专利名称：脑乐静颗粒剂的制作方法
〔技术领域〕本发明涉及一种具有养心，安神功效，以治疗失眠为主的药物及其制备方法，属中药领域。
〔背景技术〕精神忧郁、易惊失眠、烦躁等疾病是常见病、多发病，特别是随着社会节奏的加快、工作压力的加大以及人口的老龄化，对治疗该类疾病药物的进一步开发和研究受到了更大的关注。现代化学药物中还没有一种治疗该类疾病的安全、高效，可供长期服用的药物，而发扬中医药传统优势，开发制剂稳定、用药安全、剂量准确、质量可控、疗效可靠的中药制剂具有重要意义。
中药脑乐静是一种用于治疗精神忧郁，易惊失眠，烦躁及小儿夜不安寐等疾病的中药成药制剂，由主原料药大枣、甘草浸膏及小麦制成，具有养心、健脑、安神作用。但目前该制剂为液体糖浆制剂，剂型落后，药物稳定性差；含防腐剂及大量蔗糖，防腐剂和过多糖分的摄入对人体并无好处，影响制剂的安全使用；对同时患有某些忌糖疾病的病人还会产生高血糖等不良反应；据文献报道，长期服用含有防腐剂苯甲酸的食品及药物会造成肝功能损伤，存在潜在的肝毒性，特别是对于肝脏疾病患者，会加重肝功能损伤，因脑乐静糖浆中含有防腐剂苯甲酸，肝功能异常者，不宜服用。
此外，糖浆剂每次服药量由病人自己量取，剂量不准确，影响制剂的疗效。
〔发明内容〕本发明提供一种中药脑乐静颗粒剂，以克服液体制剂含防腐剂及大量庶糖对人体的不良影响，并达到服用方便，取量准确的目的。本发明另一个目的是提供该脑乐静颗粒制剂的制备方法。
本发明脑乐静颗粒剂由125重量份大枣、35.4重量份甘草浸膏及416重量份小麦为原料药制成，药剂还含有成型剂50-150重量份，该成型剂为聚乳糖和糊精中的至少一种；此外还含辅料聚乙烯吡咯烷酮(下称PVP)0-10重量份，甜菊糖苷0-0.5重量份。
本脑乐静颗粒剂的制备方法按如下步骤
取甘草浸膏35.4重量份，加水适量，加热溶化，滤过，滤液浓缩至适量。另取大枣125重量份，按8～10倍量加水煎煮二次，每次煎煮2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度达1.07～1.13〔50℃〕，冷后加等量的乙醇，搅匀，静置24小时；取小麦416重量份，加水4～5倍，煮沸10分钟后于70～80℃温浸，重复二次，每次温浸2小时，合并二次浸液，滤过，滤液浓缩至适量，再加入等量的乙醇，搅匀，静置24小时；将上述大枣和小麦的醇液滤过，回收乙醇，70℃下减压蒸馏浓缩至相对密度达1.07～1.13(50℃)，合并加入甘草浸膏浓缩液，加入0-0.5重量份甜菊糖苷，煮沸溶解，加成型剂低聚乳糖和糊精中的至少一种，成型剂总量为50-150重量份，滤过，在喷雾状态下通入热空气，进行喷雾干燥，热空气进风温度160-200℃，出风温度70-100℃，加PVP 0-10重量份，物料在≤60℃温度下干式制粒，整粒即得产品。
本发明将脑乐静糖浆剂改为颗粒剂(固体制剂)，药物稳定性好，易贮藏。颗粒药物分装误差很小，且便于包装；可按每次服用量分装成袋，每次1袋，服用方便、剂量准确，该制剂不含防腐剂和蔗糖，服用安全无副作用。
本发明脑乐静颗粒剂是由喷雾干燥、干式制粒的新技术制备而成。喷雾干燥技术是通过雾化器将药液喷成雾滴，分散在热气流中，使水分瞬间蒸发干燥，而形成疏松粉状颗粒，甘草苷等有效成分不被破坏而完全保留，克服了目前糖浆剂呈水溶液状态，有效成分易降解而不稳定的弊端。干式制粒方法是将药物干粉加粘合剂辅料PVP，直接干燥状态下机械压制、成整而成，使甘草苷等有效成分不变。上述方法操作过程简单，便于连续性GMP条件下大型生产。
〔具体实施方式
〕实施例一 脑乐静颗粒剂的制备(一)称取原料小麦416g，甘草浸膏35.4g，大枣125g。
甘草浸膏35.4g加水适量，加热溶化，滤过，滤液浓缩至比重为1.10(50℃)。另取大枣125g，加水煎煮二次，第一次煎煮按10倍量加水，第二次煎煮按8倍量加水，每次煎煮加水量为2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适量，冷后加等量的乙醇，搅匀，静置24小时；取小麦416g，煮沸10分钟后于70～80℃温浸，重复二次，二次煎煮分别按5倍和4倍量加水，每次温浸2小时，合并浸液，滤过，滤液浓缩至适量，再加入等量的乙醇，搅匀，静置24小时；将上述大枣和小麦的醇液滤过，减压回收乙醇(温度70℃以下)，浓缩至比重为1.10(50℃)，合并加入甘草浸膏浓缩液，加甜菊糖苷0.2g，煮沸溶解，加糊精75g，滤过，喷雾干燥(进风温度180℃，出风温度80℃)，得干燥细粉，加粘合剂PVP2g，干式制粒(物料温度60℃以下)，整粒，得棕黄色颗粒165g，气微，味甜。按每次服用量5g分装成袋。
实施例二 脑乐静颗粒剂的制备(二)制备过程同实施例一，不同的是加入成型剂低聚乳糖75g，加粘合剂PVP 1.5g，甜菊糖苷0.3g，干式制粒(物料温度60℃以下)，整粒，得棕黄色颗粒165g，气微，味甜。按每次服用量5g分装成袋。
实施例三 浓缩液相对密度对喷雾干燥工艺的影响药液的喷雾干燥效率与药液的浓度相关，根据下表，以浓缩液的相对密度1.07～1.13(50℃)作为浓缩终点。
表1 浓缩液相对密度对喷雾干燥工艺的影响浓缩液的相对密度 对喷雾干燥工艺的影响＜1.07 喷雾干燥颗粒太细，得率低，能耗高1.07～1.13 正常喷雾干燥，颗粒均匀＞1.13 药液粘稠，干燥时间长，颗粒较粗、水分含量高实施例四 进、出风温度对喷雾干燥粉的影响喷雾干燥条件对成分的保留及颗粒成型极为重要。为利于有效成分的保留和颗粒成型，对进风温度、出风温度进行比较如表2。
表2 进、出风温度对喷雾干燥粉的影响进风温度(℃) 出风温度(℃) 甘草苷保留率(％)含水量(％) 对制粒的影响200 9095.3 3.6 稍差180 8098.6 4.1 非常好170 8099.1 5.8 较好制粒试验结果表明，本制剂半成品细粉粒的含水量在4.0～6.0％时，可以直接干式制得粒度、硬度适宜的颗粒；含水量高于8.0％时，颗粒流动性较差，制粒后水分难以控制在5％以内；含水量小于4.0％时，颗粒的细粉稍多，产率会下降。因此应控制喷雾干燥的进风温度为160-200℃，出风温度70-100℃。
实施例五 脑乐静糖浆、脑乐静颗粒的稳定性研究对脑乐静糖浆、脑乐静颗粒进行了稳定性对比试验，采用室温留样试验，以卫生学检验及甘草苷含量为指标，实验结果如表3。
表3 脑乐静糖浆、脑乐静颗粒的稳定性对比试验 实施例六 脑乐静糖浆、脑乐静颗粒对小鼠血糖的影响取健康成年昆明小鼠30只，分成三组，每组10只。禁食12小时，自由饮水，分别灌胃给予脑乐静糖浆10ml/kg、脑乐静颗粒2g/kg和生理盐水0.2ml。给药后1小时，眼球采血，测定血糖浓度(GLU)，结果见表4。
表4 脑乐静糖浆、脑乐静颗粒对血糖的影响样品 GLU(mmol/L)脑乐静糖浆5.23±0.79(p＜0.05)脑乐静颗粒3.51±0.60生理盐水 3.82±0.90结果表明，服用脑乐静糖浆后会使小鼠的血糖浓度明显升高，而服用脑乐静颗粒后小鼠的血糖浓度基本不变。说明本药也可用于糖尿病患者，不会造成血糖升高。
本发明脑乐静颗粒剂按下列方法质量鉴别(1)取本品4g，置分液漏斗中，加水30ml，振摇，分别加乙醚40ml、30ml，提取两次，合并滤液，挥干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取大枣对照药材粉末2g，加石油醚(60-90)10ml浸泡10分钟，超声处理约10分钟，滤过，弃去石油醚液，药渣晾干，加乙醚20ml浸泡1小时，超声处理20分钟，滤过，滤液浓缩至2ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验。吸取供试品溶液10μl、对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-冰醋酸(14∶4∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品4g，加水40ml，摇匀，用水饱和的正丁醇提取2次，每次40ml，合并正丁醇液，用水洗涤2次，每次15ml，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取取甘草对照药材1g，加甲醇40ml，置水浴上加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml使溶解，水溶液用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤2次，置水浴上蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-冰醋酸-水(22∶2∶0.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3％AlCl3乙醇溶液，在105℃加热至显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品4g，加水40ml，用石油醚振摇提取3次，每次30ml，合并石油醚层，置45℃水浴挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取小麦对照药材粉末10g，加无水乙醇30ml，超声处理40分钟，滤过，滤液加50％氢氧化钠1ml，加热回流15分钟，冷却，移置分液漏斗中，用水20ml分次洗涤容器，洗液并入分液漏斗中，用石油醚振摇提取3次，每次30ml，合并石油醚层，置45℃水浴中挥干，残渣加醋酸乙酯1ml溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-醋酸乙酯(3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本制剂根据高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VID)进行甘草苷含量测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.1％三氟乙酸水溶液(13∶83)(v/v)为流动相；检测波长为218-320nm。理论板数按甘草苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取于60℃干燥至恒重的甘草苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备精密称取于干燥器中干燥至恒重的甘草苷对照品，用甲醇配成每1ml中含甘草苷0.04mg的溶液，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。本品每袋含甘草以甘草苷计，不得少于5mg。
本脑乐静颗粒剂采用上述方法进行质量控制，增加了大枣和小麦的鉴别及甘草苷的含量测定，与脑乐静糖浆剂现有的质量控制的国家标准相比较，本发明的质量标准有了显著的提高，有效地控制了产品的质量。
权利要求
1.药脑乐静颗粒剂，由125重量份大枣、35.6重量份甘草浸膏及416重量份小麦为原料药制成，其特征是该制成的药剂还含有成型剂50-150重量份，该成型剂为聚乳糖和糊精中的至少一种。
2.据权利要求1所述的中药脑乐静颗粒剂，其特征是还含有辅料PVP 0-10重量份，还可同时含有辅料甜菊糖苷0-0.5重量份。
3.权利要求1的中药脑乐静颗粒剂的制备方法，按具体步骤如下a.称取甘草浸膏、大枣、小麦，备用；b.甘草浸膏加水适量，加热溶化，滤过，滤液浓缩，备用；大枣按8～10倍量加水煎煮二次，每次煎煮2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适量，冷后加等量的乙醇，搅匀，静置24小时；小麦加水4～5倍，煮沸10分钟后于70～80℃温浸，重复二次，每次温浸2小时，合并二次浸液，滤过，滤液浓缩至适量，再加入等量的乙醇，搅匀，静置24小时；将上述大枣和小麦的醇液滤过，回收乙醇，浓缩，合并加入甘草浸膏浓缩液；其特征是加入成型剂聚乳糖和糊精中的至少一种，总量为50-450重量份；滤过，喷雾干燥，干式制粒，整粒即得产品；所说的甘草浸膏、大枣和小麦的浓缩药液的相对密度均为1.07～1.13(50℃)，所说的喷雾干燥的进风温度为160-200℃、出风温度为70-100℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒时物料温度在60℃以下。
4.权利要求2的中药脑乐静颗粒剂的制备方法，按如下步骤a.称取甘草浸膏、大枣、小麦，备用；b.甘草浸膏加水适量，加热溶化，滤过，滤液浓缩至相对密度1.07～1.13(50℃)，备用；大枣按8～10倍量加水煎煮二次，每次煎煮2小时，合并二次煎液，滤过，滤液浓缩至适量，冷后加等量的乙醇，搅匀，静置24小时；小麦加水4～5倍，煮沸10分钟后于70～80℃温浸，重复二次，每次温浸2小时，合并二次浸液，滤过，滤液浓缩至适量，再加入等量的乙醇，搅匀，静置24小时；将上述大枣和小麦的醇液滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度1.07～1.13(50℃)，合并加入甘草浸膏浓缩液；其特征是，甜菊糖苷0-0.5重量份，煮沸溶化，加入成型剂聚乳糖和糊精中的至少一种，总量为50-150重量份；滤过，喷雾干燥，干式制粒，整粒即得产品；所说的甘草浸膏、大枣和小麦的浓缩药液的相对密度均为1.07～1.13(50℃)，所说的喷雾干燥的进风温度为160-200℃、出风温度为70-100℃，制得粉粒含水分4％～6％，加PVP 0-10重量份，直接干式制粒，制粒时物料温度在60℃以下，整粒即得产品。
全文摘要
本发明涉及一种主要用于治疗失眠症的中药脑乐静颗粒剂，具有养心健脑安神作用，由125重量份大枣、35.4重量份甘草浸膏及416重量份小麦为原料药制成，还含有辅料成型剂，聚乳糖和糊精中的至少一种，总量为50－150重量份，辅料甜菊糖苷0－3重量份，PVP0－10重量份。制备工艺中采用喷雾干燥及干式制粒的方法，使有效成分完全保留，便于连续性GMP条件下大型生产。本药不含庶糖和防腐剂，服用安全无副作用，药物稳定性好，具有服用方便、剂量准确的优点。
文档编号A61P25/18GK1425434SQ0215724
公开日2003年6月25日 申请日期2002年12月25日 优先权日2002年12月25日
发明者濮桂宝 申请人:濮桂宝