专利名称：双芳基脲类衍生物及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类双芳基脲类衍生物，该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成涉分的药物，可用于治疗肾细胞癌、前列腺癌和直肠癌等与Raf激酶有关的疾病。
背景技术：
肿瘤的生成、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras (GTP结合蛋白)/Raf/MAPKs (mitogen-activated proteinkinases)信号转导通路是肿瘤细胞增殖和血管生成的一个重要途径，此信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过程中具有至关重要的作用。目前已知所有真核细胞中均存在Raf/MEK/ERK这一转导通路，通过通路中Ras、Raf、MEK及ERK等激酶的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核内。Raf 为该通路中的一个关键激酶，可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号转导调节作用， Raf是一种丝氨酸/苏氨酸(kr/Thr)蛋白激酶，它有3个同工酶，分别为A-Raf、B-Raf与 C-Raf，它们均与细胞增殖、分化及血管生成的调节密切相关。作为Ras的下游效应器酶，一旦被激活，继而激活有丝分裂原活化(MEK) 1和MEK2激酶，MEKl和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶(ERK) 1和ERK2磷酸化及活化，并易位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径， 导致细胞增殖。此信号转导通路在人体各种肿瘤组织中直接调控肿瘤的形成和发展。临床前研究发现，包括VEGF、PDGF- β、表皮生长因子(EGF)及转化生长因子-α (TGF-α)等多种生长因子一旦与其同源受体结合以后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK通路。此外，作为该通路的上游基因，ras基因在多种肿瘤中发生突变，或可直接参与Raf/MEK/ERK通路的激活过程。Raf酶的3个同工酶包括 A-Raf, B-Raf与C-Raf(Raf-I)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。 其中，C-Raf在大多数人体组织中表达，且不通过Raf/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。 虽然C-Raf对细胞的具体调节机制目前尚未完全明朗，但很可能通过调节细胞凋亡的相关因子以抑制细胞凋亡，从而延长细胞的生存期。该机制在肿瘤形成及发展中具重要意义。迄今已发现Raf激酶在多种肿瘤中存在异常激活，并主要涉及B-Raf与C-Raf =B-Raf主要在恶性黑色素瘤与乳头状甲状腺癌中突变或过度表达；C-Raf主要在富血管的实体肿瘤，如肾癌、肝细胞癌以及非小细胞肺癌中异常激活。除了可能参与肿瘤形成外，B-Raf同C-Raf 与新生血管的生成也密切相关。动物实验发现，缺乏B-Raf与C-Raf基因的小鼠会在胚胎期间死于血管形成障碍。此外，血管生长因子如VEGF与基本纤维母细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)均可通过对于C-Raf的磷酸化来抑制血管内皮细胞的凋亡，前者需要MEK/ERK通路的参与，而后者则为直接作用。肿瘤转移与Raf激酶的相关性可能归因于ras基因的参与。目前已知50%的转移性肿瘤存在ras基因的突变，进而通过 Raf/MEK/ERK通路发挥作用。动物研究结果显示，转染了突变ras基因的肿瘤细胞较易发生转移，该过程伴有C-Raf的激活，而含正常ras基因的肿瘤细胞则无此现象。针对恶性黑色素瘤和乳头状甲状腺癌的研究同样发现，B-Raf的激活与肿瘤的高转移性相关。众所周知，多药耐药基因(MDR-I)的上调及抗凋亡能力的增强是肿瘤细胞对传统细胞毒药物发生耐药的两大机制。现有资料已证实，C-Raf的激活可导致上述两种情况的出现。ERK通路能被多种方法激活，其中包括通路中一些激酶(如ras、Raf)的突变。在50%的肠癌、90%的胰腺癌及30%的肺癌中均发现了突变的ras基因。这种单点突变的ras基因使得ras激酶一直处于激活状态最终导致细胞的增殖。近些年B-raf基因的突变也在许多人类肿瘤中被检测到，包括超过60 %的恶性黑色素瘤和40 % 70 %的甲状腺乳突瘤。B-Raf最常见的突变为 600位的缬氨酸的突变这会导致加强B-Raf激酶活性的活性环区发生假磷酸化变异。Raf-I 激酶在生物过程中除了传递增殖信号外，大量的证据显示此激酶还能调控细胞的存活及血管的生成。例如在内皮细胞中，当DNA破坏型药物产生凋亡效应时，血管内皮生长因子能通过Raf-I激酶传递信号保护细胞，与此相似基础纤维原细胞生长因子也能通过Raf-I激酶传递信号防止死亡受体诱导的细胞死亡。SiRNA的研究进一步证实了 Raf激酶在肿瘤细胞抵御细胞凋亡中的重要作用。Raf21的SiRNA能在体内和体外诱导HUVEC，MDA2MB2435及 C6细胞凋亡而抑制细胞的增殖。B-Raf的SiRNA能够阻断ERK的活性抑制DNA的合成并诱导细胞凋亡。因此，Raf激酶不但参与了肿瘤的形成及发展，且与肿瘤新生血管的生成密切相关，因此，对Raf激酶进行抑制可能成为靶向治疗的有效途径之一。此外，Raf激酶与肿瘤细胞对化疗产生耐药机制间可能存在的关联，也为Raf激酶抑制剂与传统化疗的联合应用提供了理论依据。目前Onyx公司与Bayer公司合作研发了双芳基脲素类Raf激酶抑制剂索拉非尼 (sorafenib)，于2005年12月作为肾癌的治疗药物首次上市，成为第一个临床应用的Raf 激酶抑制剂。索拉非尼是一种双芳基脲素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制Raf激酶从而阻断Ras/Raf/MAPK/ERK信号转导通路而直接抑制肿瘤生成，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子(VEGFR-2) ,VEGFR-3，血小板衍生的生长因子受体-β (PDGFR-β )和c_KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。使得此类药物不仅可以抑制肿瘤细胞增生，还可以阻止肿瘤新生血管的生成。然而，目前上市的Raf激酶抑制剂大多存在抗癌活性低、副作用大等缺点，因此非常有必要研制出抗癌作用强、，副作用小的新型结构的Raf激酶抑制剂。本发明所涉及的双苯基脲类衍生物是具有选择性的Raf激酶抑制剂，它们的主要作用是通过抑制Raf激酶的活性而发挥其抗癌作用。这类化合物所抑制的主要激酶还有 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-i3等。当然，也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。发明公开本发明的第一个目的是提供双芳基脲类衍生物及其盐类或它们的溶剂化物。本发明所提供的双芳基脲类衍生物，具有式(I)结构，
权利要求
1.通式⑴化合物 R2
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于所述化合物为 N- (2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N，- (4- (2- (5-三氟甲基)-IH-咪唑-2-吡啶-4-氧基)苯基)脲；N- (3-(三氟甲基)苯基)-N，- (4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_)吡啶-4-氧基) 苯基)脲；N- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N，- (4- (2- (5-三氟甲基)-IH-咪唑-2-吡啶-4-氧基)苯基)脲；N-(3，4-二氯苯基)-N，- (2-(5-(三氟甲基)-IH-咪唑-2-)吡啶_4_氧基)苯基)脲；N- (3-氯-4-氟-苯基)-N，- (4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_)吡啶_4_氧基) 苯基)脲；N- (4-溴-2-氟-苯基)-N，- (4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_)吡啶_4_氧基) 苯基)脲；N-(4-氟-苯基)-N，-(2-(5-(三氟甲基)-IH-咪唑-2-)吡啶_4_氧基)苯基)脲；N- (2-氯-6-甲基-苯基)-N，- (4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_)吡啶-4-氧基) 苯基)脲；N-(4-甲氧基-苯基)-N，- (2-(5-(三氟甲基)-IH-咪唑-2-)吡啶_4_氧基)苯基)脲；N-(苯并[1,3] 二氧呋喃-5-)-N，- (2-(5-(三氟甲基)-IH-咪唑-2-)吡啶_4_氧基)苯基)脲；N-(5-甲基异噁唑-3-)-N，- (2-(5-(三氟甲基)-IH-咪唑-2-)吡啶_4_氧基)苯基)脲；N- (4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N，- (2-氯-4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_)吡啶-4-氧基)苯基)脲；N- (2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N，- (2-氯-4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_)吡啶-4-氧基)苯基)脲；N- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N，- (2-氯-4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_)吡啶-4-氧基)苯基)脲；N- (3,4- 二氯苯基)-N，- (2-氯-4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_)吡啶-4-氧基) 苯基)脲；N- (4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-N，- (2-氯-4- (2- (5-(三氟甲基)-IH-咪唑_2_) 吡啶-4-氧基)苯基)脲；N-(3-(三氟甲基)苯基)-N，-(2-氯-4-(2-(5-(三氟甲基)-IH-咪唑-2-)吡啶_4_氧基)苯基)脲的合成；或N-(3，4，5-(三甲氧基)苯基)-N，-(2-氯-4-(2-(5-(三氟甲基)-IH-咪唑-2-)吡啶-4-氧基)苯基)脲的合成。或其药学上可接受的盐或溶剂化合物
3.—种药物组合物，含有权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐以及可药用载体。
4.权利要求1-2项中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、血癌或实体瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类双芳基脲类衍生物及其治疗用途，该化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R1、R2、R3、Ar1的定义详见说明书。以该化合物或其盐类为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等与Raf激酶有关的疾病。
文档编号A61P17/06GK102234270SQ20101016555
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月7日 优先权日2010年5月7日
发明者刘永学, 李庶心, 杨德宣, 王惠嘉, 袁守军, 赵砚瑾, 陈伟, 黄伟平 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所