专利名称：治疗不孕症的单剂量芳香酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及单剂量芳香酶抑制剂在患有无排卵性不孕症或不明原因不孕症的妇女促排卵或增加排卵中的应用。本发明也叙述了芳香酶抑制剂与卵泡刺激素(FSH)一起用于改善对控制性超排卵的反应。本发明还揭示了包括芳香酶抑制剂的药物制剂以及把这些药物制剂给予妇女的方法。
背景技术：
对于世界卫生组织II型无排卵不孕症如多囊卵巢综合征(PCOS)的妇女来说，诱导排卵的首选治疗方法是抗雌激素。最常用的药物是柠檬酸氯米芬(clomiphene citrate，CC)。不过，有20-25％妇女用CC也不能排卵。此外，临床数据显示，在CC治疗期间排卵率与怀孕率不相符，怀孕期内流产率比预期高(2)。这些观察结果是因为CC作用的抗雌激素机理使雌激素受体长期损耗。由于CC的半衰期较长易在体内积聚(5)，故CC会影响子宫颈粘液的质量和数量(3)、子宫内膜的发育(4)以及其他仍未能确定的生育因素。
若用CC未能取得治疗效果，一般以促性腺激素制剂如人绝经期促性腺激素(hMG)或纯卵泡刺激素(FSH)作为促排卵的第二种治疗方法。对于多囊卵巢综合征妇女，因为她们的卵巢对促性腺激素的刺激非常敏感，因而用hMG或纯FSH进行治疗难以控制及很难特征性地诱导多个卵泡。结果是多胎妊娠的机会很高，患上卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险增大(6)。所以，首选的治疗方案是简单口服治疗，采用口服治疗没有患上OHSS的风险，而且监控也最小。
另外，虽然已确定服用CC的妇女基于排卵率的妊娠率较预期低，但CC疗法仍广泛用于不明原因不孕症妇女以诱导多卵泡发育(7)，一般这种疗法不进行超声波监控。因为存在对子宫内膜发育的抗雌激素作用，所以这些妇女用CC治疗未必取得成功。最新一项研究前瞻性地运用了子宫内膜的形态分析，这是研究CC对一组正常妇女子宫内膜的影响的一种定量客观技术。此项研究发现腺密度减少和空泡细胞数目增多，这证实了CC对子宫内膜有不良影响(8)。在一些特殊情况下，在CC对子宫内膜的抗雌激素作用实际上可产生避孕作用得到最后确定之前，正常排卵妇女可以接受6至12个CC周期。为此，也需要一种简单、低廉和安全的CC代替药物，用在正常排卵且难以经常周期监控的妇女。
促排卵是治疗不孕症的关键部分。不幸的是，大多数促排卵疗法都是凭经验进行的(9)。40多年来，柠檬酸氯米芬(CC)已成为促排卵和增加排卵最常采用的治疗药物，约占美国所开生育药物的三分之二(10)。尽管已进行了大量的临床研究，但CC作用的机理和部位只有部分得到了阐明(11)。
CC作用的机理据说，CC的2个异构体在垂体和下丘脑的雌激素结合位点上发挥抗雌激素作用(zu-氯米芬)或者发挥弱雌激素激动剂作用(en-氯米芬)，致使主循环雌激素、雌二醇(E2)的抑制效应释放出下丘脑/垂体轴(12)。PCOS妇女用CC促排卵伴随有LH和FSH的分泌增多以及雌激素的分泌增强。给予CC后LH脉冲幅度增大和垂体对GnRH大丸剂的灵敏度下降，提示CC主要作用于下丘脑，导致GnRH的较大脉冲释放到垂体门脉系统中(13)。正常排卵妇女身上也有类似的发现(14)。有人指出，CC作用的各种机理也存在于垂体和/或卵巢上。具体地说，关于CC对卵巢的作用还未取得共识(15)。然而，如Adashi所述(16)，CC作用的整个机理可以概括为它对下丘脑、垂体和卵巢的影响。
用CC改善妊娠效果的方法为了改善CC的治疗效果，已有人提出各种方法来消除CC的抗雌激素作用。一种方法是在CC治疗期间同时给予雌激素，获得高雌激素水平以消除CC的抗雌而素作用。据报，一些研究人员用此方法(17)获得了成功，而其他一些人则没有取得任何进展(18)，甚至给予雌激素还产生了反效果(19)。另一种减低不利影响的方法是在月经早期而不是从第5日开始给予CC(20)，希望可以在一定程度上消除抗雌激素作用。第三种方法是与另一种选择性雌激素受体调节剂如它莫西芬(tamoxifen)相结合，这种调节剂与CC一起对子宫内膜有更大的雌激素激动作用(21)。然而，现在还未证实上述各种方案能成功消除CC的外周抗雌激素作用。用CC治疗除了排卵率与妊娠率之间不相符之外，20％-25％无排卵妇女对CC具有抗性，每日剂量高达150毫克仍不排卵。当用CC未能取得成功时，一般以促性腺激素作为促排卵的第二种治疗方案。然而，随之而来的是多胎妊娠、严重卵巢过度刺激综合征的风险较高，特别是PCOS妇女。所以，首选的优选促排卵治疗方案是可代替CC且使用时没有高风险、需要的监控也最小的简单口服药物。
芳香酶抑制剂已公认，患乳癌的绝经期妇女采用一组具有高度选择性的芳香酶抑制剂可抑制雌激素的产生。与CC相比，这些芳香酶抑制剂的半衰期相对较短(约48小时)，因而很快就会在体内消失(22)。此外，因为没有雌激素受体下调现象，故不会有在CC治疗循环所看到的对雌激素靶组织的副作用。
芳香酶的生理学芳香酶是一种含有细胞色素P-450血红素蛋白的酶，可催化产生雌激素的限速步骤，即通过三步羟基化步骤将雄烯二酮和睾丸激素转化为雌酮和雌二醇(23)。许多组织如卵巢、脂肪组织、肌肉、肝脏、乳腺组织以及恶性乳房肿瘤都有芳香酶活性。循环雌激素的主要来源是绝经前妇女的卵巢和绝经后妇女的脂肪组织(24)。虽然芳香酶具有与其他类固醇生成P-450酶相同的特点，但血红素结合区只有17.9±23.5％的氨基酸与其他类固醇生成P-450酶的氨基酸相同。这一发现提示P-450芳香酶属于一个被命名为CYP19(25)的独立基因家族。芳香酶催化雄激素向雌酮转化(E1)，其在粒层细胞中由1型17β-HSD酶进一步转化为更有效的雌激素雌二醇(E2)。
芳香酶抑制剂的发展芳香酶抑制剂是选择抑制的一个良好目标，这是因为在生物合成顺序中雌激素的产生是最终步骤。现在有两类芳香酶抑制剂甾体抑制剂(I型抑制剂)和非甾体抑制剂(II型抑制剂)。I型甾体芳香酶抑制剂是雄烯二酮的全部衍生物，它们作为一种假基质并且在连续治疗情况下不可逆地与雄激素结合位结合。因此，它们也称为自杀型抑制剂。4-羟基雄烯二酮是临床上采用的第一种选择性甾体芳香酶抑制剂，已被证实对它莫西芬具有抗性的乳癌患者有效并在世界上许多国家中使用(26)。II型非甾体芳香酶抑制剂通过与细胞色素P-450酶的血红素分子结合来发挥其功能。临床上采用的第一种非甾体芳香酶抑制剂是氨鲁米特(aminoglutethimide)，其通过抑制参与甾体生物合成的其他许多酶而引入一种内科性肾上腺切除术(27)。虽然氨鲁米特对绝经后乳癌是一种有效激素，但其应用由于需要同时置换皮质甾类及产生诸如嗜睡、皮疹、恶心和发烧等副作用导致8-15％的患者停止治疗而变得复杂。氨鲁米特缺乏特异性和具有有害的毒性，故需要寻找更具特异性的芳香酶抑制剂。另外，上述芳香酶抑制剂也不能完全抑制绝经前患者的芳香酶活性。
芳香酶抑制剂如阿那曲唑(anastrazole)(ZN 1033，Arimidex)、来曲唑(letrozole)(CGS 20267，Femara)和伏罗唑(vorozole)(Rivizor)都是选择性芳香酶抑制剂，在北美和世界其他地区用于临床治疗绝经后乳癌。这些三唑(抗真菌)衍生物是可逆性、竞争性芳香酶抑制剂，其效能和选择性都很高(104，106)(29)。它们的固有效力比氨鲁米特高得多，每日1-5毫克剂量就能抑制97％至99％以上的雌激素水平。这种芳香酶被抑制的水平使得雌二醇浓度低于大部分敏感免疫分析的检测水平。一般认为，芳香酶抑制剂对芳香酶的高亲和力在于与芳香酶复合物血红素铁原子协调作用的三唑环上N-4氮原子。芳香酶抑制剂在口服后被完全吸收，平均半衰期约50小时(30-60小时之间)。它们主要由肝脏清除出系统循环。另一种市售芳香酶抑制剂是依西美坦(exemestane)(AromasinTM)。
在动物研究中，当给予成熟雌性大鼠来曲唑时FSH和LH会增加，卵巢重量约增加30％(30)。用芳香酶抑制剂诱导雌二醇不足治疗帽猴，可导致多个正常囊状卵泡在体内发育，并导致粒层细胞和卵泡膜细胞在体外对促性腺激素正常反应(31)。体内数据显示芳香酶被持续抑制，氨鲁米特(90％)、伏罗唑(93％)、阿那曲唑(97％)和来曲唑(98.5％)显示效力和特异性有所提高(32)。口服来曲唑的体外IC50为11.5nM，体内ED50为1-3微克/千克。绝经后健康妇女口服来曲唑的特征是4至8小时内为稳态血浆浓度，半衰减期约45小时。与静脉输注相同剂量相比，口服来曲唑的绝对全身生物利用率为100％(33)。能够耐受的最高剂量为30毫克(34)。小鼠和大鼠的致命剂量约为2000毫克/千克。现在还未有试过给人服用过量来曲唑。
已有报导用来曲唑在PCOS妇女促排卵中成功抑制芳香酶(36)。有一组10例PCOS患者，给予CC后不排卵(n＝4)或者排卵但子宫内膜厚度小于等于5毫米(n＝6)，在10个来曲唑治疗周期中有7个周期排卵(70％)，有2例临床怀孕，1例化学怀孕(chemical pregnancy)。成熟卵泡的平均数目为2.6，7个排卵周期的卵泡数为1至4个。给予人绒毛膜促性腺激素(hCG)当天平均雌二醇水平为1076pmol/L，每个卵泡的平均雌二醇水平为378pmol/L。这种雌二醇水平可使子宫内膜生长至足够厚度，在给予hCG当天厚度为0.7厘米至0.9厘米，这表示不存在用CC治疗时所看到的抗雌激素作用。
在第二项研究中，除了使一组10例排卵妇女成功增加排卵外，还在12例PCOS妇女促排卵上取得可比的成功。两组患者在治疗周期之前试用CC都有不适反应。用来曲唑治疗，在12个周期中有9个周期排卵(75％)，PCOS组有3例怀孕(25％)。在排卵组，用来曲唑治疗获得平均2.3个成熟卵泡，子宫内膜平均厚度为0.8厘米。1例成功怀孕(10％)(37)。
我们也研究了来曲唑与FSH结合用在不明原因不孕症妇女和PCOS无排卵妇女的控制性超排卵中(38)。使用来曲唑时要配以特别低的FSH剂量，这是实现足够超排卵所需的。用来曲唑与FSH治疗所得的妊娠率和子宫内膜厚度与单独采用FSH时相近。我们还用来曲唑改善了反应不佳者在超排卵期间其卵巢对FSH刺激的反应(39)。
1996年12月10日授予Bhatnagar的美国专利号5,583,128叙述了芳香酶抑制剂在处于生育年龄的雌性灵长类动物避孕中的应用，它基本上没有影响雌性灵长类动物的月经期。芳香酶抑制剂的避孕作用是可逆的，换言之，一旦停止使用，经过治疗的雌性灵长类动物最快可在下一个周期内怀孕。
1996年2月13日授予Peet等人的美国专利号5,491,136叙述了芳香酶抑制剂在治疗乳癌中的应用。
将本文引用的全部文献公开的内容纳入作为参考。
发明内容
本发明在月经早期给予芳香酶抑制剂口CC的作用极为相似，不损耗雌激素受体。可以相信，其结果是雌激素负反馈释放出下丘脑/垂体轴，从而增加促性腺激素的分泌并引起卵泡超排卵。此外，也可能存在一种卵巢水平上作用的外周机理，其次才是防止雄激素转化为雌激素以及提高卵巢内雄激素的浓度。业已证明，灵长类动物卵巢内的雄激素使粒层细胞FSH受体增多(40，41)，因而增加卵巢对FSH的反应。
本发明改进了公知每日给予多剂量芳香酶抑制剂治疗妇女的不孕症。单剂量在卵泡征集与促排卵的关键时刻提供首次高剂量芳香酶抑制剂，与多剂量治疗方法相比，芳香酶抑制剂在体内消失的效果更好或效果相等。通常，这包括从月经期开始约7天的时间段。单剂量更加方便，而且可确保患者的依从性更好。业已发现，单剂量形式留在体内的芳香酶抑制剂的量约等于多剂量形式。
所以，本发明提供无排卵性不孕症妇女促排卵的方法，其包括给予该名妇女单剂量至少一种芳香酶抑制剂。
本发明还提供一种患有不明原因不孕症或另一种排卵性不孕症的妇女增加排卵的方法，其包括在一个或多个月经早期给予该名妇女单剂量至少一种芳香酶抑制剂。
本发明还提供一种显著降低接受不孕症治疗的妇女被给予的卵泡刺激素(FSH)剂量水平的方法，其包括给予单剂量至少一种芳香酶抑制剂，并配合每日多剂量卵泡刺激素(FSH)。
本发明也提供一种对卵泡刺激反应不佳的妇女增加对卵泡刺激素的反应的方法，其包括给予单剂量至少一种芳香酶抑制剂，并配合每日多剂量卵泡刺激素(FSH)。
本发明还提供一种治疗妇女不孕症的药物制剂，该制剂包括促排卵或增加排卵的单剂量芳香酶抑制剂与药学上可接受的载体。
本发明还提供一种治疗妇女不孕症含两种成分的药物制剂，该制剂包括单剂量芳香酶抑制剂与药学上可接受的载体，并结合每日多剂量卵泡刺激素与药学上可接受的载体。
本发明还提供单剂量芳香酶抑制剂在治疗妇女不孕症中的应用，每次剂量包括能促排卵或增加排卵的有效量芳香酶抑制剂。
本发明还提供单剂量芳香酶抑制剂与每日多剂量卵泡刺激素配合在治疗妇女不孕症中的应用，其中卵泡刺激素的用量比单独采用卵泡刺激素时显著下降。
本发明还提供单剂量芳香酶抑制剂与每日多剂量卵泡刺激素配合在治疗对卵泡刺激反应不佳的妇女中的应用，以增加卵泡的产量。
本发明还提供单剂量芳香酶抑制剂在制备治疗妇女不孕症的药物中的应用。
本发明还提供单剂量芳香酶抑制剂与每日多剂量卵泡刺激素配合在制备治疗妇女不孕症的药物中的应用。
本发明所需的每日剂量完全取决于选用的芳香酶抑制剂的种类以及患者的情况。某些抑制剂较其他抑制剂更有效，因而这些抑制剂的用量可相对较少。
芳香酶抑制剂业已发现，市场上最有用的芳香酶抑制剂是口服型抑制剂。这种形式与其他形式相比有明显优点，包括方便和患者依从性较高。优选的市售芳香酶抑制剂包括阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑和依西美坦。依西美坦是一种甾体芳香酶抑制剂。
芳香酶抑制剂选自半衰期约8小时到约4天的芳香酶抑制剂，更优选为半衰期约2天的芳香酶抑制剂。最有利的芳香酶抑制剂选自非甾体和可逆性芳香酶抑制剂。本发明方法可用的芳香酶抑制剂的种类、其应用及制剂的详细情况将在下文再作叙述。
所谓“芳香酶抑制剂”是指抑制将雄激素转化为雌激素的芳香酶(雌激素合成酶)的物质。
芳香酶抑制剂可以带有非甾体或甾体化学结构。本发明可采用非甾体芳香酶抑制剂或甾体芳香酶抑制剂。
所谓芳香酶抑制剂特别是指这样一些物质，在确定体外抑制芳香酶活性中其IC50值为10-5M或以下，特别是10-6M或以下，优选为10-7M或以下，最好是10-8M或以下。
例如，利用某些方法(J.Biol.Chem.249，5364(1974)或J.Enzyme Inhib.4，169(1990))可以证明芳香酶活性在体外被抑制。另外，例如通过与抑制4-14C-雄烯二酮在人胎盘微粒体内转化为4-14C-雌酮相关的直接产物分离法可得到体外抑制芳香酶的IC50值。
所谓芳香酶抑制剂最特别是指这样一些物质，其体内抑制芳香酶的最小有效剂量是10毫克/千克或以下，特别是1毫克/千克或以下，优选为0.1毫克/千克或以下，最好为0.01毫克/千克或以下。
例如，用下列方法(参见J.Enzyme Inhib.4，179(1990))可测定体内芳香酶的抑制在4天内单独将雄烯二酮(皮下给予30毫克/千克)或与本发明的化合物(口服或皮下)一起给予性征未成熟的雌性大鼠。在第四次给予后，杀死大鼠，分离和称重子宫。以单独给予雄烯二酮诱导子宫肥大被同时给予的本发明的化合物所抑制或减轻的程度来确定芳香酶的抑制。
下列各组化合物是芳香酶抑制剂的例子。单独每一组构成可成功用于本发明的一组芳香酶抑制剂。
(a)欧洲专利EP-A-165 904所限定的一般式I和I*表示的化合物。特别是以一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，R1是氢、低烷基；由羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、低烷酰基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、卤素、磺基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲酰基或由氰基取代的低烷基；硝基、卤素、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、苯基磺酰氧基、低烷基磺酰氧基、巯基、低烷硫基、低烷基亚磺酰基、低烷基磺酰基、低烷酰硫基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、低亚烷基氨基、N-吗啉代、N-硫代吗啉代、未取代或者4位上由低烷基取代的N-哌嗪子基、三低烷基胺基、磺基、低烷氧基磺酰基、磺酰胺基、低烷基磺酰胺基、二低烷基磺酰胺基、甲酰基；未取代或氮原子由羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、低烷基、苯基或由氨基取代的亚氨基甲基；C2-C7烷酰基、苯甲酰基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲酰基、低烷基氨基甲酰基、二低烷基氨基甲酰基、氰基、5-四唑基、未取代或由低烷基取代的4，5-二氢-2-恶唑基或羟基氨基甲酰基；R2是氢、低烷基、苯基-低烷基、羧基-低烷基、低烷氧基羰基-低烷基、卤素、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、巯基、低烷硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷酰硫基、羧基、低烷氧基羰基或低烷酰基；其7，8-二氢衍生物及以一般式I*表示的化合物及其药学上可接受的盐， 式中，n是0、1、2、3或4；R1和R2如上述一般式I所限定；苯环可能在未取代或由低烷基、低烷氧基或由卤素取代的苯基磺酰氧基、苯基亚氨基甲基、苯甲酰基、苯基-低烷基、苯基-烷硫基和苯硫基等基团上；在以一般式I*表示的化合物中，有可能两个取代基C6H4-R1和R2与饱和环的每一个饱和碳原子连接，或者二者与同一个碳原子连接或者二者与不同碳原子连接。
本文特别列出下列各种化合物(1)5-(对氰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(2)5-(对乙氧基羰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(3)5-(对羧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(4)5-(对叔丁基氨基羰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(5)5-(对乙氧基羰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(6)5-(对羧基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(7)5-(对氨甲酰苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(8)5-(对甲苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(9)5-(对羟基甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(10)5-(对氰基苯基)-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(11)5-(对溴苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(12)5-(对羟基甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(13)5-(对甲酰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(14)5-(对氰基苯基)-5-甲硫基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，
(15)5-(对氰基苯基)-5-乙氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(16)5-(对氨基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(17)5-(对甲酰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(18)5-(对氨甲酰苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(19)5H-5-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-6，7-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑，(20)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑，(21)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7，8，9-四氢咪唑并[1，5-a]氮杂，(22)5-(4-氰基苯基)-6-乙氧基羰基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(23)5-(4-氰基苯基)-6-羧基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶(24)5-苄基-5-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(25)7-(对氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(26)7-(对氨甲酰苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶，(27)5-(对氰基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶(＝Fadrozol)。
(b)欧洲专利EP-A-236 940所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类 式中，R和R0各自独立地是氢或低烷基，或者在相邻碳原子上的R和R0与其相连的苯环一起形成萘环或四氢化萘环；式中R1是氢、低烷基、芳基、芳基-低烷基或低链烯基；R2是氢、低烷基、芳基、芳基-低烷基、低烷硫基、芳硫基或芳基-低烷硫基或者低链烯基，或者式中R1和R2均为低亚烷基(alkylidene)或C4-C6亚烷基(alkylene)；式中，W是1-咪唑基、1-(1，2，4或1，3，4)-三唑基、3-吡啶基或上述由低烷基取代的杂环基之一；在上述定义范围内的芳基具有下列意义未取代或者由1个或2个选自低烷基、低烷氧基、羟基、低烷酰氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨甲酰基、N，N-二低烷基氨甲酰基、低烷酰基、苯甲酰基、低烷基磺酰基、氨磺酰基、N-低烷基氨磺酰基和N，N-二低烷基氨磺酰基取代的苯基；噻吩基、吲哚基、吡啶基或呋喃基或者上述四种由低烷基、低烷氧基、氰基或由卤素单取代的杂环基之一。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(3-吡啶基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苄基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(4)1-(4-氰基苯基)-1-(1-咪唑基)-乙烯，(5)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(6)4-[α-(4-氰基苯基)-3-吡啶基甲基]-苯基氰。
(c)欧洲专利EP-A-408 509所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，Tetr是未取代或5位上由低烷基、苯基-低烷基或由低烷酰基取代的1-或2-四唑基；R和R2各自独立地是氢；未取代或由羟基、低烷氧基、卤素、羧基、低烷氧基羰基、(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-羰基或由氰基取代的低烷基；低链烯基、芳基、杂芳基、芳基-低烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-低烷基、低烷硫基、芳硫基或芳基-低烷硫基；或者R1和R2都是未取代或由低烷基取代的直链C4-C6亚烷基，或者是基团-(CH2)m-1，2-亚苯基-(CH2)n-，其中m和n各自独立地是各为1或2，1，2-亚苯基是未取代或以下面芳基定义中苯基的取代方式取代，或者是未取代或由芳基单取代或双取代的亚烷基；R和R0各自独立地是氢或低烷基；或者R和R0一起位于苯环的相邻碳原子上，是未取代或以下面芳基定义中苯基的取代方式取代的苯并基；上述定义中的芳基是未取代或由一个或多个选自低烷基、低烷氧基、羟基、低烷酰氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低烷氧羰基、(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-羰基、氰基、低烷酰基、苯甲酰基、低烷基磺酰基和(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-磺酰基的取代基所取代的苯基；上述定义中的杂芳基是选自未取代或以上面芳基定义中苯基的取代方式取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、恶唑基、恶二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并恶二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基和异喹啉基的芳香族杂环基团。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-(2-四唑基)甲基-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-(2-四唑基)甲基]-苯基氰，(3)1-氰基-4-(1-四唑基)甲基-萘，(4)4-[-(4-氰基苯基)-(1-四唑基)甲基]-苯基氰。
(d)欧洲专利申请号91810110.6所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，X是卤素、氰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N-环烷基-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、羟基、低烷氧基、芳基低烷氧基或芳氧基，其中芳基是苯基或萘基，其各自为未取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、卤素和/或由三氟甲基取代；Y是-CH2-A基团，其中A是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，5-三唑基)、1-四唑基或2-四唑基，或者Y是氢，R1和R2各自独立地是氢、低烷基或者如Y所限定的-CH2-A基团，或者R1和R2均为-(CH)n-，其中n是3、4或5，条件是Y、R1和R2基团中之一为-CH2-A，另一个条件是在如R1或R2定义的基团-CH2-A中，当X是溴、氰基或氨基甲酰基时A不是1-咪唑基，以及条件是在如Y定义的基团-CH2-A中，当X是卤素或低烷氧基，R1是氢，R2是氢或低烷基时A不是1-咪唑基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)7-氰基-4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃，(2)7-氰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃，(3)7-氨基甲酰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃，(4)7-N-(环己基甲基)氨基甲酰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃。
(e)瑞士专利申请1339/90-7所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，虚线表示附加键或没有附加键，Az是通过一个环氮原子键合的咪唑基、三唑基或四唑基，这些基团各自为未取代或碳原子由低烷基或由芳基-低烷基所取代，Z是羧基、低烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、氰基、卤素、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、芳氧基、低烷基、三氟甲基或芳基-低烷基，R1和R2各自独立地是氢、低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或三氟甲基；芳基是苯基或萘基，其各自为未取代或由1个或2个选自低烷基、低烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基的取代基取代，所述取代基组成的组；条件是Z或R2在8位上都不是羟基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)6-氰基-1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘，(2)6-氰基-1-[1-(1，2，4-三唑基)]-3，4-二氢萘，(3)6-氯-1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘，(4)6-溴1-(1-咪唑基)-3，4-二氢萘。
(f)瑞士专利申请3014/90-0所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，Z是含氮五元杂芳环，该杂芳环选自5-异噻唑基、5-噻唑基、5-异恶唑基、5-恶唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-恶二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-恶二唑基)、4-异噻唑基、4-异恶唑基、4(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-恶二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-恶二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-恶二唑基)；R和R0是氢；或者R和R0均为未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或由三氟甲基取代的苯并基；R1是氢、羟基、氯或氟；R3是氢；R2是氢、低烷基或未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或由氰基取代的苯基；或者R1和R2均为亚甲基；或者R2和R3均为-(CH2)3-；或者R1、R2和R3均为＝CH-(CH2)2-基团，其中单键与苯环相连；X是氰基；当R2和R3均为-(CH2)3-，或者R1、R2和R3均为＝CH-(CH2)2-基团时，X也可以是卤素。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-[α-(4-氰基苯基)-α-羟基-5-异噻唑基甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-5-异噻唑基甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苯基)-5-噻唑基甲基]-苯基氰，(4)1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)-乙烯，(5)6-氰基-1-(5-异噻唑基)-3，4-二氢萘，(6)6-氰基-1-(5-噻唑基)-3，4-二氢萘。
(g)瑞士专利申请3014/90-0所限定的一般式VI表示的化合物。特别是以下列一般式VI表示的化合物及其药学上可接受盐类，
基、5-恶唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-恶二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-恶二唑基)、4-异噻唑基、4-异恶唑基、4(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-恶二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-恶二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-恶二唑基)；R和R0各自为氢；或者R和R0均为未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或由三氟甲基取代的苯并基；R1是氢、羟基、氯或氟；R3是氢；R2是氢、低烷基或未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、芳基-低烷氧基或由芳氧基取代的苯基；或者R1和R2均为亚甲基，W2是卤素、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或芳氧基；每种情形下的芳基都是未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素或由三氟甲基取代的苯基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)二(4，4′-溴苯基)-(5-异噻唑基)甲醇，(2)二(4，4′-溴苯基)-(5-异噻唑基)甲烷，(3)二(4，4′-溴苯基)-(5-噻唑基)甲醇，(4)二(4，4′-溴苯基)-(5-噻唑基)甲烷。
(h)瑞士专利申请3923/90-4所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受盐类， 式中，Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基或异喹啉基，所有这些基团都通过其杂环键合，而且所有这些基团都是未取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、卤素或由三氟甲基取代；R1和R2各自独立地是氢或低烷基；或者R1和R2均为C3-C4亚烷基或者为未取代或如下述芳基那样被取代的苯并基；R是氢、低烷基、芳基或杂芳基，X是氰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N-N-二低烷基氨基甲酰基、N，N-低亚烷基氨基甲酰基；被-O-、-S-或-NR″-断开的N，N-低亚烷基氨基甲酰基，其中R″是氢、低烷基或低烷酰基；N-环烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-氨基甲酰基、N-环烷基-低烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-低烷基氨基甲酰基、N-芳基-低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、羟基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、或芳氧基；其中当Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并三唑基时X是卤素；而芳基是苯基或萘基，这些基团是未取代或由1至4个取代基取代，所述取代基选自低烷基、低链烯基、低链炔基、低亚烷基(与两个相邻碳原子相连)、C3-C8环烷基、苯基-低烷基、苯基；由羟基、低烷氧基、苯基-低烷氧基、低烷酰氧基、卤素、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、巯基、低烷硫基、低烷基亚磺酰基、低烷基磺酰基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基和/或由氰基取代的低烷基；羟基；低烷氧基、卤代-低烷氧基、苯基-低烷氧基、苯氧基、低链烯氧基、卤代-低链烯氧基、低链炔氧基、低亚烷二氧基(与两个相邻碳原子相连接)、低烷酰氧基、苯基-低烷酰氧基、苯基羰氧基、巯基、低烷硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷基亚磺酰基、苯基-低烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、低烷基磺酰基、苯基-低烷基磺酰基、苯基磺酰基、卤素、硝基、氨基、低烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、苯基-低烷基氨基、苯基氨基、二低烷基氨基、N-低烷基-N-苯基氨基、N-低烷基-N-苯基-低烷基氨基；低亚烷基氨基或被-O-、-S-或-NR″-(其中R″是氢、低烷基或低烷酰基)断开的低亚烷基氨基；低烷酰基氨基、苯基-低烷酰基氨基、苯基羰基氨基、低烷酰基、苯基-低烷酰基、苯基羰基、羧基、低烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基、N，N-低亚烷基氨基甲酰基；被-O-、-S-或-NR″-(其中R″是氢、低烷基或低烷酰基)断开的N，N-低亚烷基氨基甲酰基；N-环烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-氨基甲酰基、N-环烷基-低烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的环烷基)-低烷基氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-苯基-低烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、氰基、磺基、低烷氧基磺酰基、氨磺酰基、N-低烷基氨磺酰基、N，N-二低烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺酰基；在苯基和萘基取代基上出现的未取代或由低烷基、低烷氧基、羟基、卤素和/或由三氟甲基取代的苯基；式中杂芳基是吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯基[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并恶唑基或苯并噻唑基，这些基团是未取代或由1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自低烷基、羟基、低烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。
特别是以一般式I表示的化合物及其药学上可接受的盐类，式中Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)，1-(1，2，3-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基或2-吡嗪基；R1和R2各自独立地为氢或低烷基；或者R1和R2均为1，4-亚丁基或苯并基；R是低烷基；未取代或由氰基、氨基甲酰基、卤素、低烷基、三氟甲基、羟基、低烷氧基或由苯氧基取代的苯基；或者苯并三唑基或苯并[b]呋喃基，最后两个基团是未取代或由1至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自低烷基、卤素和氰基；X是氰基或氨基甲酰基；当Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-四唑基、2-四唑基时X也可以是卤素。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-[α-4-氰基苯基]-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(2-四唑基)甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-四唑基)甲基]-苯基氰，(4)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-咪唑基)甲基]-苯基氰，(5)1-甲基-6-[α-(4-氯苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯并三唑，(6)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯基氰，(7)7-氰基-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(8)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(9)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(10)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，
(11)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(3-吡啶基)甲基]-苯基氰，(12)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)--氟-(1-咪唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(13)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(14)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(15)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(16)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯基氰，(17)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-氰基-苯并[b]呋喃，(18)4-[α-(4-氰基苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(19)4-[α-(4-溴苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(20)2，3-二甲基-4-[-(4-氰基苯基)-(1-咪唑基)甲基]-7-溴-苯并[b]呋喃，(21)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-溴-苯并[b]呋喃。
(i)欧洲专利申请EP-A-114 033所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及这些化合物的盐类， 式中，R1是氢，R2是氢、磺基、C1-C7烷酰基或C1-C7烷磺酰基和R3是氢，或者式中R1是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C7链炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基-C2-C4链烯基或C3-C6环烯基-C1-C4烷基，R2是氢、C1-C7烷基、磺基、C1-C7烷酰基或C1-C7烷磺酰基，R3是氢或C1-C7烷基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，
(2)1-(4-氨基苯基)-3-正丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(3)1-(4-氨基苯基)-3-异丁基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(4)1-(4-氨基苯基)-3-正庚基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(5)1-(4-氨基苯基)-3环己基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
(j)欧洲专利申请EP-A-166 692所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其盐类， 式中，R1是氢、带有1至12个碳原子的烷基、带有2至12个碳原子的链烯基、低链炔基、各带有3至10个碳原子的环烷基或环烯基、带有4至10个碳原子的环烷基-低烷基、带有5至10个碳原子的环烷基-低链烯基、带有4至10个碳原子的环烯基-低烷基，或者带有6至12个碳原子的芳基或带有7至15个碳原子的芳基-低烷基，这些基团中每一个为未取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、酰氧基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、酰氨基或由卤素取代，R2是氢、低烷基、磺基、低烷酰基或低烷磺酰基、磺酰基，R3是氢或低烷基，R4是氢、低烷基、苯基或由-N(R2)(R3)取代的苯基，所述“低”的基团含有最多7个包括7个碳原子。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)1-(4-氨基苯基)-3-正丙基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(2)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(3)1-(4-氨基苯基)-3-正癸基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(4)1-(4-氨基苯基)-3-环己基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(5)1-(4-氨基苯基)-3-环己基甲基-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。
(k)欧洲专利申请EP-A-356 673所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受的盐类，
式中，W(α)是2-萘基或1-蒽基，其中每个苯环为未取代或由选自卤素、羟基、羧基、氰基和硝基的取代基取代；或者(.beta.)是4-吡啶基、2-嘧啶基、或2-吡嗪基，这些基团中每一个为未取代或由选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基和C2-C5烷氧羰基的取代基取代。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)5-(2′-萘基)-5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶，(2)5-(4′-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑[1，5-a]吡啶。
(l)欧洲专利申请EP-A-337 929所限定的一般式I或Ia表示的化合物。特别是以下列一般式I/Ia表示的化合物及其盐类， 式中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基，R2是苄氧基、3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯-苄氧基，R3是氰基；未取代或由卤素、甲氧基、氨基、羟基和/或由氰基单取代或多取代的C2-C10烷酰基；未取代或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基的取代基取代的苯甲酰基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基、硝基或氨基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-(2，4-二氯苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，
(2)(4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(3)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺，(4)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(5)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(6)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸甲酯，(7)3-(2，4-二氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(8)3-(3-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(9)4-(3-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(10)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(11)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺，(12)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(13)4-(4-溴苄氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(14)3-(4-溴苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(15)4-硝基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苄基)酯，(16)4-氨基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯苄基)酯，(17)(2，4-二氯苄基)-[2-(1-咪唑基-甲基)-4-硝苯基]酯。
(m)欧洲专利申请EP-A-337 928所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其盐类， 式中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基，R2是氢、卤素、氰基、甲基、羟甲基、氰甲基、甲氧基甲基、吡咯烷基甲基、羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基；未取代或由卤素、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和/或由氰基单取代或多取代的C2-C10烷酰基；或者未取代或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基和氰基的取代基取代的苯甲酰基，R3是氢、苄氧基、3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯苄氧基，X是-CH＝N-；-CH＝N(-O)-或-S-。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-2-腈，(2)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-4-腈，(3)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4-溴-噻吩，(4)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-5-溴-噻吩，(5)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基戊酮，(6)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基乙酮，(7)5-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈，(8)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈，(9)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-N-氧化物，(10)3-(4-氯苄氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶。
(n)欧洲专利申请EP-A-340 153所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其盐类， 式中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丙烯基、异丙基、丁基、己基、辛基、癸基、环戊基、环己基、环戊基、环己基、环戊基甲基，环己基甲基或苄基，R2是选自由羟基、氰基、甲氧基、丁氧基、苯氧基、氨基、吡咯烷基、羧基、低烷氧羰基或由氨基甲酰基取代的甲基、乙基、丙基、苄基、苯基和乙烯基的基团；或者R2是甲酰基或通过甲酰基与胺或者与选自羟胺、O-甲基羟胺、O-乙基羟胺、O-丙烯基羟胺、O-苄基羟基、O-4-硝基苄氧基羟胺、O-2，3，4，5，6-五氟苄氧基羟胺、氨基脲、硫代氨基脲、乙胺和苯胺等胺衍生物反应而得到的衍生化甲酰基；乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；未取代或由一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羟基和氰基的取代基取代的苯甲酰基；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基或N-吡咯烷基羰基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸甲酯，(2)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)苯甲酸丁酯，(3)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯基-乙腈，(4)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醛，(5)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醇，(6){4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基}-2-丙酮，(7)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丙酮，(8)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丁酮，(9)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(10)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基己酮。
(o)德国专利申请DE-A-4 014 006所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受的酸加成盐类， 式中，A是N氮原子或CH基团，W是以下面一般式表示的基团，
式中，X是氧或硫原子或-CH＝CH一基团，Y是亚甲基、氧或硫原子，Z是-(CH2)n-基团，其中n＝1、2或3，或者a)W上的R3是氢原子，R1和R2各自独立地是氢原子、C1-C10烷基或C3-C7环烷基，或者b)R2如a)所定义，R1与R3一起形成-(CH2)m-基团，其中m＝2、3或4。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(2)7-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(3)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(4)6-(1-咪唑基)-6，7，8，9-四氢-1H-苯基[e]茚-3(2H)-酮，(5)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧-环戊二烯并[b]-噻吩，(6)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，(7)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮，(8)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2H-苯并[b]呋喃-3-酮，(9)5-[环己基-(1-咪唑基)-甲基]-1-茚酮，(10)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯并[b]噻吩-7-酮，(11)5-[1-(1-咪唑基)-1丙基-丁基]-1-茚酮，(12)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6H-苯并[b]噻吩-7-酮，(13)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氢-6-氧-环戊二烯并[b]-噻吩，(14)5-(1-咪唑基甲基)-1-茚酮，(15)5-[1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-1-茚酮。
(p)德国专利申请DE-A-3 926 365所揭示的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受的酸加成盐类，
式中，W′是亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或2-亚金刚烷基，X是-CH＝CH-基团、氧或硫原子，Y和Z各自独立地是次甲基(CH)或氮原子。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)4-[1-亚环己基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(2)4-[1-亚环戊基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(3)4-[1-亚环庚基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(4)4-[2-亚金刚烷基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(5)4-[1-亚环己基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(6)4-[1-亚环戊基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(7)4-[1-亚环庚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(8)4-[2-亚金刚烷基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(9)4-[1-亚环己基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苯基氰，(10)4-[1-亚环戊基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苯基氰，(11)5-[亚环己基-1-咪唑基甲基]-噻吩-2-腈。
(q)德国专利申请DE-A-3 740 125所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其酸加成盐类， 式中，X是CH或N，R1和R2相同或不同，各自为苯基或卤代苯基，R3是C1-C4烷基；由CN、C1-C4烷氧基、苄氧基或由C1-C4烷氧基-(单、二或三)亚乙氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基、苯基；由卤素或由氰基取代的苯基；可任意与苯稠合的C5-C7环烷基，或者是噻吩基、吡啶基或2-或3-吲哚基。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)2，2-二(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-氯苯甲酰基-氨基)乙烷。
(r)欧洲专利申请EP-A-293 978所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物及其药学上可接受的盐类和空间化学异构形式， 式中，-A1＝A2-A3＝A4-是选自-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝N-和-CH＝N-N＝CH-的二价基团，R是氢或C1-C6烷基；R1是氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、Ar1、Ar2-C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6链炔基；R2是氢；未取代或由Ar1取代的C1-C10烷基；C3-C7环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、Ar1、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C7环烷基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、2，3-二氢-1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、羟基；未取代或由Ar2取代的C2-C6链烯氧基；C2-C6链炔氧基；嘧啶氧基；二(Ar2)甲氧基、(1-C1-C4烷基-4-哌啶)氧基、C1-C10烷氧基；或者由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、单或双-(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基、Ar1、Ar2-O-、Ar2-S-、C3-C7环烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二喔星基、1H-苯并咪唑基、C1-C4烷基取代的1H-苯并咪唑基、(1，1′-联苯基)-4-基或由2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑基取代的C1-C10烷氧基；R3是氢、硝基、氨基、单或双-(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；式中，Ar1是苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、卤代噻吩基、呋喃基、C1-C6烷基呋喃基、卤代呋煵基或噻唑基；式中，Ar2是苯基、取代的苯基或吡啶基；其中“取代的苯基”是每种情形下由最多3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤素、羟基、羟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、羧基、甲酰基、羟亚氨基甲基、氰基、氨基、单或双-(C1-C6烷基)氨基和硝基组成的组。
本文特别列出以下选自该组的各种化合物(1)6-[(1H-咪唑-1-基)-苯基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑，
(2)6-[(4-氯苯)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑。
(s)欧洲专利申请EP-A-250 198所限定的一般式II表示的化合物，特别是(1)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(2)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(3)2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(4)2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(5)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)-乙醇，(6)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基-甲基)乙醇。
(t)欧洲专利申请EP-A-281 283所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1 H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)萘，(2)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑基甲基)萘，(3)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-6-腈，(4)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(1H咪唑基甲基)萘-6-腈，(5)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-2，6-二腈，(6)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氢-1-(1H-咪唑-1-基甲基)萘-2，6二腈，(7)(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1-(5-甲基-1H-咪唑基-甲基)萘-6-腈。
(u)欧洲专利申请EP-A-296 749所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)2，2′-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]二(2-甲基丙腈)，(2)2，2′-[5-(咪唑-1-基甲基)-1，3-亚苯基]二(2甲基丙腈)，(3)2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(5H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-2-甲基丙腈，(4)2，2′-[5二氘(1 H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-亚苯基]二(2-三氘甲基-3，3，3-三氘丙腈)，(5)2，2′-[5-二氘(1 H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-3-亚苯基]二(2-甲基丙腈)。
(v)欧洲专利申请EP-A-299 683所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4′-二腈，(2)(Z)-4′-氯-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(3)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4′-(三氟甲基)二苯乙烯-4-腈，(4)(E)-β-氟-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4′-二腈，(5)(Z)-4′-氟-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(6)(Z)-2′，4′-二氯-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(7)(Z)-4′-氯-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(8)(Z)-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4′-二腈，(9)(Z)-α-(5-甲基咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4′-二腈，(10)(Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烯基]吡啶-5-腈。
(w)欧洲专利申请EP-A-299 684所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)2-(4-氯苄基)-2-氟-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(2)2-氟-2-(2-氟-4-氯苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(3)2-氟-2-(2-氟-4-三氟甲基苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(4)3-(4-氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)丁-2-醇，(5)2-(4-氯-α-氟苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，(6)2-(4-氯苄基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(7)4-[2-(4-氯苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙氧甲基]-苯基氰，(8)1-(4-氟苄基)-2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇，(9)2-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯氧基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，(10)1-(4-氰基苄基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，(11)2-(4-氯苯基)-1-苯基-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。
(x)欧洲专利申请EP-A-316 097的权利要求1所限定的化合物，特别是
(1)1，1-二甲基-8-(1 H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2(1 H)-萘并[2，1-b]呋喃酮，(2)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-(1 H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈，(3)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-羧酰胺，(4)1，2-二氢-1，1-二甲基-2-氧-8-[二(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈。
(y)欧洲专利申请EP-A-354 689所限定的一般式I表示的化合物，特别是(1)4-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基氰，(2)4-[1-(4-氯苄基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苯基氰，(3)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-三氟甲基)苄基]乙基]苯基氰，(4)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-[三氟甲氧基]苄基)乙基]苯基氰。
(z)欧洲专利申请EP-A-354 683所限定的一般式(1)表示的化合物，特别是(1)6-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙基]烟酸腈，(2)4-[1-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-2-(5-[三氟甲基]吡啶-2-基)乙基]苯基氰。
可能提及的甾体芳香酶抑制剂的例子是(aa)欧洲专利申请EP-A-181 287所限定的一般式I表示的化合物。特别是以下列一般式I表示的化合物 式中，R是氢、乙酰基、庚酰基或苯甲酰基。本文特别列出以下选自该组的各种化合物
(1)4-羟基-4-雄烯-3，17-二酮。
(ab)美国专利申请号4,322,416的权利要求书中所限定的化合物，特别是10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3，17-二酮。
(ac)德国专利申请DE-A-3 622 841的权利要求书中所限定的化合物，特别是6-亚甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
(ad)英国专利申请GB-A-2 17 1100的权利要求书中所限定的化合物，特别是4-氨基雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮。还有，(ae)雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
将本专利申请(a)至(z)与(aa)至(ad)所述的内容，特别是本文所公开的化合物的子基及和本文作为例子而公开的各种化合物纳入本发明公开的内容作为参考。
本文上下文限定化合物所使用的通用术语具有下列意义用术语“低”指定的有机基团含有最多7个包括7个碳原子，优选最多4个碳原子。
酰基是特别低的烷酰基。
芳基例如是苯基或1-或2-萘基，各自为未取代或由低烷基、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、低烷酰基氨基或由卤素取代。
上述化合物在药学上可接受的盐类例如是药学上可接受的酸加成盐或药学上可接受的金属盐或铵盐。
药学上可接受的酸加成盐特别是那些带有合适无机酸或有机酸的盐，例如强无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，或者有机酸，特别是脂肪酸或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、羟基琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、pamoic酸、葡糖酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、卤苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、亚磺酸、或环己基氨基磺酸；或者带有其他酸性有机物质如抗坏血酸的盐。药学上可接受的盐类例如也可以用诸如精氨酸或赖氨酸等氨基酸形成。
含有酸性基团，例如游离羧基或磺基的化合物也可以形成药学上可接受的金属盐或铵盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或合适的有机胺衍生而来的铵盐。特别考虑脂肪族、环脂肪族、环脂肪族-脂肪族、或芳基脂肪族伯、仲或叔单胺、二胺或多胺，例如低烷胺，如二乙胺或三乙胺，羟基-低烷胺，如2-羟基乙胺、二(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺，碱性脂肪酯或羧酸，如4-氨基苯甲酸2-二乙氨基乙酯，低亚烷胺，如1-乙基哌啶，环烷胺，如二环己胺，苄胺，如N，N’-二苄基亚乙二胺；还可以是例如吡啶类的杂环碱，如吡啶、三甲基吡啶或喹啉。如果存在多个酸性基团或碱性基团，可形成单盐或聚合盐。本发明的化合物带有酸性基团或碱性基团也可以内盐形式存在，即两性离子形式存在，以及是正盐形式的另一部分分子。
对于上述各种化合物，在各种化合物都能够形成盐的情况下，本发明均包括药学上可接受的盐类。
本文列出的化合物，包括所述各种游离态和盐态的化合物，也可以是水合物形式，或者它们的晶体可包括例如结晶所用的溶剂。本发明涉及所有这些形式。
上述化合物中有许多化合物，包括提到的各种化合物，含有至少1个不对称碳原子。所以它们可以R-或S-对映体或其对映混合体形式出现，例如外消旋物形式。本发明涉及所有这些形式的应用及所有其他异构体和至少2个异构混合体例如非对映异构混合体或对映异构混合体的应用，当分子中有一个或多个其他不对称中心时就会出现异构混合物。本发明还包括例如所有几何异构体如顺式和反式异构体，当化合物含有一个或多个双键时就会出现几何异构体。
本发明所需的每日剂量完全取决于选用的芳香酶抑制剂的种类。某些抑制剂较其他抑制剂更有效，因而这些抑制剂的用量可相对较少。剂量水平也取决于患者的情况。
通常，芳香酶抑制剂的用量可选自把妇女体内雌激素水平降低至绝经后水平的量。例如，芳香酶的用量可选自用标准免疫分析技术测到雌激素水平下降至等于或约等于或少于100pmol/L所需的量。
芳香酶抑制剂的单剂量最好选自5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内，而卵泡刺激素的每日剂量为25或约25单位至600或约600单位，或者以另一形式给予时取等效剂量。
由此可说，芳香酶抑制剂的用量选自把妇女体内雌激素水平降低至绝经后水平的量。例如，芳香酶抑制剂的用量可选自用标准免疫分析技术测到雌激素水平下降至约等于或少于100pmol/L所需的量。一般而言，芳香酶抑制剂的单剂量选自包括10毫克、20毫克、25毫克、30毫克的量。
以下为优选单剂量的例子。当芳香酶抑制剂是来曲唑时，给予的单剂量从5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克。当芳香酶抑制剂是阿那曲唑时，给予的单剂量从5毫克或约5毫克至50毫克或约50毫克。当芳香酶抑制剂是伏罗唑时，给予的单剂量从10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克。当芳香酶抑制剂是依西美坦时，给予的单剂量从50毫克或约50毫克至500毫克或约500毫克。单剂量最好在月经期第1至5日任何一日给予。不同剂量的芳香酶抑制剂与FSH可同时、先后、分开或连续给予，中间可间隔或不间隔一段时间。
“反应不佳者”指接受如下所述辅助生殖技术的患者经过至少一个单独FSH周期后或者FSH加上LH周期后，其中每日平均剂量高达常规最大剂量如600I.U.FSH，仍不排卵或所产生的排卵前卵泡数目不足。
辅助生殖技术(ART)辅助生殖技术(ART)包括例如下列各种技术体外受精(IVF)由排卵前卵泡取出卵母细胞，在体外与精子结合，选取成活胚胎放在子宫内。
配子输卵管内移植(GIFT)卵母细胞与精子在导管内结合，再放在输卵管内，怀孕发生在输卵管内。
合子输卵管内移植(ZIFT)把采集到的卵母细胞与精子结合，把受精胚胎转移到输卵管内。
卵子胞浆内单精子注射(ICSI)通过显微针将单个精子直接注入每个卵母细胞中，选取成活胚胎放在子宫内或输卵管内。
宫腔内人工受精(IUI)宫腔内人工受精是一个发育过程，把游动精子洗净、富集，再直接注入妇女子宫内。
治疗性损赠者人工受精(TDI)包括利用损赠者而非丈夫的精子定时受精。
控制性超排卵(COH)定时性交、IUI或其他辅助生殖程序如IVF的控制性超排卵包括有准备和定期诱导超排卵的概念，但也指产生激素反应，导致在妇女卵巢内产生多个卵，有利于胚胎着床到子宫内膜。
需要接受治疗的妇女优选是人，但其他物种的雌性动物也可采用本发明的治疗方法，因此本发明包括这样一些合适的应用。
药物制剂本发明可制备的药物制剂是肠内给药如口服或直肠给药，也可以是经皮或舌下给药，以及肠胃外给药如静脉、皮下和肌内给药的组合物。合适的剂量形式，特别是口服和/或舌下给药的剂量形式，例如糖衣片、片剂或胶囊优选包括约0.01毫克至约20毫克，特别是约0.1毫克至约10毫克其中一种上述化合物或其药学上可接受的盐，并掺合药学上可接受的载体。优选的给药方式是口服。这些药物组合物中活性成分的比例通常约0.001％至约60％，优选约0.1％至约20％。
特别适合口服药物组合物的赋形剂是充填剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙，粘合剂，例如淀粉，如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素和/或羟基丙基纤维素，崩解剂，例如上述提到的淀粉与羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐如褐藻酸钠，和/或纤维素，例如晶体形式特别是微晶形式的纤维素，和/或流量调节剂与滑润剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸及其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙、纤维素和/或聚乙二醇。
糖衣片心可以覆盖合适的膜层，任选为肠溶包衣，尤其采用可包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或者采用在适当溶剂或混合溶剂中的覆膜溶液以制备肠溶包衣、合适的纤维素制剂溶液，如邻苯二甲酸醋酸纤维素或邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素溶液。
其他口服药物组合物是由明胶组成的干填充胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇等增塑剂组成的软密封胶囊。干填充胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与诸如乳糖等填充剂、淀粉等粘合剂和/或滑石或硬脂酸镁等助流剂组成混合物，若需要，可加入稳定剂。在软胶囊中，活性成分最好溶于或悬于适当油性赋形剂如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇中，还可加入稳定剂和/或抗菌剂。为了尽快经舌下摄取活性成分，也可采用容易嚼咬的胶囊。
适合经直肠或阴道给药的药物组合物例如是由活性成分与栓剂基质联合组成的栓剂。合适的栓剂基质例如是天然或合成的甘油三酸酯、石蜡碳氢化合物、聚乙二醇或高烷醇。也可以采用含有活性成分与基质材料组合的明胶直肠胶囊。合适的基质材料例如是液态甘油三酸酯、聚乙二醇或石蜡碳氢化合物。
适合经皮给药的制剂包括活性成分与载体。优选载体包括在药理学上可接受的可吸收溶剂，其作用是便于透过宿主的皮肤。经皮系统通常配制成绷带形式，所述绷带包括一支承件、装有活性成分的供料器，若需要，还可掺合载体，任选还有在相对较长时间内以受控设定速率把活性成分释放到宿主皮肤的独立装置以及将该系统与皮肤固定的固定装置。
含有水溶形式例如水溶性盐形式的活性成分的水溶液，以及含有活性成分的悬浮液如相应的油性注射悬浮液特别适合肠胃外给药，选用合适的亲油性溶剂或介质，例如芝麻油等脂肪油，或者油酸乙酯或甘油三酸酯等合成脂肪酸酯，或者包含增加粘性的物质如羧甲基纤维素、山梨糖醇和/或右旋糖的注射用水悬浮液，任选可加入稳定剂。
药物组合物，特别是片剂或糖衣片包衣可加入染料或色素，例如用来作识别或显示活性成分的不同剂量。
本发明的药物组合物本身可通过公知方法，例如通过常规混合、颗粒化、调制、溶解或冻干过程来制备。例如，将活性成分与固相载体，任选使所得混合物颗粒化，再加工该混合物或颗粒，若希望或有需要，可加入合适的赋形剂以形成片剂或糖衣片心，由此而制成口服药物组合物。
以下，将结合实施例对本发明作详细叙述，这些实施例仅用于举例说明本发明，而对本发明没有任何限制作用。
具体实施例方式
7例不孕症患者(3例为PCOS，4例为不明原因的不孕症)接受超排卵和人工授精周期的监控，在9个治疗周期的每个月经期第3日接受20毫克单剂量来曲唑。给予10.000IU hCG促排卵。通过阴道超声波和测定雌二醇与LH中的激素来监测卵泡的发育。将单剂量治疗周期的各个参数与现有的对照组作比较，对照组包括105个治疗周期，每个周期从月经期第3日至第7日每日给予2.5毫克来曲唑。
9个单剂量治疗周期中有8个周期排卵，1例患者实现了怀孕。在现有的对照组(33例PCOS患者接受42个治疗周期，51例不明原因不孕症患者接受63个周期)中，PCOS组患者的排卵率为83.7％，妊娠率为13.3％(PCOS组的妊娠率为14％，不明原因不孕症组为12.7％)。单剂量治疗周期的各种特性参数与为期5日的来曲唑治疗周期没有显著差异。
芳香酶抑制剂来曲唑显示能有效刺激卵泡发育。这相信是由于雌激素合成减少而没有产生直接抗雌激素作用，导致释放出对垂体和/或下丘脑的雌激素负反馈，结果使促性腺激素的分泌增加。在月经期第3日给予单剂量来曲唑的优点在于来曲唑能很快在体内消失，这是因为它的半衰期很短(约2天)。因此可以忽略在排卵和早期胚胎形成期间体内的来曲唑水平。给予单剂量除了安全性高外，还很方便。
虽然结合某些具体实施例对本发明进行了叙述，但应明白，本领域技术人员在所附权利要求书的范围和精神内可作出变化和改进。
在权利要求书中，词语“包括”指“(体内)包括下列元素，但不排除其他元素”；词组“由……组成”指“不包括超出微量的非所述成分”；而词组“基本上由……组成”指“不包括未指定的成分，其本质上可影响组合物的基本性质”。
参考文献1.Garcia J.Jones GS and Wentz AC. The use of clomiphene citrate. Fertil Steril1977，28707-17.
2.Goldfarb A.F.，Morales A.，Rakoff A.E.and Protos P.Critical review of 160clomiphene-related pregnancies. Obstet Gynecol 1968，31342-345.
3.Randall JM，Templeton A.Cervical mucus score and in vitro sperm mucusinteraction in spontaneous and clomiphene citrate cycles.Fertil Steril 1991；56465-8；and Gelety TJ andBuyalos RP. The effect of clomiphene citrate and menopausal gonadotropins oncervical mucus in ovulatory cycles.Fertil Steril 1993，60471-476.
4.Gonen Y，Casper RF. Sonographic Determination of an Adverse Effect ofClomipheneCitrate on Endometrial Growth.Hum Reprod 1990；5670-4.
5.Mikkelson TJ，Kroboth PD，Cameron WJ，Dittert LW，Chungi V，Manberg PJ.Single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers.Fertil Steril 1986；46392-6.
6.Fluker MR，Urman B，Mackinnon M et al.Exogenous gonadotropin therapy inWorld Health Organization Groups I and 11 ovulatory disorders. ObstetGynecol 1994；83189-96.
7.Fisch P，Casper RF，Brown SE，Wrixon W，Collins JA，Reid RL，Simpson C.Unexplained infertilityevaluation of treatment with clomiphene citrate andhuman chorionic gonadotropin. Fertil Steril 1989；51(5)828-33.
8.Sereepapong W，Triratanachat S，Sampatanukul P，Pruksananonda K，Boonkasemsanti K and Reinprayoon D.Effects of clomiphene citrate on theendometrium of regularly cycling women.Fertil Steril 2000；(73)287-91.
9.Taymor M L. The regulation of follicle growthsome clinical implications inreproductive endocrinology. Fertil Steril 1996；65(2)235-47.
10.Wysowski DE.Use of fertility drugs in the United States，1979 through 1991.Fertil Steril 1993；601096-98.
11.AdashiClomiphene citratemechanism(s)and site(s)of action--a hypothesisrevisited.Fertil Steril 1984；42(3)331-44.
12.Dickey RP，Vorys N，Stevens VC，Beseh PK，Hamwi GJ，Ullery JC.Observations on the mechanism of action of clomiphene(MRL-41). FertilSteril 1965；16485-94.
13.Kettel LM，Roseff SJ，Berga SL，Mortola JF，Yen SS.Hypothalamic-pituitary-ovarian response to clomiphene citrate in women with polycystic ovarysyndrome. Fertil Steril 1993；59(3)532-8.
14.Archer DF，Hofmann G，Brzyski R，Ross B，Scott RT，Philput CB，Oehninger S，Ware JC.Effects of clomiphene citrate on episodic luteinizing hormonesecretion throughout the menstrual cycle.Am J Obstet Gynecol 1989；161(3)581-9.
15.AdashiClomiphene citratemechanism(s)and site(s)of action--a hypothesisrevisited. Fertil Steril 1984；42(3)331-44.
16.AdashiClomiphene citratemechanism(s)and site(s)of action--a hypothesisrevisited. Fertil Steril 1984；42(3)331-44.
17.Yagel S，Ben-Chetrit A，Anteby E，Zacut D，Hochner-Celnikier D and Ron M.The effect of ethinyl estradiol on endometrial thickness and uterine volumeduring ovulation induction by clomiphene citrate.Fertil Steril 1992，5733-36.
18.Ben-Ami M，Geslevich Y，Matilsky M，Battino S，Weiner E et al.Exogenousestrogen therapy concurrent with clomiphene citrate--lack of efiect on serumsex hormone levels and endometrial thickness. Gynecol Obstet Invest.1994；37(3)180-2.
19.Bateman BG，Nunley WC Jr and Kolp LA.Exogenous estrogefn therapy fortreatment of clomiphene citrate-induced cervical mucus abnormalitiesis itefiective？Fertil Steril 1990，54577-9.
20.Wu CH，Winkel CA.The efiect of therapy initiation day on clomiphene citratetherapy. Fertil Steril 1989；52564-568.
21.Saleh A，Biljan MM，Tan SSSL and Tulandi T.Efiects of Tamoxifen(Tx)onEndometrial Thickness and Pregnancy Rates in Women UndergoingSuperovulation with Clomiphene Citrate(CC)and Intrauterine Insemination(IUI). Fertil Steril 2000；74(S1)S90.
22.Sioufi A，Gauducheau N，Pineau V，et alAbsolute bioavailability of letrozolein healthy post-menopausal women. Biopharm Drug Dispos 1997；18779-89；and Sioufi A，Sandrenan N，Godbillon J，Trunet P，Czendlik C，Howald H，Pfister C，Ezzet F. Comparative bioavailability of letrozole under fed andfasting conditions in 12 healthy subjects after a 2.5mg single oraladministration.Biopharm Drug Dispos 1997；18(6)48997.
23.Cole PA，Robinson CH.Mechanism and inhibition of cytochrome P-450aromatase，J.Med.Chem.33(1990)2933-2944；and Akhtar M，Njar VCO，Wright JN.Mechanistic studies on aromatase and related C-C bond cleaving P-450 enzymes，J Steroid Biochem Mol Biol1993；(44)375-387.
24.Santen RJ，Manni A，Harvey H，Redmond C.Endocrine treatment of breastcancer in women.Endocrine Rev 1990；111-45.
25.Nebert DW，Nelson DR，Coon MJ，Estabrook RW，Feyereisen R，et al.The P-450 superfamilyupdate on new sequences，gene mapping and recommendednomenclature，DNA Mol.Biol.10(1991)1-14.
26.R.C.Coombes，P.Goss，M.Dowsett，J.C.Gazet，A.M.H.Brodie，4-Hydroxyandrostenedione treatment of postmenopausal patients with advancedbreast cancer，The Lancet 2，1984，1237-1239.
27.Santen RJ，Lipton A，Kendall J.Successful medical adrenalectomy withaminoglutethimiderole of altered drug metabolism. J Am Med Assoc 1974；2301661.
28.Harris AL，Dowsett M，Smith IE et al. Aminoglutethimide in car-premenopausal patients with breast cancerendocrine studies and tumourresponse.Cancer Chemother Pharmacol 1980；523.
29.Marty M，Gershanovich M，Campos B，Romien G，Lurie H，Bonaventura T，etal. Als，a new potent，selective aromatase inhibitor superior toaminoglutethimide(AG)in postmenopausal women with advanced breastcancer previously treated with antiestrogens. Proe Am Soc Clim Oncol 1997；16156；and Dowsett M.Biological background to aromatase inhibition. TheBreast 1996；5196-201.
30.Sinha S，Kaseta J，Santner LM et alEffects of CGS20267 on ovarianaromatase and gonadotropin levels in the rat. Breast Cancer Res Treat 1998；4845-51.
31.Shetty G，Krishnamurthy H，Krishnamurthy HN et alEffect of estrogendeprivation on the reproductive physiology of male and female primates.JSteroid Biochem Biol 1997；61157-66.
32.Geisler J，King N，Dowsett Met al.Inùence of anastrozole(Arimidex)，aselective，nonsteroidal aromatase inhibitor，on in vivo aromatisation and plasmaestrogen levels in postmenopausal women with breast cancer.Br J Caneer 1996；741286-91.
33.Sioufi A，Gauducheau N，Pineau V，et alAbsolute bioavailability of letrozolein healthy post-menopausal women.Biopharm Drug Dispos 1997；18779-89.
34.Trunet PF，Mueller P，Bhatnagar PS，Dickes I，Monnet G and White G.Opendosefinding study of a new potent and selective nonsteroidal aromataseinhibitor，CGS 20 267，in healthy male subjects. J Clinc Endocrinol Metab1993；77319-323.
35.Femara professioaal information brochure. Novartis PharmaceuticalsCorporation.East Hanover，New Jersey 2000.
36.Mitwally MFM and Casper RF. The Use of an Aromatase Inhibitor forInduction of Ovulation in Cases of Clomiphene Citrate Failure. [Abstractnumber 0-178]InProgram and abstracts of The 16Annual Meeting of theEuropean Society for Human Reproduction and Embryology(ESHRE)，June2000，Bologna，Italy.
(2)Mitwally MFM and Casper RF.Aromatase InhibitionA novel Method ofOvulation Induction in Women With Polycystic Ovarian Syndrome ReprodTechnol 2000；10(5)In Press.
37.Mitwally MFM and Casper RF.The Aromatase Inhibitot，LetrozoleaPromising Alternative for Clomiphene Citrate for Induction of Ovulation.[Abstract number 0-091] InProgram and abstracts of The 56th AnnualMeeting of the American Society for Reproductive Medicine(ASRM)，October2000，San Diego，CA，USA.Winner of the Prize paper award of the Society ofReproductive Endocrinology and Infertility；and Mitwally MFM and CasperRFUse of an atomatase inhibitor for induction of ovulation in patients with aninadequate response to clomiphene citrate.Fertil Steril 2001；75(2)305-9.
38.Mitwally MFM and Casper RF.The Aromatase Inhibitor，Letrozole，DecreasesFSH Dose Required for Ovarian Superovulation. The 46th Annual Meeting ofthe Canadian Fertility and Andrology Society. Newfoundland，Canada.September 2000；and Mitwally MFM and Casper RF. Aromatase inhibitiondecreases FSH dose needed during controlled ovarian hyperstimulationAcontrolled prospective trial.Meeting of the Society for GynecologicInvestigation，March 2001，Toronto，Canada. Winner of the PresidentPresenter′s Award.
39.Mitwally MFM and Casper RF.Aromatase Inhibition Improves OvarianResponse to FSHA Potential Option for Low Responders During OvarianStimulation. The 48th meeting of the Pacific Coast Fertility Society Meeting，Rancho Las Palmas Resort and Spa，CA，USA. April 2001.
40.Weil S；Vendola K；Zhou J；Bondy CA.Androgen and follicle-stimulatinghormone interactions in primate ovarian follicle development. J ClinEndocrinol Metab 1999；84(8)2951-6.
41.Vendola KA，Zhou J，Adesanya 00，Weil SJ，Bondy CA.Androgens stimulateearly stages of follicular growth in the primate ovary. J Clin Invest 1998；101(12)2622-9.
权利要求
1.一种芳香酶抑制剂在制备无排卵性不孕症妇女促排卵的药物中的应用，其特征在于所述药物以单剂量至少一种芳香酶抑制剂给予。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期为8小时或约8小时至4天或约4天的芳香酶抑制剂。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期约2天的芳香酶抑制剂。
4.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自非甾体和可逆性芳香酶抑制剂。
5.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以口服给予。
6.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的用量选自能够把妇女体内的雌二醇水平降至绝经后水平的量。
7.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的用量选自能够把雌二醇水平降至用标准免疫技术测到等于或约等于或少于100pmol/L的量。
8.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以单剂量给予，所述的单剂量选自从5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
9.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以单剂量给予，所述的单剂量选自包括5毫克、10毫克、20毫克、25毫克或30毫克的量。
10.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是来曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量。
11.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至50毫克或约50毫克之间的量。
12.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量。
13.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以单剂量给予，所述的单剂量为10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克之间的量。
14.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量。
15.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以单剂量给予，所述的单剂量为50毫克或约50毫克至500毫克或约500毫克之间的量。
16.如权利要求1至8中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以单剂量给予，所述的单剂量为25毫克或约25毫克至500毫克或约500毫克之间的量。
17.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第1至5日任何一日给予。
18.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第3日给予。
19.一种芳香酶抑制剂在制备使患有不明原因不孕症或其他排卵性不孕症的排卵妇女增加排卵的药物中的应用，其特征在于所述药物在一个或多个月经早期以单剂量至少一种芳香酶抑制剂给予所述妇女。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第1至5日任何一日给予。
21.如权利要求19所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第3日给予。
22.如权利要求19、20或21所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期约8小时至约4天的芳香酶抑制剂。
23.如权利要求19、20或21所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期约2天的芳香酶抑制剂。
24.如权利要求19至23中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自非甾体和可逆性芳香酶抑制剂。
25.如权利要求19至24中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以口服给予。
26.如权利要求19至25中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的用量选自能够把妇女体内的雌二醇水平降至绝经后水平的量。
27.如权利要求19至25中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的用量选自能够把雌二醇水平降至用标准免疫技术测到等于或约等于或少于100pmol/L的量。
28.如权利要求19至27中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以单剂量给予，所述的单剂量选自从5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量。
29.如权利要求19至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以单剂量给予，所述的单剂量选自包括5毫克、10毫克、20毫克、25毫克或30毫克的量。
30.如权利要求19至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是来曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量。
31.如权利要求19至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为约5毫克至约50毫克之间的量。
32.如权利要求19至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量。
33.如权利要求19至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以单剂量给予，所述的单剂量为约10毫克至约200毫克之间的量。
34.如权利要求19至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量。
35.如权利要求19至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以单剂量给予，所述的单剂量为25毫克或约25毫克至500毫克或约500毫克之间的量。
36.如权利要求19至28中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以单剂量给予，所述的单剂量为50毫克或约50毫克至500毫克或约500毫克之间的量。
37.如权利要求19至36中任何一项所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第1至5日任何一日给予。
38.如权利要求19至36中任何一项所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第3日给予。
39.一种芳香酶抑制剂在制备治疗排卵妇女不孕症时与卵泡刺激素(FSH)联用的药物中的应用，其特征在于所述药物以单剂量给予。
40.如权利要求39所述的应用，其特征在于不同剂量的芳香酶抑制剂和FSH可同时、分开或先后给予。
41.如权利要求39或40所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期约8小时至约4天的芳香酶抑制剂。
42.如权利要求39、40或41所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期约2天的芳香酶抑制剂。
43.如权利要求39至42中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自非甾体和可逆性芳香酶抑制剂。
44.如权利要求39至43中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以口服给予。
45.如权利要求38至44中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的用量选自能够把妇女体内的雌二醇水平降至绝经后水平的量。
46.如权利要求38至45中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的用量选自能够把雌二醇水平降至用标准免疫技术测到等于或约等于或少于100pmol/L的量。
47.如权利要求38至46中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以单剂量给予，所述的单剂量选自从5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
48.如权利要求38至47中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以单剂量给予，所述的单剂量选自包括5毫克、10毫克、20毫克、25毫克或30毫克的量。
49.如权利要求38至46中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是来曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
50.如权利要求38至46中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至50毫克或约50毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
51.如权利要求38至46中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以单剂量给予，所述的单剂量为10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
52.如权利要求38至46中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以单剂量给予，所述的单剂量为50毫克或约50毫克至500毫克或约500毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
53.如权利要求38至46中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量量。
54.如权利要求38至46中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
55.如权利要求38至54中任何一项所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第1至5日任何一日给予。
56.如权利要求55所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第3日给予。
57.一种单剂量芳香酶抑制剂在制备治疗排卵妇女不孕症时与卵泡刺激素(FSH)一起使用的药物中的应用，其特征在于所述妇女被认为对FSH反应不佳，而且所述药物以单剂量给予。
58.如权利要求57所述的应用，其特征在于不同剂量的芳香酶抑制剂和FSH可同时、分开或先后给予。
59.如权利要求57或58所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期约8小时至约4天的芳香酶抑制剂。
60.如权利要求57或58所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自半衰期约2天的芳香酶抑制剂。
61.如权利要求57至60中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂选自非甾体和可逆性芳香酶抑制剂。
62.如权利要求57至61中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以口服给予。
63.如权利要求57至62中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的用量选自能够把妇女体内的雌二醇水平降至绝经后水平的量。
64.如权利要求57至62中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂的用量选自能够把雌二醇水平降至用标准免疫技术测到约等于或少于100pmol/L的量。
65.如权利要求57至63中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以单剂量给予，所述的单剂量选自从5毫克或约5毫克至500毫克或约500毫克的范围内的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
66.如权利要求57至65中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂以单剂量给予，所述的单剂量选自包括5毫克、10毫克、20毫克、25毫克或30毫克的量。
67.如权利要求57至65中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是来曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
68.如权利要求57至65中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至50毫克或约50毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
69.如权利要求57至65中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以单剂量给予，所述的单剂量为10毫克或约10毫克至200毫克或约200毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
70.如权利要求57至65中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以单剂量给予，所述的单剂量为50毫克或约50毫克至500毫克或约500毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
71.如权利要求57至65中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是阿那曲唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
72.如权利要求57至65中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是伏罗唑，以单剂量给予，所述的单剂量为5毫克或约5毫克至100毫克或约100毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
73.如权利要求57至65中任何一项所述的应用，其特征在于所述芳香酶抑制剂是依西美坦，以单剂量给予，所述的单剂量为50毫克或约50毫克至500毫克或约500毫克之间的量，而卵泡刺激素的每日剂量在25或约25单位至600或约600单位之间，或者以另一给予形式的等效剂量。
74.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第1至5日任何一日给予。
75.如上述权利要求中任何一项所述的应用，其特征在于所述药物在月经期第3日给予。
76.一种治疗妇女不孕症的试剂盒，其特征在于所述试剂盒包括单剂量芳香酶抑制剂与药学上可接受的载体，并配合每日多剂量卵泡刺激素与药学上可接受的载体。
77.一种药物包装，其特征在于所述包装包括单剂量芳香酶抑制剂及用于促排卵的使用说明书。
78.一种药物包装，其特征在于所述包装包括单剂量芳香酶抑制剂与多剂量FSH及用于妇女促排卵的使用说明书。
79.如权利要求78所述的药物包装，其特征在于所述女患者对FSH反应不佳。
全文摘要
本发明揭示了一种芳香酶抑制剂在制备用于无排卵性不孕症妇女促排卵的药物中的应用，包括给予所述妇女单剂量至少一种芳香酶抑制剂。本发明也揭示了一种芳香酶抑制剂在制备包括单剂量至少一种芳香酶抑制剂的药物中的应用，所述药物在一个或多个月经早期给予不明原因不孕症妇女或其他排卵性不孕症妇女。这样一种药物还可与每日多剂量卵泡刺激素(FSH)配合给予无排卵妇女，可降低FSH的剂量水平。本发明还揭示了芳香酶抑制剂在制备给予对FSH反应不佳的妇女的药物中的应用，该药物包括单剂量芳香酶抑制剂与每日多剂量FSH组合。本发明还揭示了相关药物制剂和药物包装。
文档编号A61K31/56GK1551789SQ02812082
公开日2004年12月1日 申请日期2002年4月17日 优先权日2001年4月17日
发明者R·F·卡斯普, M·F·M·米特瓦利, M 米特瓦利, R F 卡斯普 申请人:阿雷斯贸易股份有限公司