专利名称：治疗酒精中毒和酒精瘾的联合治疗的制作方法
背景技术：
本发明涉及一种通过对哺乳动物施用与阿片样拮抗剂组合的二芳基醚衍生物(如下所述)而治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的方法。本发明还涉及含可药用载体、二芳基醚衍生物(如下所述)和阿片样拮抗剂的药物组合物。
上文提到的用于本发明方法和药物组合物中的二芳基醚衍生物表现如同单胺(例如，5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素)重摄取抑制剂的活性。在2000年10月19日提出申请的美国专利申请No.09/692,335和2000年8月31日发布的国际专利申请No.WO 00/50380中涉及这些二芳基醚衍生物。
发明摘要本发明涉及一种用于治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的药物组合物，它包含(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；(b)如下文描述和定义的式I的化合物， 或其可药用盐，其中，苯环A和苯环B彼此独自可被萘基取代，而且其中，当苯环A被萘基取代时，结构I的醚氧与R3、R4和NR1R2所连接的碳都被连接到萘基的相邻环碳原子上，并且所述相邻环碳原子还都没有与所述萘基的稠合环碳原子相邻；n和m独立地选自1，2和3；R1和R2独立地选自氢，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成一个含1或2个杂原子(包括R1和R2所连接的氮)的4～8元饱和环，其中，第2个杂原子(如果存在时)选自氧，氮和硫，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4独立地选自氢和任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成4～8元饱和碳环，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3与R2所连接的氮和R3所连接的碳一起形成一个含1或2个杂原子(包括R2所连接的氮)的4～8元饱和环，其中，第2个杂原子(如果存在时)选自氧，氮和硫，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每个X独立地选自苯基，如下文规定的杂芳基(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，咪唑，1，2，4-噁二唑，1，2，4-噻二唑，1，2，4-三唑，1，2，3-三唑，四唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，喹啉，异喹啉，喹唑啉，喹喔啉，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并异噁唑，苯并异噻唑和吲哚)和杂环(例如，咪唑烷，噁唑烷，噻唑烷，吡咯烷，哌啶，吗啉)基，而且可被下列基进一步取代氢，卤原子(即，氟，氯，溴，碘)，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，羟基，羰基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；每个Y独立地选自氢，卤原子(即，氯，氟，溴或碘)，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6和SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；而且每个Z独立地选自氢，卤原子(即，氯，氟，溴或碘)，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，以及(C1～C4)烷氧基；还有(c)可药用载体；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量能使所述组合物有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的方法，它包括，对所述哺乳动物施用含下列组分的药物组合物(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；(b)如上文定义的式I的化合物，或其可药用盐；还有(c)可药用载体；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使所述组合物有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的方法，它包括，对所述哺乳动物施用(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；(b)如上文定义的式I的化合物，或其可药用盐；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使这两种治疗剂的组合有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的药物组合物，它包含(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；(b)如下文描述和定义的式XXX的化合物， 或其可药用盐，其中，苯环A和苯环B彼此独自可被萘基取代，而且其中，当苯环A被萘基取代时，结构I的醚氧与R3、R4和NR1R2所连接的碳都被连接到萘基的相邻环碳原子上，并且所述相邻环碳原子还都没有与所述萘基的稠合环碳原子相邻；n和m独立地选自1，2和3；R1和R2独立地选自氢，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成一个含1或2个杂原子(包括R1和R2所连接的氮)的4～8元饱和环，其中，第2个杂原子(如果存在时)选自氧，氮和硫，但须，所述环不能含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4独立地选自氢和任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成4～8元饱和碳环，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R2与R2所连接的氮和R3所连接的碳一起形成一个含1或2个杂原子(包括R2所连接的氮)的4～8元饱和环，其中，第2个杂原子(如果存在时)选自氧，氮和硫，但须，所述环不能含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每个X独立地选自氢，卤原子(即，氯，氟，溴或碘)，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；以及每个Y独立地选自氢，(C1～C6)烷基和卤原子；但须(1)NR1R2、CR3R4和R2NCR3中不多于一个可形成环；以及(2)当(i)R3和R4都是氢，(ii)R1和R2独立地选自氢和(C1～C4)烷基，还有(iii)环B分别被一个或两个卤基一取代或二取代时，至少一个X必须不是氢；以及(c)可药用载体；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使所述组合物有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的方法，它包括，对所述哺乳动物施用含下列组分的药物组合物(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；(b)如上述定义的式XXX的化合物，或其可药用盐；以及(c)可药用载体；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使所述组合物有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的方法，它包括，对所述哺乳动物施用(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；以及(b)如上述定义的式XXX的化合物，或其可药用盐；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使这两种作用剂的组合有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的药物组合物，它包含(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；(b)分别如下文所示的式XXXI或XXXII的化合物， 或其可药用盐；以及(c)可药用载体；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使所述组合物有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的方法，它包括，对所述哺乳动物施用含下列组分的药物组合物(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；(b)分别如上述定义的式XXXI或XXXII的化合物，或其可药用盐；以及(c)可药用载体；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使所述组合物有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的方法，它包括，对所述哺乳动物施用(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；以及(b)分别如上述定义的式XXXI或XXXII的化合物，或其可药用盐；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使这两种作用剂的组合有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
应懂得，当应用本发明的组合方法时(就参见上文)，将在合适的时间内对患者施用单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂。这些化合物可在同一可药用载体中，于是可被同时施用。它们也可单独处于药物载体中，例如常规口服剂型，它们被同时施用或者在本领域技术人员认为应适合产生预期的组合疗效的时间段内施用。举例来说，阿片样拮抗剂可作为片剂施用，然后在适当的时间段内，可作为片剂或速溶口服剂型施用单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)。
含单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂的本发明的组合物适用于治疗酒精中毒和酒精瘾。本文应用的术语“酒精中毒”和“酒精瘾”包括在酒精相关的障碍类别下(更常在物质相关的障碍类别下)的DSM-IVTM中列出的全部具体障碍(包括种类和亚类)。这些障碍包括酒精瘾，包括具有生理依赖或没有生理依赖的，还包括下列种类对兴奋剂疗法或处于受控制的环境中早期完全减轻的、早期部分减轻的、持久完全减轻的、持久部分减轻的，酒精滥用，酒精中毒和酒精脱瘾，包括感知紊乱。本文应用的这些术语还包括酒精引起的障碍(例如，酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄)，酒精引起的持久性痴呆，以及酒精引起的持久性遗忘。此外，本文应用的这些术语还包括酒精引起的妄想精神病，酒精引起的幻觉精神病，酒精引起的情绪障碍，酒精引起的焦虑，酒精引起的性功能障碍和酒精引起的睡眠障碍，所有这些都可能是在中毒期间起病或脱瘾期间起病的那一类疾病。没有另外详细说明的酒精相关的障碍也包括于本文应用的上述术语的含义中。属于酒精相关的障碍的不同种类和亚类的含义如DSM-IVTM中所述。[参见，精神障碍的诊断和统计手册(Diagnostic and statistical Manual ofMental Disorders)，第4版，(DSM-IVTM)，美国精神病学协会(AmericanPsychiatric Association)，1994，pp.194～204(而更一般性的见pp.175～204)]。
通过应用单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)与本发明的阿片样拮抗剂的组合，有可能治疗对于常规疗法可能不能完全获得成功的患者的酒精中毒和/或酒精瘾。
除非另外说明，如分别用于式I和XXX的化合物中的术语“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外说明，如分别用于式I和XXX的化合物中的术语“烷基”可能是直链的、支链的或环状的，还可能包括直链和环状部分与支链和环状部分。
除非另外说明，如分别用于式I和XXX的化合物中的术语“烯基”包括具有一个或多个连接两个碳原子的双键的不饱和烃基，其中，所述烃基可能具有直链的、支链的或环状的部分或其组合。“烯基”的实例包括但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和二甲基戊基，如果合适的话，还包括E型和Z型。
除非另外说明，如分别用于式I和XXX的化合物中的术语“炔基”包括具有一个或多个连接两个碳原子的叁键的不饱和烃基，其中，所述烃基可能具有直链的、支链的或环状的部分或其组合。
除非另外说明，如用于式I的化合物中的术语“杂芳基”表示含一个或多个杂原子(O、S或N)，优选含1～4个杂原子的芳基。除非另外说明，含一个或多个杂原子的多环基(其中，该基的至少一个环是芳环)也是本发明的“杂芳基”。本发明的化合物的杂芳基还可包括被一个或多个氧代部分取代的环体系。杂芳基的实例有吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、1，5-二氮杂萘基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并嘧啶基(pyrolopyrimidinyl)和吖吲哚基。
除非另外说明，如用于式I的化合物中的术语“杂环”表示含一个或多个杂原子、优选含1～4个杂原子(各自选自O、S和N)的非芳环基。除非另外说明，“杂环”包括杂二环基。“杂二环”表示非芳族二环环基，其中，所述环分享一个或两个原子，而且其中，至少一个环含一个杂原子(O、S或N)。除非另外说明，本发明的杂二环基包括螺环和稠环基。在一个实施方案中，杂二环基中的每个环含至多四个杂原子(即，0～4个杂原子，假定至少一个环含至少一个杂原子)。本发明的杂环基还可包括被一个或多个氧代部分取代的环体系。杂环基的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、吗啉代、硫代吗啉代(thiomorpholino)、噻唑烷基、噻噁烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂螺[4.3]辛基和1，4-二氧杂螺[4.2]庚基。
如果可能的话，上述基、杂芳基或杂环基，可以是C-连接的或N-连接的。例如，来自吡咯的基可能是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。涉及基的术语还包括全部可能的互变异构体。
当涉及SOp(C1～C6)烷基(而p是2)时，它表示砜，换句话说，是S(＝O)2(C1～C6)烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物其中，环B是苯基，不被萘基取代。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物其中，环B被萘基取代。
在优选的实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物其中，环B是苯基，每个Y是氢或卤原子。
在更优选的实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物其中，m是1或2，而且每个Y是氯。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐如上所述，但是其中，X选自呋喃、噻吩、吡咯和1，2，3-三唑，而且其中，X可如上述那样被进一步取代。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物其中，X是内酰胺，例如，1-吡咯烷-2-酮或1-哌啶-2-酮，任选如上述那样被取代，并且通过内酰胺氮与环A连接。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物其中，X是如上述那样被任选取代的四唑，并且通过四唑碳与环A连接。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是上述化合物，但是其中，每个Z选自氢和卤原子。
在其它优选的实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是上述化合物，但是其中，Z是氢。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物，其中，R3和R4独立地选自氢和未取代的(C1～C4)烷基。
在其它优选的实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物，其中，R3和R4中的一个或两个是氢。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物，其中，R1和R2独立地选自氢和未取代的(C1～C4)烷基。
在其它优选的实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物，其中，R1和R2中的一个是氢，而R1和R2中的另一个则是(C1～C4)烷基。
在更优选的实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐是这样的化合物，其中，R1和R2中的一个是氢，而R1和R2中的另一个则是甲基。
本发明其它优选的实施方案涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐选自下列化合物及其可药用盐[4-(3，4-二氯苯氧基)联苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基苄基]甲胺；N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲氨基甲基-联苯-3-基]乙酰胺；甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-联苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基苄基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基苯基]-1H-吡唑-3-基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基苄基]甲胺；[3-(3，4-二氯苯氧基)联苯-4-基甲基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-联苯-3-基甲基]甲胺；以及[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基苄基]甲胺。
本发明另外优选的实施方案涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐选自下列化合物及其可药用盐[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基苄基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基苄基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲氨基乙基)苯基]吡咯烷-2-酮；以及1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]哌啶-2-酮。
本发明其它实施方案涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式I的化合物或其可药用盐选自下列化合物及其可药用盐[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-嘧啶-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-嘧啶-4-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苄基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基]乙基}甲胺；4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基]-2-甲基嘧啶；[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)苄基]二甲胺；[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-(萘-2-基氧基)苄基]二甲胺；[5-咪唑-1-基-2-(萘-2-基氧基)苄基]二甲胺；1，5，5-三甲基-3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮；1-甲基-3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮；3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]噻唑烷-2，4-二酮；3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]噁唑烷-2，4-二酮；3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]噁唑烷-2-酮；3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]噻唑烷-2-酮；1-甲基-3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]咪唑烷-2-酮；1-甲基-3-[3-甲氨基甲基-4-(萘-2-基氧基)苯基]四氢嘧啶-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苯基]-3-甲基四氢嘧啶-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苯基]-3-甲基咪唑烷-2-酮；3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苯基]噻唑烷-2-酮；3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苯基]噁唑烷-2-酮；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基噻唑-4-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，5-二甲基噁唑-4-基)苄基]甲胺；甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]噁二唑-4-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，4-二甲基噁唑-5-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(2，4-二甲基噻唑-5-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-1-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苄基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)苄基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-四唑-1-基苄基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-(5-甲基-四唑-1-基)苄基]二甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基苄基]二甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苄基]二甲胺；以及{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]乙基}二甲胺。
本发明其它优选的实施方案涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式XXX的化合物或其可药用盐选自下列化合物及其可药用盐[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基苄基]二甲胺；N-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-二甲氨基甲基苯基]乙酰胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苄基]甲胺；甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲氧基苄基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基苄基]二甲胺；[4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]甲胺；[5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲氧基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苄基]二甲胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苄腈；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲基苄基]甲胺；3-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氨基甲基-苄腈；(+)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；(-)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苄基]甲胺；[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；(+/-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(+)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；以及2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-N-甲基吡咯烷。
本发明其它实施方案涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式XXX的化合物或其可药用盐选自下列化合物及其可药用盐{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1-甲基乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1-甲基乙基}二甲胺；[4-氯-2-(4-氯苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟-4-甲氧基苄基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(二甲氨基甲基)苯基]二甲胺；[5-氟-2-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苄基]二甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-异丙基苄基]甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-三氟甲基苯基]乙基}甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-4，5-二甲基苄基]甲胺；{1-[5-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]丙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基硫基-苄基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基硫基-苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基硫基-苯基]-1-甲基乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基硫基-苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基亚磺酰-苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基亚磺酰-苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基磺酰-苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基磺酰-苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(丙烷-2-磺酰)苄基]甲胺；2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]哌啶；2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1-甲基哌啶；3-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-4-甲基吗啉；2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1，2-二甲基哌啶；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]环丙基}二甲胺；2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-1，5-二甲基吡咯烷；3-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-4-甲基硫代吗啉；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]环戊基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(丙烷-2-磺酰)苯基]乙基}甲胺；以及[4-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基磺酰-苄基]甲胺。在其它实施方案中，本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述药物组合物，以及治疗酒精中毒或酒精瘾的上述方法，其中，式XXX的化合物或其可药用盐是这样的化合物，其中，m是0，n是1，R3和R4都是氢，X是氯、溴、碘或甲基，R1是氢，而R2则是甲基。
一个可被用于本发明的方法和药物组合物中的阿片样拮抗剂的实例是如下所示的纳曲酮[17-环丙基甲基-4，5-环氧-3，14-二羟基-5α-吗啡喃-6-酮，ReVia，Trexan](还称为EN 1639A、UM792、Nemexin、TrexanDu-P、Trexan DuPont、Nalorex、Antaxone、Basinal、Celupan和Revez)，及其可药用盐。 纳曲酮的活性和合成参见1967年7月25日发布的美国专利No.3,332,950(产品专利)，将它的全文并入本文作参考。
另一个可被用于本发明的方法和药物组合物中的阿片样拮抗剂的实例是如下所示的纳美芬[17-环丙基甲基-4，5-环氧-6-亚甲基-5α-吗啡喃-3，14-二醇，Revex](还称为纳美芬(Nalmetrene)、JF 1、Incystene、Arthene、Fenarc和Cervene)，及其可药用盐。 纳美芬的活性和合成参见1974年6月4日发布的美国专利No.3,814,768(产品专利)和1975年7月22日发布的美国专利No.3,896,226(组合物专利)，将它们的全文并入本文作参考。
另一个可被用于本发明的方法和药物组合物中的阿片样拮抗剂的实例是如下所示的烯丙吗啡[7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-(2-丙烯基)-吗啡喃-3，6-二醇，盐酸烯丙吗啡(miromorfalil)]，及其可药用盐。 烯丙吗啡的活性和合成参见分别于1944年12月12日和1959年6月23日发布的美国专利No.2,364,833和No.2,891,954，将它们的全文并入本文作参考。
另一个可被用于本发明的方法和药物组合物中的阿片样拮抗剂的实例是如下所示的纳洛酮[4，5-环氧-3，14-二羟基-17-(2-丙烯基)-吗啡喃-6-酮，Narcan](还称为盐酸纳洛酮)，及其可药用盐。 纳洛酮的活性和合成参见1966年5月31日发布的美国专利No.3,254,088，将它的全文并入本文作参考。
另一个可被用于本发明的方法和药物组合物中的阿片样拮抗剂的实例是如下所示的naltriben(17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃)，及其可药用盐。 naltriben的活性和合成参见1989年3月28日发布的美国专利No.4,816,586，将它的全文并入本文作参考。
另一个可被用于本发明的方法和药物组合物中的阿片样拮抗剂的实例是如下所示的naltrindole(17-环丙基甲基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃，NTI)，及其可药用盐。 naltrindole的活性和合成参见1989年3月28日发布的美国专利No.4,816,586，将它的全文并入本文作参考。
另一个可被用于本发明的方法和药物组合物中的阿片样拮抗剂的实例是如下所示的cyprodime[(-)-N-环丙基甲基-4，14-二甲氧基-吗啡喃-6-酮]，及其可药用盐。 cyprodime的活性和合成参见1993年2月18日发布的国际专利申请No.WO 93/02707，将它的全文并入本文作参考。cyprodime的活性也可参见Helmut Schmidhammer等“14-烷氧基吗啡喃的合成和生物学评价。2.(-)-N-环丙基甲基-4，14-二甲氧基-吗啡喃-6-酮，一种选择性μ阿片样受体拮抗剂”，医用化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，Vol.32，p.418～421(1989)。
另一个可被用于本发明的方法和药物组合物中的阿片样拮抗剂的实例是如下所示的DPI-2505{[3a，4(Z)，5a]-4-[[4-(2-丁烯基)-3，5-二甲基-1-哌嗪基](3-羟基苯基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺单盐酸盐}，及其可药用盐。 DPI-2505的活性和合成参见1997年8月19日发布的美国专利No.5,658,908，以及1993年8月5日发布的相应的国际专利申请No.WO 93/15062，将它们的全文都并入本文作参考。
可被用于本发明的方法和药物组合物中的其它阿片样拮抗剂的实例包括下列专利中公开的化合物1999年12月20日提出申请的、2001年4月20日授权的美国专利申请No.09/467,871，还有它的副本-2000年7月6日发布的国际专利申请No.WO 00/39089，及其可药用盐，它们的活性和合成参见上述专利申请，这些申请都以其全文并入本文作参考。
可被用于本发明的方法和药物组合物中的其它阿片样拮抗剂的实例包括下列专利中公开的化合物1999年6月1日提出的美国专利申请No.09/323,332，还有它的副本-2000年3月16日发布的国际专利申请No.WO 00/14066，及其可药用盐，它们的活性和合成参见上述专利申请，这些申请都以其全文并入本文作参考。
可被用于本发明的方法和药物组合物中的其它阿片样拮抗剂的实例包括下列专利中公开的化合物1999年8月6日提出的美国专利申请No.09/369,841，还有它的副本-2000年7月6日发布的国际专利申请No.WO 00/39091，及其可药用盐，它们的活性和合成参见上述专利申请，这些申请都以其全文并入本文作参考。
可被用于本发明的方法和药物组合物中的其它阿片样拮抗剂的实例包括下列专利中公开的化合物2000年2月14日提出的美国专利申请No.09/503,679，及其可药用盐，它们的活性和合成参见上述专利申请，这些申请都以其全文并入本文作参考。
可被用于本发明的方法和药物组合物中的其它阿片样拮抗剂的实例包括下列专利中公开的化合物2000年7月14日提出申请的美国专利临时申请No.60/218,500，还有它的副本-2000年6月23日提出申请的英国专利申请No.(GB)0015562.2，及其可药用盐，它们的活性和合成参见上述专利申请，这些申请都以其全文并入本文作参考。
本文应用的术语“治疗”表示逆转、减轻或抑制该术语所指的疾病、障碍或病况，或者这样的疾病、障碍或病况的一个或多个症状的进程。取决于患者的病况，本文应用的该术语还涉及预防疾病、障碍或病况的发作，或者预防与疾病、障碍或病况相关的症状。本文应用的该术语还涉及减轻疾病、障碍或病况或者(患疾病、障碍或病况之前)与这样的疾病、障碍或病况相关的症状的严重性。这样的预防或减轻患病之前的疾病、障碍或病况的严重性涉及对患者施用本文所述本发明的组合物(所述患者在施药时还没有患疾病、障碍或病况)。“预防”还涉及预防疾病、障碍或病况或者与疾病、障碍或病况相关的症状。术语“治疗作用”和“治疗上”表示上文定义的治疗的作用。
本文应用的哺乳动物指“哺乳纲”的任何成员，包括但不限于人、狗和猫。
本发明的药物组合物和方法包括或者包括施用式I和XXX～XXXII(它们可能具有手性中心，所以，呈不同的对映体形式存在)的单胺重摄取抑制剂。本发明包括上述方法和药物组合物，其中，使用的单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI和XXXII的化合物)是上文定义的式I和XXX～XXXII化合物的旋光异构体、互变异构体或立体异构体或其混合物。
含碱性基的式I和XXX～XXXII的那些单胺重摄取抑制剂能与各种无机酸和有机酸形成酸加合盐。本发明还涉及药物组合物和方法，它们包括或者包括施用式I和XXX～XXXII的单胺重摄取抑制剂和阿片样拮抗剂的可药用酸加合盐。可用作制备用于本发明的方法和药物组合物中碱性活性剂的、可药用酸盐的化学酸是与这样的化合物形成无毒酸盐的那些。这样的无毒酸盐包括但不限于来自含可药用阴离子的盐的那些，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。
含酸性基的式I和XXX～XXXII的那些单胺重摄取抑制剂能与一些碱形成碱加合盐。本发明还涉及药物组合物和方法，它们包括或者包括施用式I和XXX～XXXII的单胺重摄取抑制剂和阿片样拮抗剂的可药用碱加合盐。可用作制备用于本发明的方法和药物组合物中酸性活性剂的、可药用碱盐的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括但不限于来自含下述可药用阳离子的那些，例如，碱金属阳离子(例如，钾和钠)与碱土金属阳离子(例如，钙和镁)，铵或者水溶性胺加合盐，例如，N-甲基葡糖胺(麦格鲁明)，以及低级烷醇铵和其它可药用有机胺的碱盐。
本发明还涉及应用同位素标记的化合物的药物组合物和治疗方法，所述化合物与式I和XXX～XXXII中叙述的那些相同，但实际上一个或多个原子被原子量或质量数与自然界中常见的原子量或质量数不同的原子取代了。可被引入用于本发明的药物组合物和方法中的式I和XXX～XXXII的单胺重摄取抑制剂内的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如，分别是2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含上述同位素和/或其它同位素的，用于本发明药物组合物和方法中的式I和XXX～XXXII的单胺重摄取抑制剂、它们的前药与这样的化合物或这样的前药的可药用盐都属于本发明的范围。这样的化合物可能适用作代谢药物动力学研究和结合鉴定法中的研究和诊断工具。式I和XXX～XXXII的某些同位素标记的单胺重摄取抑制剂(例如，引入了像3H和14C这样的放射性同位素的那些)适用于药物和/或底物组织分布鉴定。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特别优选的(是由于它们的容易制备和可检测性)。此外，用更重的同位素(例如，氘，即2H)取代可赋予一些由更大的代谢稳定性产生的治疗优势(例如，体内半寿期的延长或所需剂量的减小)，所以，可能在某些情况下是优选的。同位素标记的式I和XXX～XXXII的单胺重摄取抑制剂及其前药通常可通过下述示意图的图式和讨论中公开的方法、并且用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行制备。
对本发明的详细描述在下文的讨论中，式I和XXX～XXXII按上述本发明概述中的定义。
式I的化合物及其可药用盐可按下述和下列文献中描述的那样制备，2000年10月19日提出申请的美国专利申请No.09/692,335，标题为“适用作单胺重摄取抑制剂的新型二芳基醚衍生物”，以及2000年9月25日提出申请的国际专利申请No.PCT/IB00/01373，它们各自都要求1999年11月29日提出申请的美国临时申请No.60/167,761的优先权。上述专利申请都以其全文并入本文作参考。
下列示意
图1～5和示意图1～5后面的讨论阐述了制备式I的化合物的方法。除非另外说明，示意图1～5和示意图1～5后面的讨论中的A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、m、n和p都如上述关于式I的化合物的定义。
示意图1
示意图2
示意图3
示意图4
示意图5
示意图1涉及从式II和III的化合物制备式I的化合物。L表示合适的离去基(例如，氟、氯、硝基或triflate)。在示意图1中，Z是氢。然而，应用合适的式II起始化合物，可按相同的方案制备式I的化合物(其中，Z不是氢)。式IIa、IIb、IIIa和IIIb的化合物都是可商购的或者可通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。例如，通式IIa和IIb的化合物(其中，R3是氢)可应用本领域技术人员熟知的方法通过分别在式XV或XVI的化合物中引入醛官能团(CHO)而制备。 当L＝F，A.J.Bridges等，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1992，33(49)，7499～7502的方法特别适用于合成取代的邻-氟苯甲醛。下列文献中描述了其它这样的转化C.F.H.Allen等，有机合成(OrganicSynthesis)，1951，31，92；T.DePaulis等，医用化学杂志，1986，29，61；I.M.Godfrey等，J.Chemical Society，Perkin Transactions 1，1974，1353；K.M.Tramposil等，医用化学杂志，1983，26(2)，121；以及M.E.Cracknell等，化学和工业(Chemistry and Industry)，(London)，1985，(9)，309。
参照示意图1，将式IIa的化合物(即，醛或酮)与式IIIa的化合物(即，酚)在碱存在下反应而生成式IV的相应化合物。该反应通常在极性溶剂[例如，二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，优选是DMF]中，在约0℃～约150℃下进行约1小时～约3天，优选在约90～95℃下进行约18小时。合适的碱包括无水碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)和胺(例如，吡咯烷、三乙胺和吡啶)，无水K2CO3是优选的。进行该操作的细节可见于G.W.Yeager等，合成(Synthesis)，1995，28～30；J.R.Dimmock等，医用化学杂志，1996，39(20)，3984～3997。也可按K.Tomisawa等，化学和药物通报(Chemical and PharmaceuticalBulletin)，1984，32(8)，3066～3074描述的方法将式IIb的酚和式IIIb的化合物转化成通式IV的醛或酮。
然后，可通过与通式X～G的化合物的反应而将式IV的化合物(其中，J是离去基，例如，溴、碘、triflate、氟磺酸基或甲磺酸基)转化成式V的化合物，其中，G是活性离去基，例如，B(OH)2、Sn[(C1～C6)烷基]、Zn(Hal)等，反应通常在催化量的催化剂[例如，四(三苯膦)钯(O)、四(三苯膦)镍(O)或二氯双(三苯膦)钯(II)]存在下，在碱(例如，碳酸钠、碳酸钾或三乙胺)存在下进行。上述反应可在各种有机溶剂(例如，苯、二甲氧基乙烷)或溶剂混合物(例如，含水的N，N-二甲基甲酰胺或含水的乙醇)中在约0℃～约100℃范围内的温度下进行。一篇关于该方法的良好的参考文献见于Stephen Stanforth，四面体(Tetrahedron)，1998，54，263～303的综述。其它具体参考文献包括M.J.Sharp等，合成通讯(Synthetic Communication)，1981，11(7)，513；R.B.Miller等，四面体快报，1989，30(3)，297；W.J.Thompson等，有机化学杂志(Journal ofOrganic Chemistry)，1984，49(26)，5237。通式X～G的化合物在很多情况下是可商购的，或者可由有机合成领域技术人员来制备[例如，参见下列文献中的方法M.J.Sharp和V.Snieckus，四面体快报，1985，26(49)，5997～6000；G.W.Kabalka等，有机金属化学杂志(Journal ofOrganometallic Chemistry)，1983，259，269～274]。
也可应用上述关于将式IV的化合物转化为式V的化合物的方法将式IIa的中间体转化为式IIc的化合物(其中，X如上述定义)。然后，可应用上述关于将式IIa的化合物转化为式IV的化合物的方法将这些式IIc的中间体与通式IIIa的化合物反应而产生通式V的醚。
另外，式IIa或IV的化合物(其中，J是像CN这样的官能团)可被转化为式IIc或V的化合物(其中，X是例如下式的一部分) 而且其中，R10独立地选自氢、(C1～C6)烷基、芳基-(C1～C6)烷基或芳基，任选被氢、卤原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基或(C1～C6)SOr(其中，r是0、1或2)取代。转化方法是化学文献中良好记录的；例如，通过按J.Sauer等，四面体，1960，11，241描述的方法应用叠氮化钠和氯化锂在2-甲氧基乙醇中反应。在这些条件下，可能需要初始保护化合物IIa或IV的COR3基而有效地将J基分别转化为化合物IIc或V的相应基X。有很多合适的保护基可用于上述方法中，包括P.G.M.Wuts和T.W.Green在有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic synthesis)，第2版，John Wiley and Sons，New York，1991，pp.175～223中描述和参考的缩醛和缩酮。可基于分子中其它活性基的存在选择合适的保护基。
随后，可在还原胺化条件下使式V的化合物(R3＝H或(C1～C4)烷基)转化为式I的化合物。例如，可将式V的化合物与式HNR1R2的化合物反应而生成式XVII的中间体 可将它分离或者在相同的反应步骤中将它直接转化为式I的化合物。可应用本领域技术人员已知的一种或多种方法来进行上述转化(不论是就地转化还是先分离式XVII的化合物)。
例如，可在脱水试剂[例如，四氯化钛(IV)或异丙氧基钛(IV)]存在下，在反应惰性溶剂(例如，苯、甲苯、乙醇或类似的溶剂)中将式V的化合物与式HNR1R2的适当化合物混合，直至按S.Bhattarcharyya的方法(有机化学杂志，1995，60(15)，4928～4929)判断反应完成。也可在惰性溶剂(例如，苯或甲苯)中，当存在或不存在水清除剂(例如，分子筛)时，将式V的化合物与式HNR1R2的化合物混合，然后加热除去在式XVII的中间体生成过程中产生的水。可应用一种或多种已知的分析技术(包括1H-NMR光谱)估测式IV的化合物至上述式XVII的中间体的转化完全程度。
在某些情况下，可能或希望分离式XVII的中间体，或者可将它们与(选择性地将该中间体还原成所需的式I化合物的)还原剂进一步反应。这样的还原剂是本领域技术人员普遍已知的，包括例如，硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和三乙酸基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，如A.F.Abdel-Magid等在四面体快报，1990，31，5595中所述。上述还原反应通常在极性溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或类似溶剂)中，在约0℃～约100℃的温度(优选在室温)下进行。在Bhattarcharyya描述的方法中，在乙醇溶剂中生成式XVII的中间体，并且没有分离而使用NaBH4将它还原成式I的产物。
作为式IV和V的醛或酮中间体的备选物，本领域技术人员也可按示意图2中所述，应用示意图1中描述的二苯基醚生成方法，开始用式IIIa和VI的化合物来制备式VII的化合物(即，腈)。然后，这些化合物可作为合成所需的式I化合物的中间体。制备用于该方法中的式VI化合物的方法可采用文献中的方法。(例如参见，D.C.Remy等，医用化学杂志，1975，18(2)，142～148；E.A.Schmittling等，有机化学杂志，1993，58(12)，3229～3230)。
如示意图2中所述，可通过几条途径实现这样获得的式VII的腈向所需式I产品的转化。例如，可在酸性条件下应用本领域技术人员熟知的方法水解VII的腈基，产生式VIII的羧酸衍生物。[参见例如，A.I.Meyers等，四面体快报，1984，25(28)，2941；以及R.W.Higgins等，有机化学杂志，1951，16，1275]。然后就可应用前文在示意图1中所述关于将IV转化为V的方法将这种羧酸衍生物转化为式V的化合物(R3＝OH)；随后，可将化合物V(R3＝OH)转化为化合物V(R3＝NR1R2)，再按下述方法转化为式I的化合物。
也可应用化学文献中公开的一种或多种标准方法将化合物VIII转化为式IX的甲酰胺衍生物，例如，通过从式VIII的化合物制备的酰基卤与通式HNR1R2的胺的反应(参见R.E.Kent等，有机合成，Coll.Vol.III，1955，490；以及R.M.Herbst等，有机合成，Coll.Vol.II，1943，11关于Schotten-Bauman反应的讨论)。随后，可应用与示意图1中所述关于将IV转化为V的相似条件通过用合适的X基取代J取代基而将这些式IX的甲酰胺转化为相应的式V的甲酰胺(R3＝NR1R2)。
然后，可应用合适的还原方法将这样制备的式V的甲酰胺还原成式I的终产物。根据甲酰胺V的取代基X、Y和Z的存在与否，可应用包括氯化铝锂[例如，J.Lehmann等，制药文献，德国，韦茵海姆(Archiv.Pharm.(Weinheim，Ger.))，1982，315(11)，967；N.S.Narasimhan和P.A.Patil，化学会志，化学通讯(Journal of the Chemical Society，ChemicalCommunications)，1987，(3)，191]，乙硼烷[H.C.Brown等，美国化学学会会志(Journal of the American Chemical Society)，1970，92，1637和1973，38，912；N.M.Moon等，有机化学杂志，1973，38，2786；H.C.Brown和V.Verma，有机化学杂志，1974，39，1631]，thexylborane/二乙苯胺(A.Pelter等，四面体快报，1978，4715)，三氯化磷/甲苯、接着用乙醇的硼氢化钠(A.Rahman等，四面体快报，1976，219)或氢化铝处理(H.C.Brown等，美国化学学会会志，1966，88，1464；A.F.Burchat等，有机化学杂志，1996，61(21)，7627～7630)的多种试剂中的一种或多种来完成上述还原反应。
生成的式IX的甲酰胺(其中，R1和R2都是氢)也可应用例如过氧化氢或强碱金属盐水溶液通过特定的水解方法从相应式VIII的腈直接制备。(参见，化学和工业，1961，1987；C.R.Noller，有机合成，Coll.Vol.II，1943，586；以及J.H.Hall和M.Gisler，有机化学杂志，1976，41，3769)。随后，可按关于VIII至V的转化所描述的方法将式IX的甲酰胺衍生物转化为式V的甲酰胺化合物(R3＝NR1R2)。
最后，与式IV的化合物至式V的化合物的转化那样类似地从式VII的腈获得的式X的腈可被还原成所需通式I的化合物(其中，R1和R2都是氢)，即，通过应用化学文献中公开的多种(对这种转化的选择性)还原剂之一(包括应用氢气和氧化铂(II)的催化氢化，如J.A.Secrist，III和M.W.Logue在有机化学杂志，1972，37，335中所述；应用水合肼和阮内镍于乙醇中的还原剂，如W.W.Zajac，Jr.等在有机化学杂志，1971，36，3539中所述；以及三氟乙酸基硼氢化钠于THF中的还原剂，如N.Umino等在四面体快报，1976，2875中所述)。这样的还原剂还可包括氢化铝锂于非反应性溶剂(例如，乙醚或四氢呋喃)中的体系(参见例如，A.C.Cope等，有机合成，Coll.Vol.IV，1963，339，关于氢化铝锂于乙醚或THF溶剂中的应用)。
也可将式VII的腈转化为通式IV的相应的醛(其中，R3是氢)，即，应用关于这种转化的特定的试剂和条件，例如，三乙氧基氢化铝锂于溶剂(例如，THF或乙醚)中，如H.C.Brown和C.P.Garg在美国化学学会会志，1964，86，1085中与J.Malek和M.Cerny在合成，1972，217中所述。
除了上述示意图1和2中关于制备式I的中间体醛和酮的方法之外，还有其它方法可提供式I的化合物。例如，在示意图3中描述的方法中，可使式XIIa、b的化合物(其中，E是氢原子)在Friedel-Crafts酰化条件(例如，AlCl3/CH2Cl2/R3COCl)下反应而产生式IV或V的酮(其中，R3是C1～C4烷基)(C.F.H.Allen，有机合成，Coll.Vol.II，3，1943)。也可使酸酐(即，(R3CO)2O)在相似条件下反应(O.Grummitt等，有机合成，Coll.Vol.III，109，1955)而生成式IV或V的中间体化合物。当需要制备式IV或V的化合物(其中，R3是氢)时，可通过Vilsmeier-Haack酰化反应从式XIIa、b的化合物制备所述化合物，即，应用E.Campaigne和W.L.Archer在有机合成，Coll.Vol.IV，331，1963中与J.H.Wood和R.W.Bost在有机合成，Coll.Vol.IV，98，1955中描述的方法。
可通过存在的J、X和/或Y取代基的性质和位置以及通过反应所应用的条件来测定按这种方式引入的酰基(COR3)的位置。在需要从式XIIa(E＝H)制备式IV的化合物(R3＝H)时，还可应用上文示意图1中关于中间体IIa和IIb的制备所述条件实现醛官能团(CHO)的引入。例如，可这样实现式IV(其中，R3＝H)的化合物(即，醛)的制备，即，应用一种或多种已知的关于芳环甲酰化的方法，包括按M.L.Mancini等，合成通讯(Synthetic Communications)，1989，2001～2007或H.Chikashita等，有机化学杂志，1991，56，1692所述方法使二氯甲基甲基醚与四氯化钛(IV)在二氯甲烷中反应。
为了制备通式I的化合物(其中，R2和R3与R2所连接的氮和R3所连接的碳一起形成一个含氮的环)，可应用L.S.Bleicher等描述的方法(有机化学杂志，1998，63，1109)的改编方法，如示意图4中所示。于是，将通过式V的相应羧酸(R3＝OH)(也就是式XVIII)的酯化制备的通式V(R3＝O-烷基)的酯(式XVIII的中间体)与通式XXV的环状内酰胺反应 其中，L4是反应不稳定基(例如，-CH＝CH2)，在强碱(例如，甲醇钠)存在下反应，生成通式XXI的二酮基中间体。然后，可在强酸(例如，盐酸)存在下，通常在回流条件下，将上述中间体转化为式XXII的相应环亚胺。接着，可应用例如，前述硼氢化钠于甲醇中还原式XXII的化合物而生成式XXIII的环胺(其中，R1＝H)。如前所述，这样的式XXIII化合物可被进一步转化为式XXIII的化合物(其中，R1如关于式I化合物的定义)。
为了制备通式I的化合物(其中，基X是通过内酰胺N原子连接到苯基或萘基环A的内酰胺)，示意图5中阐释的方法是优选的。在该方法中，按示意图1中描述的方法将通式IV的醛或酮(分别地，R3＝H或C1～C4烷基)(其中，Q是NO2)转化为通式XIX的胺(其中，R1如前述定义)。再将该中间体XIX转化为通式XX的化合物，其中，R2是保护基，优选是叔丁氧羰基(t-BOC)，它在氢化条件下是稳定的，但在随后的合成中易被除去；关于这样的基的启示可见于Wuts和Green，上文，309页。然后，就可在还原条件下处理后一种中间体XX(其中，Q是NO2)而生成式XX的类似中间体(其中，Q是NH2)，但保持t-BOC基完整。关于该转化的这类还原条件是本领域技术人员已知的，包括应用氢气(H2)和催化剂(优选是披钯碳)，在反应惰性溶剂[例如，低级醇(例如，甲醇、乙醇)，酯(例如，乙酸乙酯)，或者醚(例如，四氢呋喃，1，4-二噁烷)]中，存在或不存在少量酸(优选是少量乙酸)。生成的式XX化合物的NH2基就可被转化为环状酰胺(内酰胺)(其中，R2仍然是t-BOC)，即，通过将它们与ω-氯烷酰氯或溴或者ω-溴烷酰氯或溴在中性溶剂(例如，THF)中并在酸清除剂(例如，Na2CO3、K2CO3、CS2CO3等)存在下反应，再将该混合物在溶剂的沸点下加热。这样使环闭合形成环酰胺(即，内酰胺)。最后，可除去保护基而获得通式I的化合物(其中，基X是内酰胺，而R2是H)；就t-BOC保护基来说，用HCl气体饱和的乙酸乙酯混合物在这种除去中是有效的。
式XXX～XXXII的化合物及其可药用盐可按下列文献中描述的方法制备2000年4月7日提出申请的美国专利申请No.09/529,207，标题为“治疗CNS障碍的单胺重摄取抑制剂”，以及2000年8月31日发布的国际专利申请No.WO 00/50380(其中，美国专利申请No.09/529,207是国家阶段申请)，它们要求1999年2月23日提出的美国临时申请No.60/121,313的优先权。上述专利申请都以其全文并入本文作参考。
本发明涉及治疗酒精中毒或酒精瘾的方法，其中，将单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂或其可药用盐(作为相同药物组合物的部分)一起施用，还涉及这样的方法其中，分别施用这两种活性剂(作为被设计以获得联合治疗益处的适当剂量方案的部分)。适当的剂量方案、施用的每个剂量的量以及每种活性剂的剂量之间的具体间隔将取决于受治疗的患者、emetogen和病况的严重性。通常，在执行本发明的方法时，将以每天每kg体重约0.01～约10.0mg范围内的量对患者施用所述单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)。例如，将对平均体重(约70kg)的成人施用单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)的量在每天约0.7mg～约700mg的范围内，优选每天约1mg～约500mg，以单次剂量或分次剂量。所述化合物的施药方案可能是每天至多6次，优选每天1～4次，特别是每天2次，最优选是每天一次。阿片样拮抗剂的适当剂量水平是每天每kg体重约0.001～约10.0mg。这样，将对平均体重(约70kg)的成人施用阿片样拮抗剂的量在每天约0.07mg～约700mg的范围内，优选每天约1mg～约500mg，以单次剂量或分次剂量。所述化合物的施药方案可能是每天至多6次，优选每天1～4次，特别是每天2次，最优选是每天一次。然而，可能出现种种变化，这取决于受治疗的动物类别及其个体对所述药疗法的响应，还取决于选定的药物组合物的类别以及进行这样的施药时的时间段和间隔。在某些情况下，低于所述范围的下限的剂量水平可能更适当，而在其它情况下，可应用甚至更大的剂量而不引起任何有害的副作用，但须首先将这些更大的剂量分成几个小剂量供全天施药。
应懂得，用于治疗酒精中毒或酒精瘾所需的单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂的量不但应随选定的具体化合物或组合物而变，还应随施药途径、受治疗的病况的性质以及患者的年龄和病况而变，而且最终应由患者的医师或药剂师来定。
当组合施药时(作为单次药物组合物或者作为分次药物组合物)，单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂存在的比率与预期效果的体现一致。具体地说，单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂的重量比将适当地在0.001∶1～1000∶1之间，特别是在0.01∶1～100∶1之间。
用于本发明的药物组合物和方法中的所述单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)及其可药用盐，以及阿片样拮抗剂及其可药用盐在下文也被称为“治疗剂”。该治疗剂可通过经口或肠胃外途径施用。通常将经口或肠胃外每天以单次剂量或分次剂量施用含单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂，或者一种或两种治疗剂的可药用盐的组合物，以致施用的每种活性剂的总量属于上述指标范围。
可通过前述任一途径单独施用或者与可药用载体或稀释剂组合施用所述治疗剂，而且可按单次剂量或分次剂量进行这样的施药。更具体地说，可呈多种不同的剂型施用本发明的治疗剂，即，可将它们与各种可药用惰性载体以片剂、胶囊、锭剂、含片、硬糖果、栓剂、水性悬浮液、注射液、酏剂、糖浆剂等形式结合。这样的载体包括固体稀释剂或填料、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，口服药物组合物可被适当地增甜和/或调味。通常，当单独施用(即，不呈药物组合物)时，本发明的治疗剂在这样的剂型中的存在浓度在约5.0wt％～约70wt％范围内。
至于经口施药，可应用含各种赋形剂(例如，微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸)与各种崩解剂[例如，淀粉(而优选是玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)，藻酸和一些络合硅酸盐]以及制粒粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)的片剂。另外，润滑剂(例如，硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)通常很适合压片用。还可应用相似类别的固体组合物作为明胶胶囊的填料；这方面优选的物质还包括乳糖或奶糖与高分子量聚乙二醇。当希望口服水性悬浮液和/或酏剂时，可将活性组分与下列物质组合各种增甜剂或调味剂，着色物质或染料，以及(如果需要的话)乳化剂和/或悬浮剂，还有稀释剂(例如，水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种这类物质的组合)。
至于肠胃外施药，可应用治疗剂于芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。水溶液应被适当地缓冲(如果需要的话)，而且首先应将液体稀释剂变成等渗的。这些水溶液适合静脉内注射用。油性溶液适合关节内、肌内和皮下注射用。所有这些溶液在无菌条件下的制备容易通过本领域技术人员熟知的标准制药技术来完成。
如前所述，所述单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂可被配制成单次药物组合物或分次药物组合物供本发明的同时、单独或依次施用。
优选的是，本发明的组合物-它们含单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂-以及用于仅仅送递这些活性剂的一种的药物组合物呈单元剂型(例如，片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、溶液或悬浮液、或者栓剂)，用于通过吸入或吹入而经口、肠胃外或经直肠施药，或者通过经皮贴片或通过口腔吸收糯米纸囊剂施药。
至于制备固体组合物(例如，片剂)，将主要活性组分与药物载体(例如，常规压片组分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如，水)混合而形成固体预配制组合物，它包含本发明的化合物或其可药用无毒盐的均匀混合物。当涉及这些均匀预配制的组合物时，它表示活性组分被均匀分散于组合物中，以致该组合物可被轻易细分为等效的单元剂型(例如，片剂、丸剂和胶囊)。然后，将固体预配制组合物细分为上述类别的单元剂型，它通常含约0.05mg～约500mg每一种含于组合物中的治疗剂。可将组合物的片剂或丸剂包衣或混炼而提供具有长效优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可含内层剂量组分和外层剂量组分，后者呈包覆前者的包膜形式。两种组分可被肠衣层隔开，肠衣层抗在胃中分解，但允许内部的组分完好地进入十二指肠或者被延迟释放。多种物质可用作这样的肠衣层或包衣，这样的物质包括一些聚合物酸以及聚合物酸与紫胶乙酰基醇和乙酸纤维素这样的物质的混合物。
供经口或通过注射施药的液体形式(其中，可掺合本发明的新型组合物)包括水溶液，适当地调味的糖浆，水性或油性悬浮液，以及用食用油(例如，棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油或豆油)调味的乳液，还有酏剂和类似的药物载体。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括，合成的和天然的树胶(例如，黄蓍胶、阿拉伯胶)，藻酸盐，糊精，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
供通过注射施用单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)或其它治疗剂的优选的组合物包括那些，即，含与表面活化剂(或者润湿剂或表面活性剂)组合的治疗剂，或者呈乳液(作为油包水或水包油乳液)的形式。
合适的表面活化剂具体包括，非离子剂，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐(例如，TweenTM20、40、60、80或85)和其它脱水山梨糖醇(例如，SpanTM20、40、60、80或85)。具有表面活化剂的组合物将很方便地包含0.05～5％表面活化剂，优选含0.1～2.5％。应懂得，还可添加其它组分，例如，甘露糖醇或其它可药用载体(如果必要的话)。
合适的乳液可用可商购的脂肪乳液(例如，IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM)来配制。可将所述治疗剂溶于预混合的乳液组合物中，或者可将它溶于油(例如，豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)以及通过将磷脂(例如，卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)与水混合而形成的乳液中。应懂得，还可添加其它组分(例如，甘油或葡萄糖)以调节乳液的张力。合适的乳液通常将含至多20％(例如，5～20％)的油。脂肪乳液将优选含0.1～1.0μm(特别是0.1～0.5μm)的脂肪滴，并且具有5.5～8.0范围内的pH。
用于吸入或吹入的组合物包含可药用水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含合适的如上文给出的可药用赋形剂。优选的是，所述组合物通过经口或经鼻呼吸途径施用以达到局部的或全身的效果。处于优选无菌的可药用溶剂中的组合物可通过惰性气体的应用来雾化。雾化的溶液可从喷雾装置直接呼吸或者可将喷雾装置与面罩、塞条或间歇正压呼吸器连接。溶液、悬浮液或粉末组合物可从(按适当方式送递制剂的)装置施药(优选经口或经鼻)。
还可应用常规技术以经皮贴片的形式提供施药用的本发明的组合物。也可应用例如吸收糯米纸囊剂经口腔施用所述组合物。
本发明进一步提供了制备含单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂或其可药用盐的药物组合物的方法，该方法包括，将单胺重摄取抑制剂(即，式I、XXX、XXXI或XXXII的化合物)和阿片样拮抗剂(或者这些治疗剂的一种或两种的可药用盐)与可药用载体或赋形剂组合。
式I和XXX～XXXII的化合物及其可药用盐适用作单胺重摄取抑制剂，即，它们具有抑制哺乳动物中各个单胺重摄取位点上5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的重摄取的能力，所以，它们能在害病的哺乳动物中治疗前述障碍和疾病时起治疗剂的作用。
可应用下述方法测定式I和XXX～XXXII的化合物抑制各个单胺重摄取位点上5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的重摄取的能力。式I和XXX～XXXII的化合物在各个单胺重摄取位点上的体外活性可这样测定，即，应用以人5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白，按S.Snyder等[分子药理学(Molecular Pharmacology)，1971，7，66～80]，D.T.Wong等[生化药理学(Biochemical Pharmacology)，1973，22，311～322]，H.F.Bradford[神经化学杂志(Journal of Neurochemistry)，1969，16，675～684]和D.J.K.Balfour[欧洲药理学杂志(European Journal ofPharmacology)，1973，23，19～26]描述的方法转染大鼠突触小体或HEK-293细胞进行。
突触小体将雄性Sprague Dawley大鼠断头，迅速除去脑。剥离皮质、海马和纹状体，置于冰冷的蔗糖缓冲液中，1克于20ml缓冲液[该缓冲液是这样制备的应用320mM含1mg/ml葡萄糖的蔗糖，0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，用三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)碱调节到pH 7.4]中。应用Potters均化器将组织放入配有TeflonTM杵的玻璃均化管内在350rpm下均化。在4℃和1000×g下将均化液离心10min。再在4℃和17,000×g下将形成的上清液离心20min。将最后的离心片重悬浮于适当体积的蔗糖缓冲液(它导致少于10％的摄取)中。
细胞制备让用人5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)或多巴胺(DA)转运蛋白转染的HEK-293细胞在DMEM(Dulbecco氏改性Eagle培养基，Life Technologies Inc.，9800 Medical Center Dr.，Gaithersburg，MD，分类号为11995-065))中生长，上述DMEM增补了下列组分10％透析FBS(胎牛血清，来自Life Technologies，分类号为26300-053)，2mML-谷氨酰胺和250μg/ml G418(对于5-HT和NE转运蛋白)或2μg/ml嘌呤霉素(对于DA转运蛋白)(为了选择压力)。使细胞在Gibco三联瓶中生长，用磷酸盐缓冲盐水(Life Technologies，分类号为14190-136)收获并稀释到适当的量以产生少于10％摄取。
神经递质摄取检测该摄取检测是在含50μL溶剂、抑制剂或10μM舍曲林、地昔帕明或诺米芬辛(分别对于5-HT、NE或DA检测非特异性摄取)的玻璃管内进行。每只管盛有400μL用含100μM帕吉林和葡萄糖(1mg/ml)的改性Krebs溶液配制的[3H]5-HT(5nM终浓度)、[3H]NE(10nM终浓度)或[3H]DA(5nM终浓度)。将这些管置于冰上，在每只管中添加50μL突触小体或细胞。然后在37℃下将玻璃管温育7min(5-HT，DA)或10 min(NE)。通过用96孔Brandel细胞收集器过滤(GF/B滤器)而终止温育，用改性Krebs缓冲液洗涤滤器，用Wallac Model 1214或WallacBeta Plate Model 1205闪烁计数器计数。
用于本发明的方法和药物组合物中的化合物的体内5-羟色胺重摄取抑制活性和作用效能的检测可这样进行，即，按R.W.Fuller，H.D.Snoddy和M.L.Cohen在神经药理学(Neuropharmacology)23539～544(1984)中描述的方法，通过测定所述化合物阻止由(+/-)-对-氯苯异丙胺(PCA)在大鼠中诱导的前皮质内5-羟色胺的减少的能力来进行。
通常，将每只重量为160～230g的白色雄性Sprague-Dawley大鼠分配于对照(载体)组或试验组。当经皮下(sc)以给定剂量施用试验化合物时，还一起施用5mg/kg对-氯苯异丙胺(PCA)。施药3小时后，通过断头术杀死动物，摘取前皮质，用石蜡膜包埋，放入干冰(-78℃)中冷冻。当经口(po)施药时，在试验前的晚上将大鼠禁食，然后，在施用PCA(5mg/kg，皮下)之前30分钟，用试验化合物以给定的剂量处理。3小时后，杀死动物，如上述那样摘除组织。
为了测定5-羟色胺(5-HT)水平，用Branson超声波仪在Eppendorf离心管内0.5mL流动相中均化组织。然后，在Sorval RC5C离心机内的Sorval SH-MT旋转器中以11000rpm旋转样品。将这样获得的上清液吸移入HPLC小管，在HPLC-EC上测定5-HT水平。
结果分析如下每次试验有一组载体处理的动物和一组只用PCA处理的动物。从载体动物的平均5-HT值减去PCA动物的平均5-HT值。这是响应的信号或窗。测定每个试验组的平均5-HT值，从该数值减去PCA组的平均值，再将该值除以窗孔数(the window)就得到关于某剂量的PCA效果的保护百分数。至于报导ID50，用数学处理通过保护百分数值和计算的50％水平画线。
阿片样拮抗剂化合物(包括本文涉及的具体阿片样拮抗剂的实例)可被用于治疗可通过调制与阿片样受体的结合而治疗的障碍和病况。于是，阿片样拮抗剂化合物(包括本文涉及的具体阿片样拮抗剂的实例)能在患有前述障碍和疾病的哺乳动物的治疗中起治疗剂的作用。
可按下述方法测定阿片样拮抗剂结合各种阿片样受体的能力和它们在这类受体上的机能活动。可应用本领域熟知的方法测定与δ-阿片样受体的结合，例如，参考Lei Fang等，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharm.Exp.Ther.)，268，1994，836～846以及Contreras等，脑研究(BrainResearch)，604，1993，160～164。
在下文对所述结合和机能的检测的描述中，采用了下列缩写和术语。
DAMGO是[D-Ala2，N-MePhe4，Gly5-o]脑啡肽)。
U69593是[(5a，7a，8b)-(+)-N-甲基-N-(7-[1-吡咯烷基]-1-氧杂螺(sipro)[4，5]癸-8-基)苯乙酰胺]。
SNC-80是(+)-4-[(αR)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧基苄基]-N，N-二乙基苯甲酰胺。
nor BNI是nor-binaltorphimine。
CTOP是1，2-二硫杂-5，8，11，14，17-五氮杂环二十烷，环肽衍生物DPDPE是[D-en2，D-Pen5]脑啡肽)。-DAMGO、[3H]-U69593、norBNI和CTOP分别是从DuPont，Amersham International，RBI和DuPont，Amersham International，RBI和DuPont商购的。-SNC80是由Amersham International制备的。
阿片样(mu和kappa)受体结合鉴定可在豚鼠脑膜制品中进行。结合鉴定可在50mM Tris(pH 7.4)缓冲液中、在25℃下进行60分钟。可应用[3H]-DAMGO(2nM)和[3H]-U-69,593(2nM)来分别标记mu和kappa受体结合位点。蛋白质浓度可以是约200μg/孔。非特异性结合可用10μM纳洛酮来确定。
δ受体结合鉴定可在表达人δ受体的稳定CHO细胞系中进行。该结合鉴定可在50mM Tris(pH 7.4)缓冲液中在25℃下进行120分钟。可应用[3H]-SNC-80来标记δ受体结合位点。蛋白质浓度可以是约12.5μg/孔。非特异性结合可用10μM纳曲酮来确定。
可通过玻璃纤维滤器迅速过滤来终止结合反应，而样品则可用冰冷的50mM Tris缓冲液(pH 7.4)来洗涤。
在δ、mu和kappa阿片样受体上的兴奋活性可按下述方法测定。
阿片样(δ、mu和kappa)活性是按下述方法在两种分离的组织中研究的，即，在小鼠输精管(MVD)(δ)和连接纵肌的豚鼠肠肌丛(myentricplexus)(GPMP)(μ和k)中研究。
将MVD(DC1株，Charles River，25～35g)悬浮于15ml含下列组分(以mM为单位)的Mg++游离Krebs氏缓冲液的器官浴中NaCl，119；KCl，4.7；NaHCO3，25；KH2PO4，1.2；CaCl2，2，5和葡萄糖，11。用95％O2和5％CO2对缓冲液充气。将组织悬浮于铂电极之间，连接到500mg张力的等长传感器上，用1毫秒脉冲宽度的0.03Hz脉冲波在超最高(supramaximal)电压下激发。通过关于在300nM mu选择性拮抗剂CTOP存在下抑制电流诱导的收缩的浓度-响应曲线的回归分析而测定IC50值。该试验是δ兴奋作用的量度。
将豚鼠(Porcellus种，雄性，450～500g，Dunkin Hartley)连接纵肌片段的豚鼠肠肌丛悬浮于1g张力的Krebs氏缓冲液中，用1毫秒脉冲宽度的0.1Hz脉冲波在超最高电压下激发。在10nM nor-BNI存在下测定Mu机能活性，在试验结束时，往浴液中添加1μM mu选择性兴奋剂DAMGO以确定最大响应。该试验是mu兴奋作用的量度。
Kappa机能活性是在1μM CTOP存在下进行的，在试验结束时，往浴液中添加1μM Kappa选择性兴奋剂U-69,593以确定最大响应。试验化合物的所有颤搐高度抑制都以通过标准兴奋剂获得的抑制的百分数表示，测定了相应的IC50值。
可应用下述操作方法来测定用于本发明的方法和药物组合物中作为拮抗剂和/或δ阿片样受体兴奋剂的化合物的活性。
细胞培养使表达人δ阿片样受体的中国仓鼠卵巢细胞一周两次通过添加了L-谷氨酰胺、含10％胎牛血清和450μg/mL潮霉素的Hamis F-12培养基。在试验前3天预备细胞供检测用。将15mL 0.05％胰蛋白酶/EDTA加到融合的三联瓶中，涡动并滗析而漂洗，再次添加15mL 0.05％胰蛋白酶/EDTA，将烧瓶放入37℃培养箱中达2分钟。通过斜倾从烧瓶中除去细胞，将上清液倾入50mL试管内。往烧瓶中添加30mL培养基而停止胰蛋白酶的作用，再滗析入50mL试管内。然后，将试管在1000rpm下离心5分钟，滗去培养基，将离心片重悬浮于10mL培养基中。用锥虫蓝估测细胞的生存力，对细胞计数并以7,500个细胞/孔的密度铺板于96孔聚(D-赖氨酸)涂布的板内。
拮抗剂试验板在检测前3天用PBS漂洗铺板的细胞两次。将板放入37℃的水浴中。接着，往指定的孔内添加50μL检定缓冲液(PBS，葡萄糖1mg/mL，5mM MgCl2，30mM HEPES，66.7μg/mL IBMX)。然后，往指定的孔内添加50μL合适的药物并定时1分钟。再往适当的孔内添加50μL10μM福斯高林+0.4nM DPDPE(最终检定浓度是5μM福斯高林，0.2nM DPDPE)并定时15分钟。通过往全部孔中添加10μL 6N高氯酸而终止反应。为了中和，往所有的孔中添加13μL 5N KOH，而为了稳定，往所有的孔中添加12μL 2M Tris(pH 7.4)。通过在定轨摇床上振动10分钟而混合孔中的内含物，在定位档7离心10分钟。等分入3H板。
兴奋剂试验板在检测前3天用PBS漂洗铺板的细胞两次。将板放入37℃的水浴中。接着，往指定的孔内添加50μL检定缓冲液(PBS，葡萄糖1mg/mL，5mM MgCl2，30mM HEPES，66.7μg/mL IBMX)。然后，往所有的孔内添加50μL合适的药物+10μM福斯高林(最终检定浓度是5μM福斯高林)并定时15分钟。通过往全部孔中添加10μL 6N高氯酸而终止反应。为了中和，往所有的孔中添加13μl 5N KOH，而为了稳定，往所有的孔中添加12μL 2M Tris(pH 7.4)。通过在定轨摇床上振动10分钟而混合孔中的内含物，在定位档7离心10分钟。等分入3H板。
将两种试验板放入Amersham 3H cAMP结合试剂盒内过夜。应用50mMTris HCl(pH 7.4)在4℃下将细胞收集到预先用0.5％含Skatron的PEI浸泡过的GF/B滤器上。将过滤垫(filtermats)风干一夜，然后放入含20ml Betaplate闪烁鸡尾酒的袋内，将每个样品用Betaplate计数器计数60秒。
权利要求
1.一种用于治疗哺乳动物的酒精中毒或酒精瘾的药物组合物，它包含(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；(b)如下文描述和定义的式I的化合物， 或其可药用盐，其中，苯环A和苯环B彼此独自可被萘基取代，而且其中，当苯环A被萘基取代时，结构I的醚氧与R3、R4和NR1R2所连接的碳都被连接到萘基的相邻环碳原子上，并且所述相邻环碳原子还都没有与所述萘基的稠合环碳原子相邻；n和m独立地选自1，2和3；R1和R2独立地选自氢，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成一个含1或2个杂原子-包括R1和R2所连接的氮-的4～8元饱和环，其中，如果存在时，第2个杂原子选自氧，氮和硫，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4独立地选自氢和任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成4～8元饱和碳环，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3与R2所连接的氮和R3所连接的碳一起形成一个含1或2个杂原子-包括R2所连接的氮-的4～8元饱和环，其中，如果存在时，第2个杂原子选自氧，氮和硫，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每个X独立地选自苯基，杂芳基和杂环基，而且可被下列基进一步取代氢，卤原子，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，羟基，羰基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；每个Y独立地选自氢，卤原子，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6和SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；而且每个Z独立地选自氢，卤原子，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，以及(C1～C4)烷氧基；或者如下文定义的式XXX的化合物， 或其可药用盐，其中，苯环A和苯环B彼此独自可被萘基取代，而且其中，当苯环A被萘基取代时，结构I的醚氧与R3、R4和NR1R2所连接的碳都被连接到萘基的相邻环碳原子上，并且所述相邻环碳原子还都没有与所述萘基的稠合环碳原子相邻；n和m独立地选自1，2和3；R1和R2独立地选自氢，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成一个含1或2个杂原子-包括R1和R2所连接的氮-的4～8元饱和环，其中，如果存在时，第2个杂原子选自氧，氮和硫，但须，所述环不能含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4独立地选自氢和任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成4～8元饱和碳环，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3与R2所连接的氮和R3所连接的碳一起形成一个含1或2个杂原子-包括R2所连接的氮-的4～8元饱和环，其中，如果存在时，第2个杂原子选自氧，氮和硫，但须，所述环不能含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每个X独立地选自氢，卤原子，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；以及每个Y独立地选自氢，(C1～C6)烷基和卤原子；但须(1)NR1R2、CR3R4和R2NCR3中不多于一个可形成环；以及(2)当(i)R3和R4都是氢，(ii)R1和R2独立地选自氢和(C1～C4)烷基，还有(iii)环B分别被一个或两个卤基一取代或二取代时，至少一个X必须不是氢；或者如下文所示的式XXXI或XXXII的化合物， 或其可药用盐；以及(c)可药用载体；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使所述组合物有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
2.权利要求1的药物组合物，其中，在所述组合物中，阿片样拮抗剂或其可药用盐的量是约0.07mg～约700mg，式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可药用盐的量是约0.7mg～约700mg。
3.权利要求2的药物组合物，其中，在所述组合物中，阿片样拮抗剂或其可药用盐的量是约1mg～约500mg，式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可药用盐的量是约1mg～约500mg。
4.一种治疗哺乳动物的酒精中毒或酒精瘾的方法，它包括，对所述哺乳动物施用权利要求1的药物组合物。
5.一种治疗哺乳动物的酒精中毒或酒精瘾的方法，它包括，对所述哺乳动物施用(a)阿片样拮抗剂，或其可药用盐；以及(b)如下文描述和定义的式I的化合物， 或其可药用盐，其中，苯环A和苯环B彼此独自可被萘基取代，而且其中，当苯环A被萘基取代时，结构I的醚氧与R3、R4和NR1R2所连接的碳都被连接到萘基的相邻环碳原子上，并且所述相邻环碳原子还都没有与所述萘基的稠合环碳原子相邻；n和m独立地选自1，2和3；R1和R2独立地选自氢，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成一个含1或2个杂原子-包括R1和R2所连接的氮-的4～8元饱和环，其中，如果存在时，第2个杂原子选自氧，氮和硫，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4独立地选自氢和任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成4～8元饱和碳环，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3与R2所连接的氮和R3所连接的碳一起形成一个含1或2个杂原子-包括R2所连接的氮-的4～8元饱和环，其中，如果存在时，第2个杂原子选自氧，氮和硫，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每个X独立地选自苯基，杂芳基和杂环基，而且可被下列基进一步取代氢，卤原子，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，羟基，羰基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；每个Y独立地选自氢，卤原子，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6和SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；而且每个Z独立地选自氢，卤原子，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，以及(C1～C4)烷氧基；或者如下文定义的式XXX的化合物， 或其可药用盐，其中，苯环A和苯环B彼此独自可被萘基取代，而且其中，当苯环A被萘基取代时，结构I的醚氧与R3、R4和NR1R2所连接的碳都被连接到萘基的相邻环碳原子上，并且所述相邻环碳原子还都没有与所述萘基的稠合环碳原子相邻；n和m独立地选自1，2和3；R1和R2独立地选自氢，(C1～C4)烷基，(C2～C4)烯基和(C2～C4)炔基，或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成一个含1或2个杂原子-包括R1和R2所连接的氮-的4～8元饱和环，其中，如果存在时，第2个杂原子选自氧，氮和硫，但须，所述环不能含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；R3和R4独立地选自氢和任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成4～8元饱和碳环，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；或者R2和R3与R2所连接的氮和R3所连接的碳一起形成一个含1或2个杂原子-包括R2所连接的氮-的4～8元饱和环，其中，如果存在时，第2个杂原子选自氧，氮和硫，但须，所述环不能含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，而且其中，所述环在其可利用的结合位点可任选被1～3个独立地选自羟基和(C1～C6)烷基的取代基取代；每个X独立地选自氢，卤原子，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷基，任选被1～3个氟原子取代的(C1～C4)烷氧基，氰基，硝基，氨基，(C1～C4)烷基氨基，二[(C1～C4)烷基]氨基，NR5(C＝O)(C1～C4)烷基，SO2NR5R6或SOp(C1～C6)烷基，其中，R5和R6独立地选自氢和(C1～C6)烷基，而且p是0，1或2；以及每个Y独立地选自氢，(C1～C6)烷基和卤原子；但须(1)NR1R2、CR3R4和R2NCR3中不多于一个可形成环；以及(2)当(i)R3和R4都是氢，(ii)R1和R2独立地选自氢和(C1～C4)烷基，还有(iii)环B分别被一个或两个卤基一取代或二取代时，至少一个X必须不是氢；或者如下文所示的式XXXI或XXXII的化合物， 或其可药用盐；其中，上述活性剂“a”和“b”存在的量可使所述组合物有效地治疗酒精中毒或酒精瘾。
6.权利要求5的方法，其中，作为相同剂型的部分施用阿片样拮抗剂或其可药用盐，以及式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可药用盐。
7.权利要求5的方法，其中，施用的式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可药用盐的量在约0.7mg/天～约700mg/天的范围内，而施用的阿片样拮抗剂或其可药用盐的量在约0.07mg/天～约700mg/天的范围内。
8.权利要求7的方法，其中，施用的式I或者式XXX或者式XXXI或XXXII各自的化合物或其可药用盐的量在约1mg/天～约500mg/天范围内。
9.权利要求1的药物组合物，其中，这一组合物中应用的式I或者式XXX各自的化合物或其可药用盐选自下列化合物及其可药用盐[4-(3，4-二氯苯氧基)联苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基苄基]甲胺；N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲氨基甲基-联苯-3-基]乙酰胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-2-基苄基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-联苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基苄基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基苯基]-1H-吡唑-3-基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基苄基]甲胺；[3-(3，4-二氯苯氧基)联苯-4-基甲基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基联苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基苄基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基苄基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲氨基乙基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]哌啶-2-酮；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基苄基]二甲胺；N-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-二甲氨基甲基苯基]乙酰胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苄基]甲胺；[4-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲氧基苄基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基苄基]二甲胺；[4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]甲胺；[5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲氧基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苄基]二甲胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苄腈；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲基苄基]甲胺；3-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氨基甲基-苄腈；(+)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；(-)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苄基]甲胺；[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；(+/-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(+)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；以及2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-N-甲基吡咯烷。
10.权利要求5的方法，用于这种方法中的式I或者式XXX各自的化合物或其可药用盐选自下列化合物及其可药用盐[4-(3，4-二氯苯氧基)联苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-3-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-3-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-呋喃-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-2-基苄基]甲胺；N-[4′-(3，4-二氯苯氧基)-3′-甲氨基甲基-联苯-3-基]乙酰胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻吩-2-基苄基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-氟-联苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-3-基苄基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基苯基]-1H-吡唑-3-基胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-吡啶-4-基苄基]甲胺；[3-(3，4-二氯苯氧基)联苯-4-基甲基]甲胺；[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基联苯-3-基甲基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-噻吩-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(1H-四唑-5-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-呋喃-3-基苄基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，3]三唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-噻唑-2-基苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-[1，2，4]三唑-1-基苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-[1，2，4]三唑-4-基苄基]甲胺；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(1-甲氨基乙基)苯基]吡咯烷-2-酮；1-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-(甲氨基甲基)苯基]哌啶-2-酮；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-三氟甲基苄基]二甲胺；N-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3-二甲氨基甲基苯基]乙酰胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苄基]二甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-三氟甲基苄基]甲胺；[4-氯-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲氧基苄基]甲胺；[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；{1-[2-(4-氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-甲基苄基]二甲胺；[4-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]甲胺；[5-溴-2-(3，4-二氯苯氧基)苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲氧基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苄基]二甲胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-3-甲氨基甲基-苄腈；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4，5-二甲基苄基]甲胺；3-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氨基甲基-苄腈；(+)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；(-)-{1-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]乙基}甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟甲基苄基]甲胺；[2-(3，4-二氯苯氧基)-4-甲氧基苄基]甲胺；[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；[2-(3-氯-4-氟苯氧基)-5-氟苄基]甲胺；(+/-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(-)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；(+)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]吡咯烷；以及2-[2-(3，4-二氯苯氧基)-5-氟苯基]-N-甲基吡咯烷。
全文摘要
本发明涉及一种通过对哺乳动物施用与阿片样拮抗剂组合的单胺重摄取抑制剂而治疗哺乳动物(包括人)的酒精中毒或酒精瘾的方法。本发明还涉及含可药用载体、单胺重摄取抑制剂和阿片样拮抗剂的药物组合物。
文档编号A61K31/381GK1386503SQ02120350
公开日2002年12月25日 申请日期2002年5月23日 优先权日2001年5月23日
发明者H·R·小赫瓦德 申请人:辉瑞产品公司