，5.74(m，1H)，7.69(s，1H)；m/z 179。方法38{N-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]氨基甲酰基氧甲基}苯基小心地把氯甲基甲基醚(5ml，65mmol)滴入到[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基氧甲基]苯基(6.45g，33mmol)和二异丙基乙胺(12ml，70mmol)的DCM(50ml)溶液中，环境温度下搅拌反应混合物4小时。蒸发除去挥发物，把残余物溶解于EtOAc(100ml)中，依次用1M柠檬酸水溶液洗涤(2×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥后蒸发得到无色油状标题化合物(7.64g，97％)。NMR3.34(s，3H)，3.42(q，2H)，3.61(t，2H)，4.60(s，3H)，5.14(m，3H)，7.34(m，5H)；m/z 262(M+Na)+。方法39N-[ 2-(甲氧基甲氧基)乙基-4-磺苯磺酰胺在环境温度和氢气条件下，把{N-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]}氨基甲酰基氧甲基}苯基(方法38，2.4g，10mmol)和10％钯-碳(300mg)的THF(20ml)悬浮液搅拌18小时。过滤除去催化剂，在氮气保护下放置滤液。加入三乙胺(1ml，7.5mmol)和4-碘苯基磺酰氯(1.82g，6mmol)，环境温度下搅拌混合物2小时。把反应混合物倾入到乙酸乙酯(30ml)和1M柠檬酸水溶液(30ml)的混合物中。分离不同的相，用乙酸乙酯洗涤水相(30ml)。合并有机提取物，依次用1M柠檬酸水溶液(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥，蒸发除去挥发物得到蜡状固体标题化合物(2.18g，98％)。NMR 3.15(q，2H)，3.31(s，3H)，3.59(t，2H)，4.53(s，2H)，4.96(t，1H)，7.58(d，2H)，7.90(d，2H)；m/z370(M-H)-。方法40N-(2-甲氧基乙基)-4-碘代苯磺酰胺通过冰浴冷却至0℃的状态下，把4-碘苯磺酰氯(3.64g，12mmol)的DCM(30ml)溶液滴入到2-甲氧基乙胺(1.3ml，15mmol)和三乙胺(2ml，15mmol)的DCM(60ml)溶液中，然后把混合物温热至环境温度，搅拌1小时。蒸发除去溶剂，把得到的油溶解于EtOAc(100ml)中，用1N柠檬酸水溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥。蒸发除去挥发物得到澄清的油状标题化合物(4.1g，100％)。NMR 3.12(2H，q)，3.28(3H，s)，3.44(2H，t)，4.90(1H，t)，7.57(2H，d)，7.81(2H，d)；m/z342。方法41-53按照与方法40类似的方法合成下列化合物。方法化合物 NMR m/z41N(环丙基甲基)-4-0.01(m，2H)，0.32(m，2H)，0.76(m，1H)，336碘苯磺酰胺 2.60(t，2H)，7.47(d，2H)，7.72(t，3H)，7.91(d，2H)42N-(2，2-二甲基-1，3-1.20(s，3H)，1.25(s，3H)，2.91(m，1H)，3.12396二氧戊环-4-基甲基)-4- (m，1H)，3.60(m，1H)，3.92(m，1H)，4.13(m，碘苯磺酰胺 1H)，4.71(t，1H)，7.52(d，2H)，7.80(d，2H)43N-(2-苄基氧乙基)-4- 3.12(q，2H)，3.42(m，2H)，4.35(s，2H)，4.804181碘苯磺酰胺 (m，1H)，7.25(m，5H)，7.48(d，2H)，7.79(d，2H)44N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-3.00(t，2H)，3.28(s，6H)，4.24(t，1H)，4.64(t，370碘苯磺酰胺 1H)，7.51(d，2H)，7.80(d，2H)45N-(四氢呋喃-2- 1.50(m，1H)，1.80(m，3H)，2.81(m，1H)，368基甲基)-4- 3.10(m，1H)，3.65(m，2H)，3.84(m，1H)，碘苯磺酰胺 4.89(t，1H)，7.49(d，2H)，7.80(d，2H)46N-(3-甲氧基丙基)-4- 1.68(m，2H)，3.02(q，2H)，3.21(s，3H)，3.38356碘苯磺酰胺 (t，2H)，5.10(s，1H)，7.51(d，2H)，7.80(d，2H)47N-(环丙基)-4- 0.60(4H，d)，2.27(1H，m)，4.85(1H，s)，7.60322
碘苯磺酰胺 (2H，d)，7.90(2H，d) (M-H)-48N-(4-甲基噻唑-2-2.22(s，3H)，4.26(d，2H)，7.11(s，1H)，7.53395基甲基)-4- (d，2H)，7.94(d，2H)，8.60(t，1H)碘苯磺酰胺49N-(3-甲基异噁唑-5- 2.11(s，3H)，4.16(d，2H)，6.02(s，1H)，7.48377基甲基)-4- (d，2H)，7.93(d，2H)，8.43(t，1H) (M-H)-碘苯磺酰胺50N-(1，4-二氧六环-2-基甲基)- 2.82(m，1H)，3.02(m，1H)，3.60(m，7H)，3824-碘苯磺酰胺4.83(t，1H)，7.51(d，2H)，7.83(d，2H) (M-H)-51N-丙基-4- 0.9(t，3H)，1.5(q，2H)，2.93(q，2H)，4.45(t， 3242碘苯磺酰胺 1H)，7.57(d，2H)，7.87(d，2H) (M-H)-52N-(叔丁基)-4- 1.07(s，9H)，7.55(m，3H)，7.93(d，2H) 3382碘苯磺酰胺(M-H)-53N-烯丙基-4- 3.20(t，2H)，5.00(d，1H)，5.10(d，1H)，5.66322碘苯磺酰胺 (m，1H)，7.52(d，2H)，7.85(t，1H)7.96(d，2H)1按照JACS 1966；vol 88，2302制备的起始原料。2用过量反应胺代替三乙胺。方法54N-叔丁氧羰基-4-碘苯磺酰胺以15分钟的时间，在搅拌下把二叔丁基二碳酸酯(10g，46mmol)的DCM(80ml)溶液滴入到4-碘苯磺酰胺(11.3g，40mmol)、4-二甲基氨基吡啶(488mg，4mmol)和三乙胺(6.2ml，44mmol)的DCM(50ml)溶液中。环境温度下搅拌反应物2小时，然后蒸发除去溶剂。把残余物溶解于EtOAc(240ml)中，用1M柠檬酸水溶液(2×160ml)和盐水(160ml)洗涤，干燥，蒸发除去溶剂得到橙色固体。粗品用EtOAc/异己烷重结晶，过滤收集，用异己烷洗涤两次，干燥浅白色晶体标题化合物(10.25g，67％)。NMR 1.40(s，9H)，7.71(d，2H)，7.90(d，2H)；m/z382(M-H)-。方法554-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-{N-(叔丁氧羰基)-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨磺酰基}苯胺基)嘧啶在0℃、搅拌状态和氮气保护下，依次把2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(50μl，0.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(0.1ml，0.4mmol)加入到4-(1，2二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶(实施例36；90mg，0.2mmol)和三苯基膦(105mg，0.4mmol)的无水THF(4ml)中，把反应物温热至环境温度搅拌1小时。直接把混合物倾入到Isolute SCX-2柱上，首先用MeOH(8×15ml)洗脱，然后用2％氨的乙醇溶液洗脱(6×15ml)。蒸发溶剂，把残余物溶解于EtOAc(25ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2×25ml)，干燥后蒸发溶剂得到黄色油状标题化合物(77mg，71％)。NMR 1.38(s，9H)，2.49(s，3H)，3.38(s，3H)，3.56(m，2H)，3.68(m，2H)，3.76(t，2H)，3.96(s，3H)，4.06(t，2H)，7.03(d，1H)，7.49(s，1H)，7.58(s，1H)，7.78(d，2H)，7.93(d，2H)，8.40(d，1H)；m/z 547。方法56-57按照与方法55类似的方法合成下列化合物。
化合物 NMR m/z SM564-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-1.38(s，9H)，2.48(s，3H)，3.37(s，3H)，591 Ex2-[4-(N-(叔丁氧羰基)-N- 3.56(m，2H)，3.65(m，8H)，3.79(t， 36{2-[2-(2-甲氧基乙氧基) 2H)，3.96(s，3H)，4.04(t，2H)，7.01(d，乙氧基]乙基}氨磺酰基)1H)，7.41(s，1H)，7.56(s，1H)，7.79苯胺基]嘧啶 (d，2H)，7.92(d，2H)，8.40(d，1H)574-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-1.38(s，9H)，2.48(s，3H)，3.37(s，3H)，635 Ex2-{4-[N(叔丁氧羰基)-N- 3.56(m，2H)，3.79(m，12H)，3.79(t，36(2-(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)2H)，3.96(s，3H)，4.04(t，2H)，7.01(d，乙氧基]乙氧基}乙基) 1H)，7.41(s，1H)，7.56(s，1H)，7.79氨磺酰基]苯胺基}嘧啶 (d，2H)，7.92(d，2H)，8.40(d，1H)方法584-碘苯磺酰氟把18-冠-6(0.5g)和氟化钾(11.6g，200mmol)加入到碘苯磺酰氯(30.3g，100mmol)的乙腈(100ml)溶液中，环境温度下搅拌悬浮液18小时，过滤除去不溶物，蒸发滤液除去溶剂。把残余物溶解于EtOAc(300ml)中，依次用水(2×150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥后蒸发溶剂得到白色固体标题化合物(27.54g，96％)。NMR 7.70(d，2H)，8.01(d，2H)；m/z 286。方法594-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(氟磺酰基)苯胺基]嘧啶在氮气保护下，把碳酸铯(2.3g，7.2mmol)加入到2-氨基-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法26；756mg，4mmol)、4-碘磺酰氟(方法58；1.50g，5.2mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(O)(92mg，0.18mmol)和2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(124mg，0.18mmol)的二氧六环(36ml)的脱气溶液中。把混合物在80℃下加热18小时，然后冷却至环境温度。把混合物倾入到水(50ml)中，用DCM提取(2×50ml)。合并有机提取物，用盐水洗涤(50ml)，干燥后蒸发溶剂，把残余物预先吸收到硅胶上，经硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％氨的甲醇溶液(100∶0增加极性至97∶3)，得到浅黄色固体标题化合物(984mg，71％)。NMR2.38(s，3H)，3.96(s，3H)，7.28(d，1H)，7.65(s，1H)，8.00(d，2H)，8.13(s，2H)，8.47(d，1H)，10.32(s，1H)；m/z 348。方法604-[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基咪唑-5-基]-2-N-(4-氟磺酰苯胺基)嘧啶按照与方法59类似的方法，从方法28合成标题化合物，但在水处理和用乙酸乙酯提取前蒸发反应物。用硅胶柱色谱纯化粗产物，洗脱剂为DCM/MeOH(从98∶2增加极性至96∶4)。NMR(CDCl3)2.52(s，3H)，3.27(s，3H)，3.61(t，2H)，4.68(t，2H)，7.11(d，1H)，7.52(s，1H)，7.61(s，1H)，7.89(d，2H)，7.96(d，2H)，8.41(d，1H)；m/z392。方法612-氨基-5-溴-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶按照与实施例145类似的方法，从方法26合成标题化合物，变动之处在于把反应物在60℃下加热1.5小时，用水稀释，再用2M氢氧化钠水溶液碱化。过滤收集得到的固体，在60℃的真空箱中干燥。NMR2.38(s，3H)，3.72(s，3H)，6.84(s，2H)，7.55(s，1H)，8.38(s，1H)；m/z 269。方法62N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-碘苯磺酰胺把氢化钠(144mg，3.6mmol)分次加入到N-(2甲氧基乙基)-4-碘苯磺酰胺(方法40，1g，3mmol)的THF(10ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物15分钟。加入碘甲烷(230μl，3.6mmol)，搅拌反应混合物18小时。小心地加入水(30ml)，用乙醚提取混合物(40ml)。用盐水洗涤合并的有机相(50ml)，干燥，蒸发挥发物。用硅胶快速色谱纯化残余物，洗脱剂为异己烷/EtOAc(从100∶0增加极性至10∶1)得到澄清的油状标题化合物(730mg，69％)。NMR 2.78(s，3H)，3.16(t，2H)，3.22(s，3H)，3.45(t，3H)，7.42(d，2H)，7.80(d，2H)；m/z 356。方法63-64按照与方法62类似的方法合成下列化合物。方法 化合物 NMR m/z SM63N-(3-吗啉代丙基)-N-1.77(m，2H)，2.41(m，6H)，2.75(s，425 Meth甲基-4-碘苯3H)，3.11(t，2H)，3.69(m，4H)， 66磺酰胺 7.48(d，2H)，7.87(d，2H)64N-(权丁基)-N-甲基-4- (CDCl3)1.35(s，9H)，2.96(s，3H)， n/a Meth碘苯磺酰胺 7.53(d，2H)，7.83(d，2H) 52方法654-甲磺酰基溴苯往4-溴苯硫基甲烷(22.3g，11mmol)的DCM(250ml)溶液中以每次10g的量分次加入间氯过苯甲酸(40g，23mmol)。过滤除去沉淀，用DCM洗涤。真空蒸发滤液，用乙醇(约180ml)重结晶生成的固体的无色晶体标题化合物11.7g(45％)。Mp 103-106C。方法66N-(3-吗啉代丙基)-4-碘苯磺酰胺在冰浴冷却下，以15分钟的时间把4-碘苯磺酰氯(3.03g，10mmol)的DCM(30ml)溶液滴入到4-(3-氨基丙基)吗啉(1.75ml，12mmol)和三乙胺(1.7ml，12mmo l)的DCM(50ml)溶液中。把混合物温热至环境温度，搅拌15分钟。加入水(50ml)，分离各相。有机层依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Chemelut柱1010)，蒸发得到淡棕色固态标题化合物(4.10g，100％)。NMR 1.70(m，2H)，2.43(m，6H)，3.14(t，2H)，3.71(m，4H)，7.08(s，1H)，7.58(d，2H)，7.85(d，2H)；m/z411。方法671-[3-(N，N-二甲氨基)丙基硫]-4-溴苯把3-(二甲氨基)丙基氯盐酸盐(3.48g，22mmol)分数次加入到4-溴苯硫酚(3.78g，20mmol)和碳酸钾(5.52g，40mmol)的DMF(40ml)悬浮液中。把反应混合物在60℃下加热15分钟。冷却混合物至环境温度，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并提取物，用盐水洗涤(3×100ml)，干燥(Chemelut柱1010)，蒸发得到浅黄色标题化合物(5.25g，96％)。NMR 1.76(m，2H)，2.20(s，6H)，2.35(t，2H)，2.93(t，2H)，7.18(d，2H)，7.38(d，2H)；m/z 276。方法681-(3，3，3-三氟丙基硫)-4-溴苯把3-溴-1，1，1-三氟丙烷(640μL，6mmol)加入到4-溴苯硫酚(945mg，5mmol)和碳酸钾(760mg，5.5mmol)的DMF(5ml)混合物中，在40℃下加热反应混合物1小时。让混合物冷却至环境温度，倾入到水(50ml)中，用乙酸乙酯提取(2×30ml)。合并提取物，用盐水洗涤(3×30ml)，干燥(Chemelut柱1010)，蒸发得到浅黄色油状标题化合物(1.36g，95％)。NMR 2.56(m，2H)，3.13(t，2H)，7.31(d，2H)，7.51(d，2H)；m/z 285(M+)。方法691-(1-丁基硫)-4-溴苯按照与方法68类似的方法合成标题化合物。NMR 0.85(t，3H)，1.38(m，2H)，1.51(m，2H)，2.96(t，2H)，7.23(d，2H)，7.46(d，2H)；m/z 244(M+)。方法701-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基磺酰基]-4-溴苯把过硫酸氢钾制剂(Oxone)(14g，23mmol)加入到1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基硫]-4-溴苯(方法67；5.24g，19.1mmol)的MeOH(150ml)和water(30ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物90分钟。把反应混合物倾入到Isolute SCX-2柱上，用MeOH洗涤(6×40ml)，用2％氨的甲醇溶液(10×40ml)洗涤。蒸发溶剂，残余物用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为DCM/2％氨的甲醇溶液(从100∶0增加极性至94∶6)，得到浅黄色标题化合物(4.68g，80％)。NMR 1.62(m，2H)，2.03(s，6H)，2.19(t，2H)，3.32(m，2H)，7.81(m，4H)；m/z 306。方法711-(3，3，3-三氟丙基磺酰基)-4-溴苯把过硫酸氢钾制剂(Oxone)(3.7g，6mmol)加入到1-(3，3，3-三氟丙基硫)-4-溴苯(方法681.36g，4.75mmol)的MeOH(25ml)和water(5ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物18小时。蒸发甲醇，加入水(20ml)，用DCM提取混合物。干燥提取物(Chemelut柱CE1005)，蒸发除去溶剂得到白色固态标题化合物(1.43g，95％)。NMR 2.62(m，2H)，3.67(m，2H)，7.86(s，4H)；m/z 316(M+)。方法721-(1-丁基磺酰基)-4-溴苯按照与方法71类似的方法，从方法69合成标题化合物。NMR0.80(t，3H)，1.31(m，2H)，1.47(m，2H)，3.29(t，2H)，7.78(d，2H)，7.86(d，2H)；m/z 276(M+)。方法733-甲氧基-1-丙醇甲磺酸酯在冰浴冷却下，把甲磺酰氯(1.75ml，22mmol)加入到3-甲氧基-1-丙醇(1.81g，20mmol)和三乙胺(3.35ml，24mmol)的DCM(40ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物18小时。加入DCM(25ml)和水(50ml)，分离各相，用DCM(25ml)提取水层。合并提取物，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Chemelut柱CE1010)，蒸发得到浅黄色油状标题化合物3.25g(97％)。NMR 2.00(m，2H)，3.01(s，3H)，3.35(s，3H)，3.49(t，2H)，4.38(t，2H)。方法741-(3-甲氧基丙磺酰基)-4-溴苯把碳酸钾(2.8g，20mmol)加入到甲磺酸3-甲氧基丙-1-基酯(方法73；3.25g，19.3mmol)和4-溴苯硫酚(3.48g，18.4mmol)的DMF(30ml)溶液中，在40℃下加热混合物4小时。冷却混合物至环境温度，将其倾入到水(100ml)中，用乙酸乙酯提取(2×50ml)。合并提取物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(50ml)，然后用盐水洗涤(2×50ml)，干燥(Chemelut柱CE1010)，蒸发除去挥发物。把残余物溶解于MeOH(150ml)和water(30ml)中，分次加入过硫酸氢钾制剂(13.4g，21.6mmol)。环境温度下搅拌混合物18小时。蒸发甲醇，加入水(50ml)，用DCM提取溶液DCM(3×50ml)。合并提取物，用盐水洗涤(50ml)，干燥(Chemelut柱CE1010)后蒸发，残余物用硅胶快速色谱纯化，洗脱剂为异己烷EtOAc(从100∶0增加极性至90∶10)，得到无色油状标题化合物(3.32g，62％)。NMR 1.95(m，2H)，3.19(m，2H)，3.26(s，3H)，3.41(t，2H)，7.70(d，2H)，7.78(d，2H)。方法753-羟基异噁唑把盐酸羟胺(35g，0.5mol)加入到氢氧化钠(58g，1.45mol)的水(580ml)溶液中，然后依次加入MeOH(600ml)和丙酸乙酯(38ml，0.37mol)，把得到的溶液在环境温度下搅拌6天。用浓盐酸酸化混合物至pH2，然后用氯化钠饱和。用DCM提取溶液(8×500ml)，合并有机相，干燥后蒸发溶剂。固体残余物用热异己烷洗涤(3×300ml)，冷却最终悬浮物，过滤收集得到的固体，真空干燥得到白色固体结晶标题化合物(11.16g，35％)。NMR 6.04(s，1H)，8.43(s，1H)，11.16(s，1H).m/z 85 (M+)。方法763-氧代-2，3-二氢异噻唑把甘氨酰胺.HCl(1mol)悬浮于DMF(500ml)中，然后在冷却下经1.5小时的时间把SO2Cl2(300ml)滴入到其中，保持反应温度为5-10℃。在10-15℃下搅拌反应物6小时，同时小心地加入水(500ml)。过滤除去固体，用乙醚(21)提取滤液。用盐水洗涤乙醚溶液(200ml)，真空蒸发得到淡黄色固体(132g)-A。用DCM提取水层(2×600ml)。合并DCM部分，用乙醚和水洗涤。有机层用盐水洗涤，真空蒸发得到乳膏状固体(18g)-B。合并A & B，将其溶解于乙醚中，干燥，加入炭。过滤滤液，真空蒸发滤液得到淡黄色固体(104.3g)。用异己烷研制固体得到标题化合物(91.3g，90％)。Mpt102-5℃。方法77乙炔基氨基甲酰基(Ethynylcarbamoyl)经2小时的时间把丙酸甲酯(52.4g，0.62mol)加入到液氨(300ml)中，并保持温度为-70℃。蒸发液氨，然后真空蒸发反应混合物得到标题化合物(43g)，其可以直接使用而不需进一步纯化。Mpt54-55C。方法783-氧代-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑在冰浴冷却和搅拌下，把硫代硫酸铵(92.35g，0.62mol)一次性加入到乙炔基氨基甲酰基(方法77；43g，0.62mol)的水(310ml)溶液中。把反应物温热至室温5小时。以10分钟的时间快速往该反应混合物中加入碘(79.2g，0.31mol)的MeOH(11)溶液，得到深色溶液。加入硫代硫酸铵直至得到黄色溶液。蒸发溶剂至约400ml，用乙醚提取(3×300ml)。乙醚溶液用盐水洗涤(100ml)，通过相分离纸，真空蒸发得到浅橙色固体标题化合物(32.8g，52％)。Mpt70-71C。方法793-[(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]异噁唑把偶氮二甲酸二异丙酯(1.1ml，5.5mmol)滴入到2-(叔丁氧羰基氨基)乙醇(850μl，5.5mmol)、3-羟基异噁唑(方法75；425mg，5mmol)和三苯基膦(1.44g，5.5mmol)的THF(20ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物18小时。蒸发溶剂，用硅胶快速色谱纯化残余物，洗脱剂为异己烷∶乙酸乙酯(从100∶0增加极性至4∶1)，得到白色固体标题化合物(506mg，44％)。NMR 1.43(s，9H)，3.56(m，2H)，4.32(m，2H)，4.90(s，1H)，5.98(s，1H)，8.16(s，1H)；m/z 229。方法80-84按照与方法79类似的方法，使用合适的胺和杂环作为起始原料，合成下列化合物。方法 化合物 NMR m/z SM803-[2-(叔丁氧羰基氨基)1.38(s，9H)，3.30(m，2H)，4.24(t，245 Meth乙氧基]异噻唑2H)，6.71(d，1H)，6.93(m，1H)， 768.81(d，1H)813-[2-(叔丁氧羰基氨基)1.38(s，9H)，3.31(m，2H)，4.16(t，246 Meth乙氧基]-1，2，5-噻二唑 2H)，6.96(m，1H)，8.35(s，1H) 78823-[3-(叔丁氧羰基氨基)1.36(s，9H)，1.80(m，2H)，3.04(q，243 Meth丙氧基]异噁唑2H)，4.17(t，2H)，6.24(s，1H)，6.83 75(m，1H)，8.61(s，1H)833-[3-(叔丁氧羰基氨基)1.36(s，9H)，1.80(m，2H)，3.04(q，259 Meth丙氧基]异噻唑2H)，4.17(t，2H)，6.71(d，1H)，6.80 76(m，1H)，8.82(d，1H)843-[3-(叔丁氧羰基氨基)1.36(s，9H)，1.80(m，2H)，3.04(q，260 Meth丙氧基]-1，2，5-噻二唑 2H)，4.17(t，2H)，6.80(m，1H)， 788.36(s，1H)方法853-(2-氨基乙氧基)异噁唑盐酸盐把4M氯化氢的二氧六环(10ml)溶液加入到3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]异噁唑(方法79；500mg，2.2mmol)的二氧六环(10ml)溶液中，环境温度下搅拌混合物3天。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，干燥得到白色固态标题化合物(298mg，83％)。NMR 3.20(m，2H)，4.39(t，2H)，6.13(s，1H)，8.30(s，3H)，8.69(s，1H)；m/z 129。方法86-90按照与方法85类似的方法合成下列化合物。方法 化合物 NMRm/z SM863-(2-氨基乙氧基)3.19(m，2H)，4.46(t，2H)，6.76(d，1H)，145 Meth异噻唑盐酸盐7.28(s，1H)，8.40(s，3H)，8.87(d，1H) 80873-(2-氨基乙氧基)-1，2，5- 3.20(m，2H)，4.58(t，2H)，8.36(m，4H) 146 Meth噻二唑盐酸盐 81883-(3-氨基丙氧基)2.02(m，2H)，2.83(m，2H)，4.24(t，2H)，143 Mcth异噁唑盐酸盐6.29(s，1H)，8.20(s，3H)，8.61(s，1H) 82893-(3-氨基丙氧基)2.02(m，2H)，2.83(m，2H)，4.36(t，2H)，159 Meth异噻唑盐酸盐6.78(d，1H)，8.10(s，3H)，8.81(d，1H) 83903-(3-氨基丙氧基)-1，2，5- 2.02(m，2H)，2.83(m，2H)，4.43(t，2H)，160 Meth噻二唑盐酸盐8.10(s，3H)，8.39(s，1H) 84方法91-94按照JOC 1987，2714-2716记载的方法，合成下列化合物。方法化合物91 5-甲基-4-(甲基氨基)异噁唑盐酸盐92 5-乙酰基-2-(三氟甲基)咪唑93 5-乙酰基-2-(甲氧基甲基)咪唑94 N-(5-甲基-4-异噁唑基)-2，2，2-三氟乙酰胺方法95-109按照类似于JOC 1987，2714-2726记载的方法合成下列化合物。方法 化合物 NMR m/z SM955-甲基-4-(N-甲基-N-1.09(t，3H)，2.08(q， 169 Meth 91丙酰基氨基)异噁唑 2H)，2.38(s，3H)，3.16(s，3H)，8.16(s，1H)961-甲基-2-乙基-5- 1.36(t，3H)，2.41(s， 153 Meth 95乙酰基咪唑 3H)，2.72(q，2H)，3.82(s，3H)，7.72(s，1H)975-甲基-4-(N-甲基-N-1.03(d，6H)，2.36(s， 183 Meth 91异丁基氨基)异噁唑 3H)，2.48(m，1H)，3.16(s，3H)，8.20(s，1H)981-甲基-2-异丙基-5- 1.36(d，6H)，2.42(s， 167 Meth 97乙酰基咪唑 3H)，3.10(m，1H)，3.84CDCL3(s，3H)，7.75(s，1H)994-(异丙基氨基)-5- CDCl31.12(d，6H)， 141 4-氨基-5-甲基异噁唑 2.30(s，3H)，3.21(1H，甲基异噁唑七重峰)，8.01(s，1H)100 5-甲基-4-(N- CDCl11.02(brs，6H)，183 Meth 99异丙基乙酰氨基)异噁唑 1.80(s，3H)，2.38(s，3H)，4.99(1H，七重峰)，8.09(s，1H)101 5-乙酰基-1-异丙基-2- 1.40(d，6H)，2.38(s， 167 Meth 100甲基咪唑 3H)，2.42(s，3H)，5.08(brm，1H)，7.81(s，1H)102 3，5-二甲基-4-氨基-2.04(s，3H)，2.19(s， 112异噁唑 3H)，3.78(s，2H)103 N-(2，2，2-三氟乙基)-5-(CDC13)2.32(s，3H)，181 Meth 94甲基-4-氨基异噁唑 2.80(s，1H)，3.52(q，
2H)，8.06(s，1H)1043，5-二甲基-4- 2.08(s，3H)，2.23(s，140 Meth 102甲酰胺基异噁唑 3H)，8.10(s，1H)，9.50(s，1H)1053，5-甲基-4- 2.08(s，3H)，2.30(s，n/a Meth 104甲基氨基异噁唑 3H)，2.60(d，3H)，3.84(s，1H)1063，5-二甲基-4-(N 1.75(s，3H)，2.16(s，168 Meth 105甲基乙酰氨基)异噁唑3H)，2.30(s，3H)，3.00(s，3H)1071，2，4-三甲基-5-乙酰基- 2.26(s，3H)，2.38(s，152 Meth 106咪唑 6H)，3.65(s，3H)108N-(2，2，2-三氟乙基)-N-(5- 1.82(s，3H)，2.37(s，223 Meth 103甲基-4-异噁唑基)乙酰胺 3H)，4.36(q，2H)，8.62(s，1H)1091-(2，2，2-三氟乙基)-2-2.38(s，6H)，5.31(q，207 Meth 108甲基-5-乙酰基咪唑 2H)，7.96(s，1H)方法110N-甲基-4-氨基苯磺酰胺把4-氨基苯磺酰氟(200mg，1.14mmol)溶解于甲胺的EtOH(3mL，过量)溶液中，在80℃下加热45分钟，然后冷却至室温，搅拌过夜。真空蒸发溶剂，与乙醚共沸得到固体标题化合物(160mg，75％)。NMR2.12(s，3H)，5.85(s，2H)，6.59(d，2H)，7.37(d，2H)；m/z 187。方法1112-氨基-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-5-氯嘧啶在氮气保护下，把2-氨基-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶(方法26；378mg，2mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(267mg，2mmol)溶解于冰醋酸(7ml)中。在65℃下加热反应混合物18小时，然后再次加入N-氯琥珀酰亚胺(89mg，0.66mmo l)，在65℃下加热反应物2小时。蒸发除去挥发物，把残余物溶解于水中(10ml)。加入40％氢氧化钠水溶液将上述溶液调节至pH11-12。过滤收集沉淀的固体，用少量水洗涤，在60℃下真空干燥得到黄色固体标题化合物(344mg，77％)。NMR 2.35(s，3H)，3.75(s，3H)，4.83(s，2H)，7.53(s，1H)，8.27(s，1H)；m/z224。实施例166下列例子举例说明含有式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯(下文称化合物X)的药物制剂，这些制剂用于对人的疾病进行治疗或预防(a)片剂I mg/片剂化合物X 100乳糖Ph.Eur182.75交联羧甲基纤维素钠12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25硬脂酸镁 3.0(b)片剂IImg/片剂化合物X 50乳糖Ph.Eur223.75交联羧甲基纤维素钠6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25硬脂酸镁 3.0(c)片剂III mg/片剂化合物X 1.0乳糖Ph.Eur93.25交联羧甲基纤维素钠4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75硬脂酸镁 1.0(d)胶囊 mg/胶囊化合物X 10乳糖Ph.Eur488.5硬脂酸镁 1.5(e)注射剂I (50mg/ml)化合物X 5.0％w/v1M氢氧化钠溶液15.0％v/v0.1M盐酸 (调节pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水 至100％(f)注射剂II 10mg/ml化合物X 1.0％w/v磷酸钠BP 3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v注射用水 至100％(g)注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸钠BP 2.26％w/v柠檬酸0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水 至100％注可以按照医药领域公知的常规方法获得上述制剂。可以通过常规方式对片剂(a)-(c)进行肠包衣，例如提供邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣的片剂。
权利要求
1.式(I)化合物或其药用盐或其体内可水解酯 其中R1为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基或C2-6炔基；p为0-4；其中R1可相同或不同；R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；q为0-2；其中R2可相同或不同；其中p+q＝0-5；R3为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、C1-3烷基S(O)a，其中a为0-2、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；其中R3可以任选地在碳原子上被一个或多个Rc取代；n为0-2，其中R3值可以相同或不同；R4为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、苯基或碳连接的杂环基；其中R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；其中如果所述杂环基含有-NH-，则其中的氮原子可以任选地被选自Rn的基团取代。R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基或4-7元饱和杂环基；其中R5和R6可各自独立地任选在碳原子上被一个或多个Re取代；其中如果所述4-7元饱和杂环含有-NH基团，则氮原子可任选被选自Rf的基团取代；Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基或(杂环基)C1-6烷基；其中Ra可任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；其中如果所述杂环基含有-NH-基团，氮原子可以任选地被选自Rh的基团取代；Rb为-C(O)-、N(Rm)C(O)-、-C(O)N(Rm)-、-S(O)r-、-OC(O)N(Rm)SO2-、-SO2N(Rm)-或-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢或任选被一个或多个Ri取代的C1-6烷基，r为1-2；Rd、Rg和Ri独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C3-8环烷基、苯基、杂环基，苯基C1-6烷基-Ro-、(杂环基)C1-6烷基-Ro-、苯基-Ro-或(杂环基)-Ro-；其中Rd、Rg和Ri各自独立地在碳原子上任选被一个或多个Rj取代；其中如果所述杂环基含有-NH-基团，则该氮原子可以任选地被选自Rk的基团取代；Ro为-O-、-N(Rp)-、-C(O)-、-N(Rp)C(O)-、-C(O)N(Rp)-、-S(O)s-、-SO2N(Rp)-或-N(Rp)SO2-；其中Rp为氢或C1-6烷基，s为0-2；Rf、Rh、Rk和Rn独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中Rf，Rh，Rk和Rn各自独立地在碳原子上任选被一个或多个R1所取代；和Rc，Re，Rl和Rj独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R1为卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
3.权利要求1或2的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中p为0-2，R1可相同或不同。
4.权利要求1-3任意一项的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R2为氨磺酰基或Ra-Rb-基团；其中Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、苯基或杂环基；其中Ra可以任选地在碳原子上被一个或多个Rg取代；Rb为-N(Rm)C(O)-、-C(O)N(Rm)-、-S(O)r-、-OC(O)N(Rm)SO2-、-SO2N(Rm)-或-N(Rm)SO2-；其中Rm为氢或C1-6烷基，r为2；Rg选自卤素、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基、N，N(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a其中a为2、C3-8环烷基、苯基、杂环基，苯基C1-6烷基-Ro-或(杂环基)-Ro-；其中Rg可以任选地在碳原子上被一个或多个Rj取代；Ro为-O-；和Rj选自卤素、羟基、甲基或甲氧基。
5.权利要求1-4任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中q为0或1。
6.权利要求1-5任意一项的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中q为1，R2位于式(I)苯胺-NH-的对位。
7.权利要求1-6任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R3为卤素。
8.权利要求1-7任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中n为0或1。
9.权利要求1-8任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R4为氢、C1-6烷基或C2-6链烯基，并且R4可以任选地在碳原子上被一个或多个Rd取代；其中Rd选自卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基或杂环基。
10.权利要求1-9任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R5和R6独立地选自氢或C1-6烷基；其中R5和R6各自独立地可任选在碳原子上被一个或多个Re取代；其中Re选自卤素或甲氧基。
11.权利要求1中所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，其中R1为氯、氨基、甲基或甲氧基；p为0-2；其中R1可相同或不同；R2为氨磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(环丙基甲基)氨磺酰基、N-(呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)氨磺酰基、N-(氰甲基)氨磺酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N-(4-氟苄基)氨磺酰基、N-(吡啶-2-基甲基)氨磺酰基、N-(吡啶-3-基甲基)氨磺酰基、N-(4-甲基噻唑-2-基)氨磺酰基、N-(3-甲基异噁唑-5-基甲基)氨磺酰基、N-(四氢吡喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2-甲基哌嗪-5-基)氨磺酰基、N-[2-(2羟基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-(2-羟基乙基)氨磺酰基、N-(2，2，2三氟乙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(2-甲磺酰基乙基)氨磺酰基、N-(2-苄基氧乙基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲氧基乙基)氨磺酰基、N-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氨磺酰基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨磺酰基、N-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨磺酰基、N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}氨磺酰基、N-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨磺酰基、N-(2-吡啶-4-基乙基)氨磺酰基、N-(2-异噁唑-3-基氧乙基)氨磺酰基、N-(2-异噻唑-3-基氧乙基)氨磺酰基、N-(2-1，2-5-噻二唑-3基氧乙基)氨磺酰基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1基)丙基]氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]氨磺酰基、N-(3，3，3-三氟丙基)氨磺酰基、N-(2，2-二甲基-3-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-乙氧基丙基)氨磺酰基、N-(2-羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙氧基丙基)氨磺酰基、N-(3-异丙氧基-2羟基丙基)氨磺酰基、N-(3-异噁唑-3-基氧丙基)氨磺酰基、N-(3-异噻唑-3-基氧丙基)氨磺酰基、N-(3-1，2-5-噻二唑-3-基氧丙基)氨磺酰基、N-(1，1-二甲基丙基)氨磺酰基、N-甲基-N-(3-吗啉代丙基)氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基、N-叔丁基氨磺酰基、N-(2-羟基丁基)氨磺酰基、N-甲基-N-叔丁基氨磺酰基、N-戊基氨磺酰基、N-(5-羟基戊基)氨磺酰基、N-(4，5二甲基噁唑-2-基)氨磺酰基、N-(环丙基)氨磺酰基、N-(环丁基)氨磺酰基、N-(3-三氟甲基苯基)氨磺酰基、N-烯丙基氨磺酰基、N-(2-丙炔基)氨磺酰基、N-甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基或甲磺酰基；q为0或1；R3为溴或氯；n为0或1；R4为氢、甲基、乙基、异丙基、3-丁烯基、苄基、2-苯二酰亚氨基乙基、2氨基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-甲磺酰基氨基乙基或2，2，2-三氟乙基；R5和R6独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基甲基。
12.式(I)化合物选自2-{4-[N-(环丙基甲基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶；4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(环丙基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-环丙基氨磺酰基)苯胺基]嘧啶；4-(1-甲基-2-异丙基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(环丙基甲基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-环丙基氨磺酰基)苯胺基]嘧啶；4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-环丁基氨磺酰基)苯胺基]嘧啶；4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯胺基}嘧啶；和4-(1-异丙基-2-甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-环丁基氨磺酰基)苯胺基]嘧啶；或它们可药用的盐或其体内可水解的酯。
13.药物组合物，其中含有权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，和可药用稀释剂或载体。
14.用作药物的权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯。
15.权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯在制备用于在温血动物例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增生)活性的药物中的应用。
16.在需要下述治疗的温血动物例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增生)作用的方法，包括对所述动物给药有效量的权利要求1-12任意一项所述的式(I)化合物或可药用盐或其体内可水解酯。
17.药物组合物，其中含有权利要求1-7任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯，和可药用载体或稀释剂，所述药物组合物用于在温血动物例如人中产生细胞周期抑制(抗细胞增生)作用。
全文摘要
本发明记载了式(I)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯其中R
文档编号A61P9/10GK1452620SQ0181517
公开日2003年10月29日 申请日期2001年8月30日 优先权日2000年9月5日
发明者G·A·布雷奥尔特, N·J·纽坎贝, A·P·托马斯 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司