专利名称：软胶囊剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及能填充有高水分活性值的溶液的软胶囊剂。
背景技术：
以前，软胶囊的皮膜一般采用添加以明胶为主要成分的甘油等增塑剂。如果将药物等水溶液填充至以此种水溶性高分子作为皮膜的胶囊中，现有技术中因水分移行至皮膜导致皮膜膨胀或溶解，所以作为产品很难流通。
因此，研究了种种用于将水溶性药物及动植物的水性提取物等软胶囊化的技术。例如，据报道，有将药物水溶液吸附于赋形剂等使其粉末化后悬浊于亲油性物质填充的方法，具体地，于水溶液药物中加入表面活性剂，填充其与醋酸生育酚等亲油成分混匀而成的溶液的方法(特开昭62-67020号公报，特开平5-310566号公报)，用脂肪酸甘油酯将含有水分的植物提取物等乳化填充的方法(特开昭52-35178号公报)、向双泛酰硫乙胺等水溶液药物中加入聚乙二醇等水溶性高分子，制成粘稠溶液填充的方法(特开昭56-30915号公报)、或为使明胶皮膜有耐水性，将明胶薄片及多糖类薄片层叠制成层叠膜软胶囊的方法(特开昭63-164858号公报)、用明胶与褐藻酸制成的皮膜胶囊化后，将其浸于氯化钙溶液中，使胶囊表面形成耐酸性皮膜的方法(特开平1-313421号公报)、为保持内容物的水分，加入大量食物纤维，制成糊状填充的方法(特开2000-344661号公报)。
但是，这些全都是向胶囊内容物的水溶液中加入油性物质、O/W型乳化、悬浊化剂或高分子物质制成乳剂，或提高其粘稠性等，会带来使其水分活性下降，破坏药物等的性状、稳定性及服用感等制造上的障碍等问题。即，在将药物粉末化，使其悬浊于亲油性物质的方法及与水溶性高分子溶液混匀的方法或使其乳化的方法中，会出现制造费用的提高与填充的可能量受限制，另外粉末化工序中加热导致药物稳定性受损的情形，另外，重视服用感及食感等的药物、提取物类等中，因药物及提取物类本身的味道、气味等受损，不能令人满意。另外，为制造层叠膜软胶囊，出现除了需要以前的旋转式胶囊填充机，还需要添加特殊设备的问题。另外，向内容物中添加大量食物纤维及糖类制成糊状填充的方法在胶囊填充工序中，存在送液泵负荷增加，成为烧焦的原因等缺点。
之后，虽然开发出将水分活性值为0.55-0.80的内容物封入具有该内容物的水分活性值以上的胶囊皮膜的软胶囊剂，但填充水分活性值高于0.80的胶囊内容物的场合，还残留有发生胶囊软化或粘着等问题(特开昭64-20078号公报)。
因此，期待一种即便是水分活性值高的水溶性内容物，也能保持其稳定的胶囊剂。
本发明的目的在于，提供一种在将含有有效成分的水溶液填充于软胶囊的情况下不添加油性物质、O/W型乳化剂或水溶性高分子等，能保持其高水分活性地封入胶囊中的软胶囊剂。
发明内容
本发明人鉴于这样的事实，多次锐意研究的结果，发现通过使胶囊皮膜的水分活性值低于胶囊内容物的水分活性值，即使是高水分活性的水溶性内容物，也能保持其稳定，从而完成了本发明。
即，本发明提供软胶囊剂及其制造方法，其特征在于胶囊皮膜的水分活性值低于胶囊内容物的水分活性值。
具体实施例方式
本发明的软胶囊剂，是胶囊皮膜的水分活性值低于胶囊内容物的水分活性值，但此种胶囊剂迄今为止尚不为人知。在此，所谓的水分活性值(water activitya)是在含水的介质中，同一温度下的介质的水蒸气压P与纯水的蒸气压P0的比(P/P0)，是表示介质中水的活动度的参数。
本发明的软胶囊剂中胶囊内容物的水分活性值，无特别限定，例如即使水分活性值大于0.80的溶液也可填充，但考虑到与皮膜的水分活性值的平衡，优选0.50≤a≤1，更优选0.65≤a≤0.95，特别优选0.70≤a≤0.90。
再者，胶囊内容物的性质及性状无特别限定，除内容物是溶解的溶液状物外，乳化物与悬浊化物也可。
另一方面，胶囊皮膜的水分活性值只要低于胶囊内容物即可，优选为0.25≤a≤0.90，特别优选0.40≤a≤0.70。
因此，本发明的软胶囊剂其胶囊皮膜的水分活性值低于内容物的水分活性值，且内容物的水分活性值为0.50≤a≤1，特别优选胶囊皮膜的水分活性值为0.25≤a≤0.90的范围。
进一步，本发明的软胶囊剂从长期保存及流通时的稳定性上看，通过调整胶囊内容物的水分量(C)与胶囊皮膜的水分量(S)的比，优选控制胶囊皮膜的水分向胶囊内容物移行，或胶囊内容物的水分向胶囊皮膜移行。作为该C/S比，优选为0.7≤C/S≤15，更优选为1.0≤C/S≤10，特别优选1.0≤C/S≤7.0。
胶囊内容物的种类虽然无特别限定，但优选可例举为医药品，准医药品，化妆品，健康食品，食品，饮料，调味品，香料，洗浴剂等。具体地，除药事法规定的医药品，准医药品及化妆品原料外，可使用可用于健康食品，食品，饮料，调味品的任意材料。进一步具体地可以举出，赤芽槲(Mallotus bark)、棕儿茶、芦荟、淫羊藿、茴香、乌梅、乌药、熊果、姜黄、营实、刺五加、延胡索、延命草、黄耆、黄岑、黄精、黄柏、樱皮、黄连、远志、海狗肾、海马、何首乌、莪术、葛根、鹿子草、洋甘菊、瓜拉纳、甘草、桔梗、枳实、牛胆汁、杏仁、枸杞子、荆芥、桂皮、决明子、龙胆草、玄草、红参、厚朴、牛黄、五加皮、牛膝、吴茱萸、五味子、柴胡、细辛、百里香、绯衣草、山归来、山查子、山栀子、山茱萸、山椒、酸枣仁、山药、地黄、灵猫香、芍药、蛇床子、车前草、十药、砂仁、生姜、小豆蔻、女贞子、地龙、辛夷、远志根、川弓、前胡、当药、苍术、桑白皮、苏叶、大黄、大枣、丁子、钓藤钩、陈皮、番椒、当归、党参、冬虫夏草、桃仁、橙皮、吐根、菟丝子、杜仲、南天实、南蛮毛、肉苁蓉、人参、大蒜、麦门冬、滨防风、半夏、反鼻、白术、茯苓、防己、补骨脂、牡丹皮、啤酒花、麻黄、木天蓼、南美勃起树、木香、薏苡仁、龙眼肉、龙胆、莨菪根、鹿茸等生药的提取物，乌饭树浆果、山桑子、紫锥花、菊花、麦苗叶、红花、莎拉西亚、迷迭香、忍冬、四七人参、白果叶、艾蒿、绿茶、叶苹类、菌菇类、蝮蛇、动物肝脏、心脏或胎盘等脏器提取物、或将这些物质用酸、碱或酶制成的水分解物等动植物的提取物；谷物、植物、海产品，用麴菌、红麴菌、乳酸菌、醋酸菌、纳豆菌、酵母等使其发酵而成的发酵物的提取物；维生素B1类、维生素B2类、维生素B3类、维生素B6类、维生素B12类、泛酸、生物素、叶酸类、维生素C类等水溶性维生素类；维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等脂溶性维生素类；或氨基酸、肽、蛋白质、核酸、DNA等。再者，此处所说的提取物的提取方法无特别的限定，用水或含水乙醇等提取的一般通用的方法或日本叶局出示的方法等制造的酊剂、萃取液、提取物软膏、提取物粉等也可使用。其中，特别优选作为水溶液能稳定存在、原样保持水溶液状态地制剂化并适用的生药提取物、动植物提取物等。
上述胶囊内容物，根据需要也可含有赋形剂或pH调整剂。
作为此处的赋形剂，可举出羧甲基纤维素、聚维酮、阿拉伯树胶、磷脂等分散辅助剂，以及乙醇、聚氧乙烯固化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、十甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯等溶解辅助剂，饴糖等着色料，着香剂，葡萄糖、蔗糖、半乳糖、麦芽糖、木糖等糖类，山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇等糖醇类，出芽短梗孢糖(pullulan)等多糖类或多糖类的水解物等通常液剂中能使用的成分，这些赋形剂可以组合一种或两种以上。
pH调整剂可以使用制剂技术中一般已知的物质。可举出例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸，及柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸或这些物质的盐、或氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等碱，可以使用一种或两种以上组合使用。
作为胶囊皮膜材料，可以使用水溶性高分子，可举出例如明胶、琥珀化明胶、明胶水解物、交联型明胶等含明胶衍生物的肽类，海藻酸钠、出芽短梗孢糖、葡甘露聚糖、阿拉伯树胶、鹿角菜胶等多糖类，羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素等纤维素类，丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮等合成高分子，特别适合使用明胶及琥珀化明胶。另外，其配合量为相对于皮膜全重量的20-80重量％，优选30-70重量％。
本发明的软胶囊皮膜，只要能维持水分活性值及C/S值，除水分活性低下剂、保湿剂和pH调整剂、防腐剂等皮膜形成的必需辅助成分以外，根据需要，可以使其含有防粘剂、油性物质及水不稳定物，进一步还可以含有与内容物的有效成分相互作用的药物等其它活性成分。
通过添加水分活性低下剂，可以调整作为目的的皮膜的水分活性值。作为这些水分活性低下剂，可举出例如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、麦芽糖、木糖等单糖及双糖类，甘氨酸、丝氨酸、三甲基甘氨酸等氨基酸及其衍生物，山梨醇、麦芽糖醇等糖醇类，氯化镁、硫酸镁、氯化铵、醋酸钠、氯化钠等盐类，柠檬酸、苹果酸等有机酸，乙醇等醇类，甘油等。可以在表皮中配合这些中的一种或两种以上。另外，通过添加保湿剂，能将干燥后的胶囊皮膜水分量保持至一定水平，可以长期保持胶囊形状。作为这些保湿剂，可以举出例如甘油、山梨醇、赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、海藻糖等糖醇，出芽短梗孢糖等多糖类或多糖类的水解物等，可以在皮膜中配合这些中的一种或两种以上。该情形下，皮膜材料与保湿剂的比率在1∶2-3∶1的范围内，特别优选按照1∶1-3∶1的范围向皮膜材料中添加保湿剂来调制。
作为调整皮膜pH值的pH调整剂，可以使用制剂技术中一般已知的酸或碱。可举出例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸，以及柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸，或这些物质的盐、或氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等碱，可以使用一种或两种以上组合使用。
作为防粘剂，可以举出淀粉、巴西棕榈蜡、硬脂酸镁等，可以使用一种或两种以上组合使用。
另外，本发明的软胶囊剂，一般可以使用包衣剂，例如羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类，虫胶等，可以使用一种或两种以上组合被覆。
进一步，引起药物相互作用的药物(例如维生素B12与维生素C、盐酸维生素B1与烟酸酰胺、叶酸与核黄素等)只要将其分别配入胶囊皮膜和胶囊内容物即可，想配入在水溶液中稳定性存在问题的物质(例如维生素B1类、维生素B2类、烟酸、维生素B6类、维生素B12类、泛酸、生物素、叶酸类、维生素C类等维生素类等)的情况下，优选使其含于胶囊皮膜中。
本发明的软胶囊的制造，可根据先前使用的软胶囊的制法，例如用旋转式全自动软胶囊成型机的冲压法，在两枚明胶膜之间放入内容物、用模具从两面压缩冲压的平板法，或用双重喷嘴的滴下法(无接缝的胶囊等)等，将胶囊内容物填充至胶囊皮膜中，成型，干燥得以进行。在此，水分活性值及水分量的调整，可在胶囊成型前事先对胶囊内容物及胶囊皮膜分别进行调整，也可在胶囊成型后，适当控制干燥条件(例如干燥温度、干燥时的相对湿度、干燥时间等)，使胶囊皮膜的水分量降低后进行调整，或也可将这些方法组合进行调整。
本发明的软胶囊剂的包装形态，可以使用一般已知的形态，例如填充瓶、铝箔包装、PTP包装等，特别优选PTP包装。
本发明的软胶囊剂的优选方式，可以列举例如胶囊内容物的水分活性值为0.70＜a＜0.96的生药提取物，胶囊皮膜材料使用明胶等肽类，水分活性值为0.40≤a≤0.70，皮膜中含有保湿剂的甘油、山梨醇等糖醇类及维生素B1类、维生素B12类等维生素类，C/S为1.0-10.0的oval#5的软胶囊剂。
实施例以下，根据实施例进一步详细说明本发明，但本发明并非仅限于此。
实施例1(软胶囊的调制)将由45重量％的明胶，15重量％的甘油及40重量％的水构成的明胶溶液在70℃溶解，脱气泡后，60℃静置约10小时，得到水分活性值(a)0.88的明胶溶液，此溶液用旋转式软胶囊填充机(oval#5)，填充水分活性值各异的人参提取物(水分活性值(a)0.84和0.94)，成型后，在温度27℃，湿度50％以下干燥，适时取样，在确认胶囊皮膜中的水分活性值低于胶囊内容物的水分活性值后，调制出表1中显示的软胶囊。取样后，迅速测定胶囊重量，取出内容物后，用正己烷洗净皮膜，用水分活性测定器(Aw-Wert-Messer；Duratherm制)测定皮膜及内容物的水分活性值。或测定干燥减量，求出皮膜中初期水分量(S)，算出内容物的水分量(C)与S的比率(C/S)。
表1明胶溶液的水分活性值(a)0.88
(软胶囊的稳定性试验)将调制好的软胶囊用PTP包装，25℃，RH60％保存6个月后，考察有无内容物流出，观察变化，结果如表2所示。通过这些软胶囊在25℃，RH60％条件下保存，均未出现内容物流出及胶囊变形。
表2
○未发现流出。
-无变化。
实施例2(软胶囊的调制)将由25重量％的明胶，50重量％的甘油及25重量％的水构成的明胶溶液在70℃溶解，脱气泡后，用延展板制成2枚厚约1mm的明胶薄片(水分活性值(a)0.81)。1枚置于下模具板上，灌入水分活性值各异的人参提取物(水分活性值(a)0.85、0.90及0.94)，然后放置覆有另一明胶薄片的上模具板，用加压机压缩上下模具板，制成软胶囊，之后，在温度25℃，湿度50％以下的条件下干燥，适时取样，在确认胶囊皮膜中的水分活性值低于胶囊内容物的水分活性值后，调制出表3中显示的软胶囊。取样后的软胶囊迅速测定胶囊重量，取出内容物后，与实施例1同样，测定水分活性值、干燥减量及水分量。调制出的软胶囊如表3所示。
表3明胶薄片的水分活性值(a)0.81
(软胶囊的稳定性试验)将调制好的软胶囊放入玻璃瓶，保存于35℃及25℃，考察有无内容物流出，观察形状变化，结果如表4及表5所示。这些软胶囊保存于35℃及25℃，均未出现内容物流出及胶囊变形。
表435℃保存
○未发现流出。
-无变化。
表525℃保存
○未发现流出。
-无变化。
实施例3将琥珀化明胶45kg、甘油15kg、水40kg放入乳化机中，70℃搅拌溶解琥珀化明胶，将溶液在减压下脱气泡后，60℃静置约10小时，调制出皮膜用的琥珀化明胶溶液(水分活性值(a)0.87)。用旋转式软胶囊填充机(oval#5)填充大蒜提取物(水分活性值(a)0.88)，每粒胶囊填充250mg或350mg，成型后，在温度27℃，湿度50％以下干燥4-6天，调制出2种软胶囊(①填充量250mg，皮膜的水分活性值(a)0.53，内容物的水分活性值(a)0.77及C/S1.50；②填充量350mg，皮膜的水分活性值(a)0.54，内容物的水分活性值(a)0.82及C/S3.50)。另外各软胶囊用玻璃瓶或PTP包装，保存于35℃，考察有无内容物流出，形状变化及崩解时间，结果如表6所示。内容物的流出、胶囊的变形及崩解时间的延迟几乎均未出现。
表6
实施例4将琥珀化明胶33kg、甘油24kg、水33kg放入乳化机中，70℃搅拌溶解琥珀化明胶，将溶液在减压下脱气泡后，60℃静置约10小时，调制出皮膜用的琥珀化明胶溶液(水分活性值(a)0.85)。用旋转式软胶囊填充机(oval#5)填充大蒜提取物(水分活性值(a)0.92)，每粒胶囊填充150mg、250mg及350mg，在温度25℃，湿度40％以下干燥5-7天，调制出3种软胶囊(①填充量150mg，皮膜的水分活性值0.57，内容物的水分活性值0.78、C/S值1.25；②填充量250mg，皮膜的水分活性值(a)0.54，内容物的水分活性值(a)0.76、C/S2.35；③填充量350mg，胶囊皮膜的水分活性值(a)0.55，内容物的水分活性值(a)0.83、C/S3.52)。另外，各软胶囊用玻璃瓶或PTP包装，保存于35℃，考察内容物的流出，形状变化及崩解时间，结果如表7所示。内容物的流出、胶囊的变形及崩解时间的延迟几乎均未出现。
表7
实施例5将琥珀化明胶28kg、甘油20kg、氰钴胺素0.2g及水28kg放入乳化机中，70℃搅拌溶解琥珀化明胶，将溶液在减压下脱气泡后，60℃静置约10小时，调制出皮膜用的琥珀化明胶溶液(水分活性值(a)0.86)。用旋转式软胶囊填充机(oval#4)填充大蒜提取物(水分活性值(a)0.92)，每粒胶囊填充260mg，在温度25℃，湿度40％以干燥5天，调制出软胶囊(皮膜的水分活性值(a)0.52，内容物的水分活性值(a)0.82、C/S2.90)。软胶囊用玻璃瓶或PTP包装，保存于35℃，考察内容物的流出，胶囊的变形、崩解时间及维生素的稳定性，其结果如表8所示。其结果，氰钴胺素的含量低下、内容物的流出、胶囊的变形及崩解时间的延迟几乎均未出现。
表8
根据本发明，高水分活性值的内容物可以原样地软胶囊化，能够提供不破坏药物等的性状及稳定性，进一步，不破坏药物的服用感或食感的软胶囊剂。
权利要求
1.一种软胶囊剂，其特征在于胶囊皮膜的水分活性值比胶囊内容物的水分活性值低。
2.权利要求1所述的软胶囊剂，其中胶囊内容物的水分活性值为0.5≤a≤1。
3.权利要求1或2所述的软胶囊剂，其中胶囊内容物的水分量(C)与胶囊皮膜的水分量(S)的比为0.7≤C/S≤15。
4.权利要求1～3的任何一项所述的软胶囊剂，其中胶囊内容物是选自医药品、准医药品、化妆品、健康食品、食品、饮料、调味料、香料和洗浴剂。
5.权利要求1～4的任何一项所述的软胶囊剂，其中胶囊皮膜含有保湿剂。
6.权利要求1～5的任何一项所述的软胶囊剂，其中胶囊皮膜含有与胶囊内容物不同的有效成分。
7.权利要求1～6的任何一项所述的软胶囊剂的制造方法，其特征在于将胶囊内容物封入胶囊皮膜中后使其干燥。
全文摘要
本发明提供一种软胶囊剂及其制造方法，其特征在于胶囊皮膜的水分活性值低于胶囊内容物的水分活性值。根据本发明，能将具有广泛水分活性的药物等有效成分原样地软胶囊化，能提供一种不破坏药物等的性状、稳定性及服用感或食感的软胶囊剂。
文档编号A61K31/714GK1522141SQ0281303
公开日2004年8月18日 申请日期2002年7月3日 优先权日2001年7月5日
发明者白石澄广, 下川义之, 宇田山学, 之, 学 申请人:涌永制药株式会社