专利名称：栓塞材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对动静脉瘤有效的栓塞材料，更具体地涉及到包含多糖的酯衍生物的栓塞材料和其用途。
背景技术：
动脉和静脉可局部、异常地扑动并且由于损伤、血管硬化、高血压、细菌感染、静脉瓣疾病、畸形等形成动静脉瘤。这些动静脉瘤之中，具有颅内动脉有圆凸的壁的那些，例如颈内动脉、大脑前/前交通动脉、大脑中动脉和椎底动脉，被称为大脑动脉瘤，破裂时诱发蛛网膜下出血。据称约10％的中风是蛛网膜下出血，并且据报道在日本患有该疾病的病人每年多达30000。据说这些病人中的80％或者更多在复发大脑动脉瘤破裂之后通常会死亡。因此，在较早阶段发现大脑动脉瘤并且栓塞病变部位应该是预防蛛网膜下出血的最佳途径。
作为栓塞大脑动脉瘤的常规方法，一般采用直接外科手术，例如动脉瘤母动脉的剪断和结扎，但是近来它们已经常常由血管内外科手术代替，该手术通过植入白金线圈至大脑动脉瘤腔内来栓塞大脑动脉瘤。然而，采用白金线圈的这种方法具有材料安装的缺点，例如复杂形状的气泡有可能使动脉瘤的完全栓塞失败，当在动脉瘤内受压时安装的线圈能引起血液的再循环，而且在动脉瘤内形成的血栓可能移至正常的脑部位，引起致命的大脑梗塞。
作为一种克服以上常规方法缺点的方法，本发明人在日本专利公开No.107549/94等中提出了一种适用栓塞动脉瘤的液体栓塞材料，它以这样的方式用于栓塞，注射非水溶性高分子诸如溶于水溶性有机溶剂的醋酸纤维素至动脉瘤腔，分散这种水溶性有机溶剂遍及该腔，并且在那里沉淀和固化高分子材料以栓塞动脉瘤。由于以上的栓塞材料也对具有复杂形状的腔的动脉瘤产生显著作用，它已经被评价为理论上有益的一种。然而，例如日本专利公开107549/94中使用的高分子，在以满意的收率制备较高质量、稳定的栓塞剂中仍然存在待解决的问题，因为高分子在如二甲亚砜(本文可缩写为“DMSO”)的水溶性有机溶剂中具有易变的溶解度和粘度。
发明公开考虑到前述的背景，本发明的目的是提供一种用于制备适于动静脉瘤的栓塞剂的栓塞材料，它具有易操作性和稳定质量，并且它可以有较高的产率；以及其用途。
在各种具有不同的起源、性质和化学结构的高分子中，本发明人把注意力集中在作为生理学上易接受的材料的多糖的衍生物上，并且积极地研究和筛选重均分子量以及取代基的平均取代度。结果，它们发现这种希望的多糖酯衍生物具有10000-500000道尔顿的重均分子量和超过2的酰基平均取代度。这种酯衍生物不充分地溶于血液，但是在水溶性有机溶剂中具有相对较高的溶解度，并且在血液中具有易控制的沉淀和固化速率。基于这些，本发明人发现以上的易操作和质量稳定的酯衍生物促进适于动静脉瘤的栓塞剂的制备。
本发明人通过提供一种栓塞材料解决了以上目的中的一项，这种栓塞材料包含具有10000-500000道尔顿重均分子量和酰基平均取代度超过2的多糖酯衍生物。
进一步地，本发明人通过提供一种适于动静脉瘤的栓塞剂解决了以上目的中的另一项，这种栓塞剂包括栓塞材料和适当的生理学上可接受的水溶性有机溶剂。
此外，本发明人通过提供一种制备适于动静脉瘤的栓塞剂的方法，进一步解决了以上目的中的一项，它包括在生理学上可接受的水溶性有机溶剂中溶解以上栓塞材料的步骤。
发明最佳方式如上介绍，本发明涉及到包含具有10000-500000道尔顿重均分子量和酰基平均取代度超过2的多糖酯衍生物的栓塞材料。在本发明中提到的术语“多糖”一般意指具有糖类重复单元的高分子，这些糖类是例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖和木酮糖。在这些多糖中，例如淀粉、直链淀粉、支链淀粉、纤维素、支链淀粉(pullulans)、elsinans和葡聚糖，它们具有葡萄糖重复单元并且基本上不会诱导血液细胞、组织和血液成分发生不希望的副作用，可以优选采用，因为在使用中，本发明的栓塞材料本身涉及到血管内注射入活体，以便与血液细胞和组织接触。
因此，本发明提到的术语“多糖酯衍生物”包括其中多糖羟基的氢原子以酰基取代的那些。这种酰基的例子包括烷基羰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁基、异丁基、戊酰、异戊酰、新戊酰、己酰、辛酰、丙烯酰基、间-丙烯酰、丙酮酰、草酰、甲草酰(methooxalyl)和乙草酰基；环烷基羰基，如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；和芳基羰基，例如苯甲酰基、邻-甲苯酰基、间-甲苯酰基、对-甲苯酰基和肉桂酰基，根据用途和使用的多糖类型可以适当地选择它们。根据多糖的类型和待栓塞的动静脉瘤发生部位的类型的变化，优选尽可能地选择生理上可接受的多糖，因为，如上介绍，本发明的栓塞材料本身涉及到直接血管内注射入活体，以便与血液细胞和组织接触。鉴于此，最优选的酰基是烷羰基基团，例如乙酰和丙酰；并且在这些中，当诸如纤维素的单糖用作多糖时，优选使用乙酰基。
本发明中，如上介绍，提供一种适于动静脉瘤的易操作和质量稳定的栓塞剂，在以上酯衍生物中，优选选择这样的具有10000-500000道尔顿重均分子量，优选地，30000-300000道尔顿，并且更优选具有以上重均分子量和比例((重均分子量)/(数均分子量))低于2(优选在1.1-1.5的比例范围内)的那些，以及酰基平均取代度超过2的那些，优选2.5或者更高。如此规定重均分子量的原因在于，具有低于以上重均分子量下限的多糖酯衍生物在水溶性有机溶剂中具有改善的溶解度和易流动性，但是它们不会在动静脉瘤腔内迅速地和坚硬地沉淀和固化，不能完全栓塞动脉瘤，而具有比以上上限更高的重均分子量的那些在动静脉瘤腔内迅速地沉淀和固化，但是它们减少了在水溶性有机溶剂中的溶解度和易流动性以及失去了它们的操作性。在这些酯衍生物中，由于具有低于2的比例((重均分子量)/(数均分子量))的那些由具有相同聚合度和取代度的分子组成，当制备成水溶性有机溶剂溶液时它们具有易操作性的优点，并且易于控制它们在血液中的沉淀和固化。
规定酰基平均取代度超过2的原因如下当取代度低于2时，所得的多糖酯衍生物在水溶性有机溶剂中具有较低的溶解度、不佳的操作性和较差的加工性；根据使用的多糖，这种酯衍生物易溶于血液，并且在栓塞动静脉瘤中可能引起不希望的结果。在具有葡萄糖重复单元的简单多糖酯衍生物的情形下，由于平均取代度的升高，它们增加了它们在水溶性有机溶剂中的溶解度，但是减少了它们溶液形式的粘度。尤其，具有2.5或更高的酰基平均取代度的酯衍生物，尽管它们具有相对较高的重均分子量，通过溶于例如DMSO的水溶性有机溶剂，可制备成溶液，具有充分的粘度和柔性，在栓塞外科手术中通过采用内导管促进它们注射入动静脉瘤腔。通常地，具有较高重均分子量的酯衍生物在血液中具有较高的沉淀和固化速率，并形成更坚硬的固体物质。通过调节酰基的平均取代度至2.5或更高的水平，即使酯衍生物具有较高重均分子量(由于其在水溶性有机溶剂中的低水溶性而它不能轻易地注射入动静脉瘤腔)，也能够容易地注射入该腔。平均分子量，数均分子量，和平均取代度可通过或按照常规方法测定。例如，重均分子量和数均分子量可通过Kenji Kamide等于《聚合物杂志》(Polymer Journal)，Vol.11，No.4，pp.285-298(1979)公开的方法测定，平均取代度可通过RoyL.Wissler编辑、学院出版社(Academic Press)出版的《碳水化合物化学》(Carbohydrate Chemistry)，Vol.3，pp.201-203(1963)公开的方法测定。
上述的多糖酯衍生物可通过各种方法制备。在采用纤维素作为多糖和引入烷基羰基进入多糖的情形下，例如，采用酸酐，酰基卤，乙烯酮等作为酰化剂的方法，例如，Roy L.Wissler编辑、学院出版社出版的《碳水化合物化学》，Vol.3，pp.193-198(1963)，以及Shu Kanbara编辑、Kyoritsu Shuppan Publisher出版的“Kobunshi-Jikken-Gaku(《高分子量的实验性研究)》Experimental Study on Macromolecules)”公开的方法。用于本发明的希望的酯衍生物可根据以上方法制备，即使采用除了纤维素之外的多糖，或将环烷基羰基或者酰基羰基引入多糖也一样。在可得到具有预期的重均分子量和平均取代度的商业化多糖酯衍生物的情形下，可以完整地使用它们。独立地采用这样的市售产品或者通过以上方法制备的那些，当它们不具有在预期范围内的重均分子量时，它们，例如接受如差示色谱法和沉淀的常规方法，以收集具有预期重均分子量的部分；或者当以上两种产品具有低于以上预期范围的平均取代度时，通过应用如前述公开中介绍的再酯化反应法，它们可被制成具有预期平均取代度的多糖酯衍生物。为了制备比例((重均分子量)/(数均分子量))低于2的多糖酯衍生物，例如，如Kenji Kamide于“《聚合物杂志》(Polymer Journal)”，Vol.11，No.4，pp.285-298(1979)中公开的分液作用法，可以应用于比例((重均分子量)/(数均分子量))超过2的那些。使用之前，所得的酯衍生物按照通常用于纯化医用高分子的常规方法纯化，例如萃取、透析、溶解、浓缩、过滤、沉积、倾析、分馏和洗涤/清洗，如果需要它们可组合使用。
这些多糖酯衍生物作为适于制备用于动静脉瘤的栓塞剂的栓塞材料，是有利的。适于本发明的动静脉瘤的栓塞剂包括上述多糖酯衍生物和适当的生理学可接受的水溶性有机溶剂，以及在不影响本发明目的的范围内任选地将血管造影术的造影剂掺入这种栓塞剂。本发明提到的术语“水溶性有机溶剂”一般意指在使用本发明的栓塞剂的温度下(大约在37℃的温度，如通常活体的体温)溶解多糖酯衍生物的有机溶剂，该溶剂分散入血液基本上不会影响身体。这样的有机溶剂的例子是乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、二乙醚、乙基甲基酮、异丁基甲基酮、DMSO和它们的混合物。在这些溶剂中，实践本发明中最优选的是采用DMSO，因为它良好溶解本发明使用的多糖酯衍生物，并且对活体具有较高的安全性。
用于本发明的血管造影术的造影剂是适于外科手术期间和之后萤光X线照相术、肉眼可见地观察动静脉瘤栓子情况的那些，并且可以无任何特别限制地采用血管造影术中常规使用的任何一种。这样的药剂的例子是碘化物，它包括6-三碘苯甲酸(amidotrizoic acid)、6-三碘苯甲酸钠(sodium amidotrizoate)、碘肽酸(iotalamic acid)、甲泛影酸、碘达酸、碘克酸、碘帕醇、碘海醇和碘曲仑；铋化合物，例如三氧化二铋；和金属粉末，例如钽粉，它们可任选地以适当组合使用。
用于本发明动静脉瘤的栓塞剂通常经以下步骤制备加入适量多糖酯衍生物至上述水溶性有机溶剂中，并且在加热和搅拌条件下，在溶剂中以至少按重量计1％的最终浓度(优选3至10重量％)任选地溶解这种衍生物。如果需要，过滤之后，所得的酯衍生物溶液分配入适当的容器，例如安瓿和小瓶，接着灭菌，然后封闭容器。用于本发明动静脉瘤的栓塞剂在室温下应该具有适当的粘度和自由流动性，因为在使用中，它经如内导管的微管注入动静脉瘤腔。当以以上范围的浓度溶于以上的水溶性有机溶剂时，具有规定重均分子量和平均取代度的这种酯衍生物可以制备成在20℃具有低于1000厘泊(cps)粘度的溶液，优选地是约50至约500cps。由于这些溶液具有适当的粘度、自由流动性和易操作性，它们优选用于采用内导管的栓塞外科手术。
现在说明这种栓塞剂适于本发明动静脉瘤的用途，这种栓塞剂可以如常规的液体栓塞剂同样应用于动静脉瘤。涉及本发明的栓塞剂用途，例如，必须说明采用内导管的栓塞外科手术。所有外科手术技术，采用装备有路线图功能的内置荧光镜应用于病人，这些病人原则上被局部麻醉和保持清醒。首先，在病人的任一大腿内放置6-fr鞘；下一步，经鞘植入6-fr内导管至病人动脉；接着，经内导管注射血管造影术造影剂至动脉；最后，荧光镜检查病人的颅内动脉。基于荧光镜检查数据，测定出以下内容动脉瘤影响的部位、大小和形状，以及动脉瘤的路线，动脉瘤梗节和其母动脉瘤之间的位置关系，和侧支循环程度。其后，微导管插入，并且穿过内导管直至微导管的顶端到达动脉瘤腔的最深部。这种情形下，当微导管不能插入动脉瘤时，或者改变微导管顶部的形状，或者组合使用导线。当动脉瘤是Willis动脉循环的前动脉瘤，在栓塞剂注射之前，造影剂经动脉瘤腔内放置的微导管预先注入动脉瘤，同时压迫颈动脉，以免栓塞剂流出远离动脉瘤，然后确认造影剂停留于腔内。动脉瘤发生于椎底动脉的情形下，另一内导管插入病人的另一大腿，并且经另一内导管插入微球至母静脉(vain)以中断血流。
接着，注入用于这种栓塞剂的相同的水溶性有机溶剂的新鲜制剂，以冲洗内导管里面，然后在荧光镜观察下逐渐地注射栓塞剂至内导管。平行地，血管造影术造影剂经在病人另一大腿插入的另一内导管注入，以便荧光镜检查确认栓塞的进度。当注射入动静脉瘤腔时，本发明的动静脉瘤栓塞剂内的水溶性有机溶剂立即分散入血液，然后多糖酯衍生物形成依照动静脉瘤腔形状的凝块状物质，从表面逐渐沉淀并固化至动静脉瘤的中心部分，导致形成水不溶固体物质。这种情况下，凝块状物质一和血液接触就从动静脉瘤的表面开始沉淀并固化，物质的内部在几分钟内固化，通常约在两分钟之内。在酯衍生物固化之后，血液循环重新开始，荧光镜观察动脉瘤梗节的存在与否。当梗节存在时，重复相同的外科手术技术以完全栓塞动静脉瘤腔。
采用本发明的动静脉瘤栓塞剂的一项更优选的方案是栓塞外科手术，该手术采用栓塞剂组合或继续地，例如，与用于栓塞动静脉瘤的线圈，例如由钛、铂、金或它们的合金或者合成树脂制成的线圈。就这种方法，线圈起动静脉瘤腔内“支架”的作用，多糖酯衍生物在线圈内或围绕线圈沉淀和固化，形成通过它们单独的任何一种不能得到的坚硬固体物质。从而，按照该方法，即使应用于具有较大体积或复杂形状的腔的动静脉瘤时，仅仅一次手术能够完全地和半永久地栓塞该动静脉瘤，不会残余伴随任何梗节，通过血管手术这显著地增加和扩大了动静脉瘤栓塞外科手术的效力和应用范围。本发明的栓塞剂和用于栓塞动静脉瘤的线圈的组合使用，使线圈在一定程度上栓塞动静脉瘤腔，基本上预防栓塞剂在其注入到腔时流出腔。因此，根据待治疗动静脉瘤的影响部位、大小、形状或样子，掺入栓塞剂的酯衍生物的分子量和/或浓度设置至前述范围内略微地较低的水平，以均匀和完全地栓塞动静脉瘤腔。
可以以按照本发明的动静脉瘤栓塞剂治疗的合适的动静脉瘤，包括一般发生在活体的动脉瘤和脉管曲张，例如一般为囊形或梭形的脑-、体腔内-、肝-、脾动脉-、肾动脉、和外周-动脉瘤，它由一些因素，例如动脉硬化、微生物感染、炎症和先天特征颅内地、内脏地或外周地诱导；和通常发生在食管静脉丛、直肠静脉丛、脐旁静脉、下肢、阴部、精索等的静脉曲张，它由静脉压的升高、静脉壁耐力减少、静脉硬化和静脉瓣疾病诱发。同样，这种栓塞剂非常有效地栓塞颅内动静脉畸形。除了以上的医疗用途之外，本发明的栓塞剂具有广泛用途，作为需要相对微小影响部分栓塞的那些，例如，医学领域的止血剂，医疗需要中在动脉和静脉中用于血管内阻滞血流的止血剂；以及布、造纸和化学领域内适于布、纸、薄膜、胶片和薄片的增强剂和填充剂。
在下文中，参考下列实施例介绍本发明的优选实施方案
采用一部分所得的粉末，以通常的方式测定溶解度，显示它在20℃于DMSO中具有超过10mg/ml的溶解度，基本上不溶于生理盐水。作为对照，具有50000道尔顿重均分子量、重均分子量与数均分子量比例为2.3和1.75的酰基平均取代度的纤维素酯衍生物，同样如上测试，显示它基本上不溶于生理盐水，但是在20℃在DMSO中的溶解度显著低于本实施例的上述酯衍生物。以上制备步骤中的一部分未分馏的酯衍生物抽样并同样如上测试，显示它在DMSO中具有显著低于分馏试样的溶解度，并且溶解时具有相当不受欢迎的操作性。
本实施例中酯衍生物，在例如DMSO的水溶性有机溶剂中具有较高的溶解度以及满意的操作性和质量稳定性，非常有益于用作用于栓塞动静脉瘤等的栓塞材料。
采用由此得到的一部分粉末，以常规方式测定溶解度，显示它在20℃在DMSO中的溶解度大于10mg/ml，并且基本上不溶于生理盐水。作为对照，具有85000道尔顿重均分子量、重均分子量与数均分子量比例为2.1和0.95的酰基平均取代度的支链淀粉酯衍生物，如上同样测试，显示与本实施例的产品不同，它充分溶于生理盐水并且在20℃于DMSO中溶解度显著低。
本实施例得到的酯衍生物，在例如DMSO的水溶性有机溶剂中具有较高的溶解度和满意的操作性和质量稳定性，非常有益于用作用于栓塞动静脉瘤等的栓塞材料。
本实施例得到的每种栓塞剂的一个安瓿是未封口的，每个安瓿中的内含物吸入注射器，并且逐滴逐滴地加入37℃保温的生理盐水，观察它们各自以球状方式瞬间沉淀和固化。为了比较，采用下列对照，观察它们滴入生理盐水的动态；作为对照1的纤维素酯衍生物，具有50000道尔顿的重均分子量，2.3的重均分子量与数均分子量比，以及1.75的酰基平均取代度；和另一种纤维素酯衍生物，作为对照2，具有5000道尔顿的重均分子量，1.3重均分子量与数均分子量比，以及2.9的酰基平均取代度，它们均与本实施例的酯衍生物同样地制备，除了适当降低具有较低DMSO溶解度的酯衍生物前体浓度之外。结果，对照1与本发明的栓塞剂同样地沉淀和固化，然而，由于其较低的DMSO溶解度，它在制备栓塞剂中具有较差的操作性。而对照2具有类似于本发明栓塞剂的溶解度，但是在生理盐水中具有显著较低的沉淀和固化速率。至于实施例1中制备的未分馏的酯衍生物，观察到它滴入生理盐水的动态与以上相似，显示它从沉淀开始至固化终结，具有比分馏的酯衍生物显著更长的时间周期。
本实施例得到的产品，具有满意的栓塞动静脉瘤的能力，充分的粘度和自由流动性，以及易操作性，当其单独或组合栓塞动静脉瘤的线圈使用时，非常有益于用作栓塞动静脉瘤的栓塞剂。如果需要，充分量的适当的用于栓塞症状的血管造影术造影剂可以加入这种产品。
然而，半年之后，该病人的颅内动脉放射检查显示在动脉瘤腔内形成小间隙，血流已经再循环。因此，采用含实施例2方法制备的纤维素酯衍生物的栓塞剂，按照上述的方法病人接受另一次栓塞手术，导致小间隙和动脉瘤梗节完全栓塞成功。在另外两个月之后，该病人的颅内动脉放射检查显示栓塞动脉瘤无变化。在病人中未观察到手术后严重的神经病学变化和运动障碍，他能够重新工作。
这些结果显示本发明的多糖酯衍生物特别适用于栓塞动静脉瘤，通过采用本发明的栓塞剂和栓塞动静脉瘤的常规线圈的组合，可更有效地栓塞动静脉瘤。现在，在血管内外科手术中栓塞动静脉瘤的最常规使用的装置是用于栓塞动静脉瘤的采用金属的线圈，例如白金线圈。然而，在采用这样的线圈的使用中，如以上病例例证地，作为线圈治疗的动静脉瘤形状改变或线圈本身收缩的结果，在动脉瘤腔内能形成小间隙，并且血流可再循环。当这样的线圈和本发明的栓塞剂连续或组合使用时，线圈充当“支架”，多糖酯衍生物沉淀和固化在线圈之内或周围。因此，依照动静脉瘤的形状形成坚硬、固体物质，这通过它们其中任何一种都不能单独获得。结果，几乎不形成手术之后动静脉瘤内的小间隙。血流再循环和动静脉瘤破裂的风险被最小化。
工业实用性如上所述，本发明基于具有规定重均分子量和规定平均取代度的多糖酯衍生物用作易操作和质量稳定的栓塞材料的自身发现得出。含有酯衍生物的栓塞动静脉瘤的栓塞剂，通过单独使用或者组合栓塞动静脉瘤的线圈，并应用于不能接受直接外科手术的动静脉瘤发生部位，直接手术失败的病人，鉴于它们的大小、位置/区域、神经症等进行手术具有高凤险的病人，以及不能忍受一般麻醉的病人，对于一般伴随蛛网膜下出血和动静脉瘤的出血、血压下降、血栓和炎症的治疗和预防具有明显作用。此外，本发明的栓塞剂具有广泛用途，由于需要相对微小影响部分栓塞的那些，例如，医学领域的止血剂，医疗需要中在动脉和静脉中用于血管内阻滞血流的止血剂；以及布、造纸和化学领域内适于布、纸、薄膜、胶片和薄片的增强剂和填充剂。
具有这些突出功能和作用的本发明是对本领域有极大贡献的显著有用的发明。
权利要求
1.一种栓塞材料，包含具有10000-500000道尔顿重均分子量、超过2的酰基平均取代度的多糖酯衍生物。
2.权利要求1的栓塞材料，它基本上不溶于血液，20℃下在二甲亚砜的溶解度至少是10mg/ml。
3.权利要求1或2的栓塞材料，它具有的重均分子量与数均分子量的比例低于2。
4.权利要求1、2或3的栓塞材料，其中所述酰基是乙酰基。
5.权利要求1、2、3或4的栓塞材料，其中所述多糖是纤维素。
6.一种适于动静脉瘤的栓塞剂，它包括权利要求1至5任何一项的栓塞材料和适当的生理学可接受的水溶性有机酸。
7.权利要求6的栓塞剂，其中所述水溶性有机溶剂是二甲亚砜。
8.权利要求6或7的栓塞剂，其中在所述水溶性有机溶剂中多糖的酯衍生物具有至少1重量％的浓度。
9.权利要求6、7或8的栓塞剂，它进一步含有适当的用于血管造影术的造影剂。
10.权利要求6、7、8或9的栓塞剂，它在20℃具有低于1000厘泊(cps)的粘度。
11.权利要求6、7、8、9或10的栓塞剂，它用于大脑动脉瘤。
12.权利要求6、7、8、9、10或11的栓塞剂，它与适当的用于脑动脉的线圈组合使用。
13.一种生产栓塞剂的方法，它包括在适当的生理学上可接受的水溶性有机溶剂中溶解权利要求1至5中任何一项的栓塞材料。
14.权利要求13的方法，其中所述水溶性有机溶剂是二甲亚砜。
15.权利要求13或14的方法，其中在所述水溶性有机溶剂中的多糖酯衍生物具有至少1重量％的浓度。
全文摘要
本发明的目的是提供一种易操作和质量稳定的栓塞材料，这种目的是通过提供一种含有具有10000－500000道尔顿重均分子量和超过2的酰基平均取代度的多糖酯衍生物的栓塞材料解决；一种适于动静脉瘤的栓塞剂，它包括栓塞材料和适当的生理学可接受的水溶性有机酸；以及一种生产栓塞剂的方法，它包括在适当的生理学可接受的水溶性有机溶剂中溶解栓塞材料的步骤。
文档编号A61K9/02GK1449741SQ02106199
公开日2003年10月22日 申请日期2002年4月9日 优先权日2002年4月9日
发明者衣笠和孜, 万代真哉 申请人:株式会社林原生物化学研究所