用于预防或治疗皮肤疾病的包含三环化合物的药用组合物的制作方法

专利名称：用于预防或治疗皮肤疾病的包含三环化合物的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有三环化合物的药用组合物，所述组合物是稳定的且具有令人十分满意的吸收动力学和/或低刺激可能性。所述组合物用于治疗和预防多种皮肤疾病。
背景技术：
已知按本发明应用的所述三环化合物及其药学上可接受的盐具有极好的免疫抑制活性、抗微生物活性和其它的药理学活性，并因此具有治疗或预防器官或组织移植引起的排斥反应、移植物抗宿主疾病、自体免疫疾病和感染性疾病的价值[EP-A-0184162，EP-A-0323042等]。
详细地说，所述三环化合物(I)中的FK506物由于其十分良好的免疫抑制活性，显示可用于治疗和预防器官移植的移植排斥反应。
在EP-A-0315978中提到FK506物的乙醇溶液可有效阻止炎性反应并且FK506物可以以洗液、凝胶或霜剂的形式提供。可是没有明确公开此类剂型。
同时，EP-A-0474126公开了一种含有FK506物及其类似物的软膏，其中加有能溶解活性化合物的足够量的溶散/吸收促进剂和软膏基质。
另外，WO94/28894公开了一种洗液，该洗液含有FK506物及其类似物、溶解/吸收促进剂、液体基质和任选的乳化剂和/或增稠剂。
另外，WO99/55332公开了一种药用组合物，该组合物含有大环内酯化合物、溶散/吸收促进剂和药用基质，并任选含有一种适配剂(compatibilizing agent)和/或一种增稠剂。

发明内容
本发明人认真地研究适合三环化合物给药的药用组合物，所述三环化合物的典型代表为FK506物，并且公开了一种具有令人十分满意的特性的剂型，也就是具有稳定性、良好的经皮吸收性和/或皮肤低刺激可能性。因此，本发明具体涉及一种含有三环化合物的外用凝胶制剂。
根据本发明提供一种药用组合物，该组合物含有所述三环化合物(I)或其药学上可接受的盐；一元醇脂肪酸酯；二元酸二酯；碳酸低级亚烃酯；丁二醇；二甘醇一(低级)烷基醚；以及增稠剂。
可以举例下式(I)的三环化合物的一个实例 (其中各对相邻的R1和R2、R3和R4及R5和R6独立(a)为两个相邻的氢原子，但是R2也可为烷基或(b)可在和与其相连的碳原子之间形成另一个键；R7为氢原子、羟基、被保护的羟基或烷氧基，或与R1一起为氧代基；R8和R9独立为氢原子或羟基；R10为氢原子、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧代基取代的烷基；X为氧代基，(一个氢原子和一个羟基)，(一个氢原子和一个氢原子)，或式-CH2O-代表的基团；
Y为氧代基，(一个氢原子和一个羟基)，(一个氢原子和一个氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13代表的基团；R11和R12独立为氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23独立为氢原子或烷基；R24为可含有一个或多个杂原子的任选取代的环体系；n为1或2的整数；而除了上述定义之外，Y、R10和R23与连接它们的碳原子一起可以为饱和的或不饱和的含有氮、硫和/或氧的5-或6-元杂环，其被一个或多个选自以下的基团任选取代烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基。
现在详细解释和阐述用于以上通式(I)及其具体和优选的实例的定义。
除非另外说明，术语“低级”意指具有1至6个碳原子的基团。
“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的优选实例包括直链或支链脂族烃残基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基和己基等低级烷基。
“链烯基”的优选实例包括具有一个双键的直链或支链的脂族烃残基，如乙烯基、丙烯基(如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基等低级链烯基。
“芳基”的优选实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、2，4，6-三甲苯基和萘基。
在“被保护的羟基”和“被保护的氨基”中的优选保护基团为1-(低级烷硫基)-(低级)烷基如低级烷硫基甲基(如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等)，更优选C1-C4烷硫基甲基，最优选甲硫基甲基；三取代的甲硅烷基如三(低级)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)或低级烷基-二芳基甲硅烷基(如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更优选三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最优选叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；以及酰基如脂族酰基、芳族酰基或被芳族基团取代的脂族酰基，其衍生自羧酸、磺酸或氨基甲酸。
脂族酰基的实例包括任选具有一个或多个适宜取代基如羧基的低级烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羧基己酰基等；任选具有一个或多个适宜取代基如低级烷基的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、基氧基乙酰基、基氧基丙酰基、基氧基丁酰基、基氧基戊酰基、基氧基己酰基等；樟脑磺酰基；或具有一个或多个适宜取代基如羧基或被保护的羧基的低级烷基氨基甲酰基例如羧基(低级)烷基氨基甲酰基(如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等)、三-(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基(如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等)等。
芳族酰基的实例包括任选具有一个或多个适宜取代基如硝基的芳酰基， 如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等；以及任选具有一个或多个适宜取代基如卤素的芳烃磺酰基，如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟代苯磺酰基、氯代苯磺酰基、溴代苯磺酰基、碘代苯磺酰基等。
被芳基取代的脂族酰基的实例包括任选具有一个或多个适宜取代基如低级烷氧基或三卤代(低级)烷基的芳(低级)烷酰基，如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等。
在前述酰基中更优选的酰基为任选具有羧基的C1-C4烷酰基、在环烷基部分具有两个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基、樟脑磺酰基、羧基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、任选具有一个或两个硝基的苯甲酰基、具有卤素的苯磺酰基或具有C1-C4烷氧基和三卤代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基。这些基团中，最优选的基团为乙酰基、羧基丙酰基、基氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘代苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基。
“5-或6-元含氮、硫和/或氧的杂环”的优选实例包括吡咯基和四氢呋喃基。
R24为任选取代的环体系，该环体系可含有一个或多个杂原子，优选R24为任选具有适宜取代基的环(C5-7)烷基，并且举以下基团为例(a)3，4-二氧代-环己基；(b)3-R20-4-R21-环己基，其中R20为羟基、烷氧基、氧代基或-OCH2OCH2CH2OCH3基团，而R21为羟基、-OCN、烷氧基、可被适宜取代基取代的杂芳氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基团、被保护的羟基、氯、溴、碘、氨基乙二酰氧基、叠氮基、对甲苯基氧基硫代羰氧基或R25R26CHCOO-，其中R25为任选被保护的羟基或被保护的氨基，而R26为氢或甲基，或R20和R21一起形成环氧环中的氧原子；或(c)被甲氧基甲基取代的环戊基、任选被保护的羟基甲基、酰氧基甲基(其中酰基部分任选含有一个可被季铵化的二甲基氨基或一个可被酯化的羧基)、可被保护的一个或多个氨基和/或羟基或者氨基乙二酰氧基甲基。一个优选的实例为2-甲酰基-环戊基。
“可被适宜取代基取代的杂芳氧基”的“可被适宜取代基取代的杂芳基”部分可以是EP-A-532,088中所述通式化合物的R1的例子，优选给出1-羟基乙基吲哚-5-基，其公告通过引用结合到本文中。
根据本发明应用的所述三环化合物(I)及其药学上可接受的盐已知具有极好的免疫抑制活性、抗微生物活性和其它的药理学活性，并因此具有治疗或预防器官或组织移植引起的排斥反应、移植物抗宿主疾病、自体免疫疾病和感染性疾病的价值[EP-A-0184162，EP-A-0323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，EP-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO 96/31514，WO 91/13889，WO 91/19495，WO 93/04680，WO 93/5059等]，这些公开通过引用结合到本文中。
详细地说，称为FR900506(＝FK506)、FR900520(子囊霉素)、FR900523和FR900525的化合物是由链霉菌属如StreptomycestsukubaensisNo.9993[由国立生命科学和人体技术研究所(NationalInstitute of Bioscience and Human Technology Agency of IndustrialScience and Technology)(前身为通商产业省工业技术院微生物工业技术研究所(Fermentation Research Institute Agency of Industrial Scienceand Technology))保藏，位于1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，-Japan，保藏日期1984年10月5日，保藏号FERM BP-927]或吸水链霉菌yakushimaensis亚种(Streptomyces hygroscopicussubsp.yakushimaensis)No.7238[由国立生命科学和人体技术研究所(前身为通商产业省工业技术院微生物工业技术研究所)保藏，位于1-3，Higashi1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，Japan，保藏日期1985年1月12日，保藏号FERM BP-928][EP-A-0184162]的微生物产生的产品。具体地说，以下化学式的FK506(通称他克莫司)是一个代表性化合物。
化学名17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮所述三环化合物(I)的优选实例为酮(ones)，其中每对相邻的R3和R4或R5和R6在连接它们的碳原子之间独立形成另外的键；R8和R23每个独立为氢原子；R9为羟基；R10为甲基、乙基、丙基或烯丙基；X为(一个氢原子和一个氢原子)或一个氧代基；Y为一个氧代基；R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22各为甲基；R24为3-R20-4-R21-环己基，其中R20为羟基、烷氧基、氧代基或-OCH2OCH2CH2OCH3基团，而R21为羟基、-OCN、烷氧基、可被适宜取代基取代的杂芳氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基团、被保护的羟基、氯、溴、碘、氨基乙二酰氧基、叠氮基、对甲苯基氧基硫代羰氧基或R25R26CHCOO-，其中R25为任选被保护的羟基或被保护的氨基，而R26为氢或甲基，或R20和R21一起形成环氧环中的氧原子；而n为1或2的整数。
除了FK506之外，最优选的三环化合物(I)为子囊霉素衍生物如卤代子囊霉素(如33-表-氯-33-脱氧子囊霉素)，其公开于EP 427,680实施例66a中。
所述三环化合物(I)可以为其盐的形式，包括传统上无毒的和药学上可接受的盐，如与有机或无机碱的盐，具体而言，有碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、铵盐和胺盐如三乙胺盐和N-苄基-N-甲基胺盐。
至于用于本发明的三环化合物(I)，应该理解由于不对称碳原子或双键，其可能具有构象异构体和一种或多种立体异构体如光学和几何异构体，并且此类构象异构体和异构体也包括在本发明的三环化合物(I)的范围内。另外，所述三环化合物(I)可为溶剂化物形式，其包括在本发明的范围内。所述溶剂化物优选包括水合物和乙醇化物。
对用于本发明的一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯和碳酸低级亚烃酯没有特别的限制，只要它们能溶解三环化合物(I)或其药学上可接受的盐并/或促进其经皮吸收即可。例如，优选使用以下实例。一元醇脂肪酸酯十四烷酸异丙酯、十四烷酸乙酯、十四烷酸丁酯、十四烷酸异十六烷基酯、十四烷酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂醇酯、异硬脂酸异丙基酯、异硬脂酸异十六烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异十六烷基酯、异辛酸十六烷基酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、十二酸己酯、油酸乙酯、油酸癸基酯、油酸油醇酯、十四烷酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸己基癸基酯、新癸酸辛基十二烷基酯等。
在它们之间，最优选十四烷酸异丙酯。二元酸二酯己二酸二异丙酯、己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丙酯、邻苯二甲酸二乙酯、庚二酸二乙酯等。它们之中最优选己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯或它们的组合。碳酸低级亚烃酯碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯等。最优选碳酸亚丙酯。
在所述组合物中对所述一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯和碳酸低级亚烃酯的量没有特别限制，但是应该大到足以溶解所述三环化合物(I)并/或促进其经皮吸收。例如，它们各自的量优选为1～30％(w/w)，更优选2～20％(w/w)，还更优选3～15％(w/w)。
而更详细地说，所述一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯和碳酸低级亚烃酯在该组合物中的总量优选为5～50％(w/w)，更优选7～35％(w/w)，还更优选9～25％(w/w)。
用于本发明的丁二醇的优选实例为1，3-丁二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇等。最优选1，3-丁二醇。
对所述丁二醇的调配量没有特别的限制，例如可为30～60％(w/w)，更优选40～50％(w/w)，最优选44～46％(w/w)。
用于本发明的二甘醇一(低级)烷基醚的优选实例为二甘醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚等。最优选的一个是二甘醇一乙基醚。
对所述二甘醇一(低级)烷基醚的调配量没有特别限制，但是可为例如15～60％(w/w)，更优选20～50％(w/w)，最优选25～45％(w/w)。
对用于本发明的增稠剂没有特别限制，只要其是药学上可接受的并能够增加药用基质的粘度即可，因此包括以下有机和无机的水溶性大分子物质，其中(1)有机物质天然聚合物----阿拉伯树胶、瓜尔树胶、角叉(菜)胶、黄耆胶、果胶、淀粉、黄原胶、明胶、酪素、糊精、纤维素半合成的聚合物----纤维素聚合物(甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙等)、羧甲基淀粉、藻酸钠、藻酸丙二醇酯合成的聚合物----羧基乙烯基聚合物(Carbopol)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚(乙烯基甲基醚)、聚丙烯酸钠(2)无机物膨润土、合成的硅酸镁、硅铝酸镁、二氧化硅等。
在所述药用组合物中增稠剂的量可根据该药用组合物的目标粘性进行正确的选择。例如，按照0.1～10％(w/w)的优选比例使用所述增稠剂，更优选0.5～5％(w/w)的比例。在以上给出的实例中，更优选纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羧基乙烯基聚合物，而最优选羧基乙烯基聚合物。通过改变它们可以改变所述药用组合物的触感。
除了上述成分之外，本发明的药用组合物可含有常规的赋形剂(如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、稳定剂[抗氧化剂(如棕榈酸抗坏血酸酯、维生素E等)]、着色剂、甜味剂、香料、稀释剂和防腐剂，以及其它医疗活性物质。
可以将本发明的药用组合物每天1到4次用于受感染的部位，特别是皮肤损伤部位。
所述三环化合物在该药用组合物中的适当的量取决于其具体的使用种类、患者的年龄、疾病的类型和严重性以及其它因素。典型地，相对于组合物总量的推荐量为0.00001～20％(w/w)，更优选0.0001～10％(w/w)，最优选0.001～3％(w/w)。该组合物可进一步含有一种或多种所述皮肤疾病需要的其它药物。
其间，本发明的药用组合物可以用与下述实施例描述的方法相同的方法生产。
实施例以下实施例打算进一步详细地阐述本发明而不应该解释为定义本发明的范围。在以下实施例中当制备含有FK506物质的组合物时，以其单水合物混合FK506，可是其量是以FK506物质的重量而不是其单水合物的重量表示。
实施例1[组合物1]

用二甘醇一乙基醚溶解FK506物质。然后加入1，3-丁二醇和碳酸亚丙酯。在视觉检查FK506物质完全溶解后，加入分散在十四烷酸异丙酯和癸二酸二乙酯的二元体系中的羧基乙烯基聚合物，以便获得所需的粘度和一种外用的凝胶制剂。
实施例2根据类似于实施例1的方法，制备以下药用组合物2、3、4、5和6。

实施例3根据类似于实施例1的方法，制备以下药用组合物7和8。

实施例4下面描述使用本发明药用组合物进行的经皮吸收实验。
使用实施例l和2中的组合物1和3进行活体的透皮吸收实验。
使用3只7周龄的雄性SD大鼠作为实验动物。将各实验动物以仰卧姿势固定在立体定位装置中，用电剪除去毛皮并将所述动物放回笼子，保持完整24小时。将动物重新以仰卧姿势固定在立体定位装置中，然后在大鼠剃去皮毛的腹部皮肤上作一个2.5cm×4cm面积的标记，并将50mg所述测试药物施用于该标记皮肤。在药物处理后的预确定时间，从锁骨下静脉抽取0.3ml血液进入装有EDTA的注射器中，并且在使血液与EDTA充分混合后，将血液样品在冷冻下存储直到分析。通过用过氧化物酶进行该血液样品的酶免疫测试，测定FK506物质的全血浓度(例如，该分析体系描述于Japanese KoKai Tokkyo KohoH1-92659)。
另一方面，在第24小时取血样后，用水洗涤药物治疗的皮肤的表面并且从上述标记的区域切除该皮肤组织。
测定所述测试药物的经皮吸收参数。结果列于表1。在表1中AUC
表示在0～24小时血液浓度-时间曲线下的面积。
表1

实施例5稳定性试验将在实施例2中制备的组合物5和6在70℃维持6天并计算剩余的FK506物质。结果显示于表2。
表2

也确定，当FK506溶解于低级链烷二醇如乙二醇、丙二醇、丁二醇等中时，羧基乙烯基(carboxybinyl)聚合物可使FK506物质稳定。并且进一步确定，当FK506溶解于低级链烷二醇如乙二醇、丙二醇、丁二醇等中时，羟丙基纤维素和棕榈酸抗坏血酸酯的组合也可使FK506稳定。
因此，本申请进一步提供(i)羧基乙烯基聚合物在稳定溶解于低级链烷二醇中的三环化合物(1)方面的新用途和(ii)羟丙基纤维素和棕榈酸抗坏血酸酯的组合在稳定溶解于低级链烷二醇中的三环化合物(1)方面的新用途。
本发明的作用根据本发明，提供一种含有所述三环化合物(I)或其药学上可接受的盐的药用组合物，该组合物在稳定性、可使用性、使用者的接受性、潜在的刺激性、较小的皮肤致敏作用和/或皮肤的渗透功效方面是令人十分满意的。详细地说，可以提供一种外用的凝胶制剂，该制剂可确保改善所述三环化合物(I)或其药学上可接受的盐的渗透性，使其透过吸收屏障的角质层，以及确保所述三环化合物的良好的皮肤滞留(特别是在真皮)。另外，本发明的药用组合物具有足够的润肤(保湿)作用并且没有皮肤萎缩和所谓的反弹现象的危险。
因为所述三环化合物所拥有的药理学作用，本发明的药用组合物可用于治疗或预防炎症或过度增生性皮肤疾病或免疫调节疾病的皮肤表现(如银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、风疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮和斑秃)。本发明的外用凝胶制剂特别是可用于治疗或预防银屑病，如关节病性银屑病、环状银屑病、弥漫性银屑病(psoriasis diffusa)、盘状银屑病、Zumbusch型全身性脓疱牛皮癣、地区性(geographica)银屑病、滴状牛皮癣、回旋状牛皮癣、慢性顽固性牛皮癣、钱币形牛皮癣、psoriasis orbicularis、蛎壳状牛皮癣、点状银屑病、脓疱性银屑病、脊椎炎银屑病、全身性银屑病等等。
另外，本发明的药用组合物也用于治疗或预防以下疾病。
眼睛的自体免疫性疾病(如角膜结膜炎、春天结膜炎、与Behcet’s疾病有关的眼色素层炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白班、眼睛premphigus、Mooren溃疡、巩膜炎、Graves眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合症、干性角膜结膜炎(干燥的眼睛)、小水疱、虹膜睫状体炎、肉状瘤病、内分泌性眼病等)；皮肤疾病(如皮肤肌炎、寻常白斑病、寻常鱼鳞病、光过敏和皮肤T-细胞淋巴瘤)；创伤、烧伤或手术引起的肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩；器官或组织移植如心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠、肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨等移植引起的排斥反应；骨髓移植后的移植物抗宿主反应；自体免疫性疾病如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、Hashimoto甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病等；由病原微生物(如烟曲霉、尖镰孢、发癣菌属asteroides等)引起的感染；可逆的阻塞性气管疾病[哮喘(如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和尘埃性哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘和气管反应过度)支气管炎等]；粘膜或脉管炎症(如胃溃疡、局部缺血性或血栓形成性脉管伤害、局部缺血性肠疾病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、白三烯B4介导的疾病)；肠炎/敏感症(如腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性粒细胞肠胃炎、肥大细胞增多、节段性回肠炎和溃疡性大肠炎)；具有远离胃肠道的症状表现的食物相关性变应性疾病(如偏头痛、鼻炎和湿疹)；肾病(如间质性肾炎、古德怕斯丘综合症、溶血性尿毒症综合症和糖尿病性肾病)；神经性疾病(如多发性肌炎、格-巴二氏综合症、梅尼埃尔病、多发性神经炎、孤独性神经炎、大脑梗塞形成、早老性痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和神经根病)；大脑局部缺血性疾病(如头部损伤、脑出血(如蛛网膜下出血、大脑内出血)、大脑血栓症、大脑栓塞、心搏停止、中风、一过性缺血发作(TIA)、高血压脑病、脑梗塞)；内分泌疾病(如甲状腺机能亢进和巴塞多病)；血液性疾病(如纯红细胞再生不良、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血和红细胞发生不能)；骨疾病(如骨质疏松症)；呼吸疾病(如肉状瘤病、肺部纤维变性和特发性间质性肺炎)；皮肤疾病(如皮肤肌炎、寻常白斑病、寻常鱼鳞病、光过敏和皮肤T-细胞淋巴瘤)；循环疾病(如动脉硬化、动脉硬化症、主动脉炎综合症、结节性多动脉炎和非炎性心肌病)；胶原疾病(如硬皮病、Wegener肉芽肿和斯耶格伦综合征)；肥胖病；嗜酸性粒细胞筋膜炎；牙周疾病(如齿龈损害、牙周组织、牙槽骨或牙骨质dentis)；
肾病综合症(如肾小球性肾炎)；男性模式的脱发、老年性脱发；肌肉营养不良；脓皮病和赛塞利综合征；染色体异常的相关疾病(如唐氏综合征)；阿荻森氏病；活性氧介导的疾病[如与防腐、移植有关的器官损伤(如器官局部缺血性循环疾病(如心脏、肝脏、肾脏、消化道等)或局部缺血性疾病(如血栓症、心梗塞形成等))肠疾病(如内毒素休克、假膜性结肠炎和药物或放射引起的结肠炎)肾脏疾病(如局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾衰竭)肺部疾病(如肺部氧或药物(如强的松、博来霉素等)引起的中毒、肺癌和肺气肿)眼睛疾病(如白内障、铁存储疾病(如眼球铁质沉着)、视网膜炎、pigmentosa、衰老斑、玻璃体疤痕、角膜碱烧伤)皮炎(如多形红斑、线性免疫球蛋白A大疱皮炎、水泥皮炎)和其它疾病(如齿龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、和由环境污染(如空气污染)、衰老、致癌物质引起的疾病、癌症转移和低气压病)]；由组胺释放或白三烯C4释放引起的疾病；血管成型术后冠状动脉再狭窄和预防手术后粘连；自体免疫疾病和炎症(如原发性粘膜水肿、自体免疫性萎缩性胃炎、早发更年期、男性不育、青少年糖尿病、寻常天疱疮、类天疱疮、交感神经眼炎、镜片引起的葡萄膜炎、特发性白血球减少症、活动性慢性肝炎、特发性硬变、扁平红斑狼疮、自体免疫性睾丸炎、关节炎(如变形性关节炎)或多软骨炎)；人免疫缺损病毒(HIV)感染、AIDs；变应性结膜炎；
创伤、烧伤或手术引起的肥大瘢痕和瘢痕瘤。
另外，所述三环化合物(I)具有肝再生活性和/或刺激肝细胞肥大和增生的活性。因此，本发明的药用组合物可用于增加肝病的治疗和/或预防作用[如致免疫性疾病(如自体免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬变或硬化性胆管炎等慢性自体免疫性肝病)、部分肝切除术、急性肝坏疽(如毒素引起的坏疽、病毒性肝炎、休克或缺氧症)、乙型肝炎、非甲型非乙型肝炎、肝硬变和肝衰竭(如爆发性肝炎、延迟发作型(late-onset)肝炎和“慢性性急性”肝衰竭(慢性肝病的急性肝衰竭))]。特别优选通过将所述三环化合物(I)与各种干扰素一起应用，用于预防或治疗肝炎，如慢性丙型肝炎。
另外，由于所述三环化合物(I)有益的药理活性，本发明组合物也可用于增加各种疾病的预防和/或治疗作用，如增加化学疗法的作用、巨细胞病毒感染的活性、抗炎症活性、对肽基脯氨酸异构酶或旋转异构酶的抑制活性、抗疟活性、抗肿瘤活性等等。
本专利的公开内容、专利申请和本申请中引用的文献都包含在本说明书的描述范围内。
权利要求
1.一种药用组合物，该组合物包含式(I)的三环化合物或其药学上可接受的盐、一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯、碳酸低级亚烃酯、丁二醇、二甘醇一(低级)烷基醚和增稠剂， 其中每对相邻的R1和R2、R3和R4及R5和R6独立(a)为两个相邻的氢原子，但是R2也可为烷基或(b)可在与其相连的碳原子之间形成另一个键；R7为氢原子、羟基、被保护的羟基或烷氧基，或与R1一起形成氧代基；R8和R9独立为氢原子或羟基；R10为氢原子、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧代基取代的烷基；X为氧代基，(一个氢原子和一个羟基)，(一个氢原子和一个氢原子)，或式-CH2O-代表的基团；Y为氧代基，(一个氢原子和一个羟基)，(一个氢原子和一个氢原子)，或式N-NR11R12或N-OR13代表的基团；R11和R12独立为氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23独立为氢原子或烷基；R24为可含有一个或多个杂原子的任选被取代的环体系；n为一个1或2的整数；并且除了上述定义之外，Y、R10和R23与连接它们的碳原子一起可以为一个含有氮、硫和/或氧的饱和或不饱和的5或6元杂环，该杂环任选被一个或多个选自以下的基团取代烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述三环化合物(I)中每对相邻的R3和R4或R5和R6独立在连接它们的碳原子之间形成另外的键；R8和R23各自独立为氢原子；R9为羟基；R10为甲基、乙基、丙基或烯丙基；X为(一个氢原子和一个氢原子)或氧代基；Y为氧代基；R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分别为甲基；R24为3-R20-4-R21-环己基，其中R20为羟基、烷氧基、氧代基或-OCH2OCH2CH2OCH3基团，而R21为羟基、-OCN、烷氧基、可被适宜取代基取代的杂芳氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基团、被保护的羟基、氯、溴、碘、氨基乙二酰氧基、叠氮基、对甲苯氧基硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-，其中R25任选为被保护的羟基或被保护的氨基，而R26为氢或甲基，或R20和R21一起形成环氧环中的氧原子；而n为一个1或2的整数。
3.权利要求1的药用组合物，其中所述三环化合物(I)为17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或其水合物。
4.权利要求1的药用组合物，其中所述一元醇脂肪酸酯为十四烷酸异丙酯；二元酸二酯为己二酸二异丙酯和/或癸二酸二乙酯；碳酸低级亚烃基酯为碳酸亚丙酯。
5.权利要求1的药用组合物，其中二甘醇一(低级)烷基醚为二甘醇一乙基醚。
6.权利要求1的药用组合物，其中一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯和碳酸低级亚烃基酯的各自的量分别为1-30％(w/w)。
7.权利要求1的药用组合物，其中二甘醇一(低级)烷基醚的量为15-60％(w/w)。
8.权利要求1的药用组合物，其中丁二醇的量为30-60％(w/w)。
9.权利要求1的药用组合物，其中所述增稠剂为羧基乙烯基聚合物。
10.羧基乙烯基聚合物用于稳定溶解于低级链烷二醇中的权利要求1所述三环化合物(I)的用途。
11.羟丙基纤维素和棕榈酸抗坏血酸酯的组合物用于稳定溶解于低级链烷二醇中的权利要求1所述三环化合物(I)的用途。
全文摘要
提供一种药用组合物，该组合物包含一种三环化合物(I)或其药学上可接受的盐、一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯、碳酸低级亚烃基酯、丁二醇、二甘醇一(低级)烷基醚和增稠剂。其在稳定性及吸收动力学和/或潜在的低刺激性方面是令人满意的。
文档编号A61P21/00GK1537003SQ0281498
公开日2004年10月13日 申请日期2002年5月23日 优先权日2001年5月28日
发明者上田聪, 坂井敏郎, 吉田惠里香, 郎, 里香 申请人:藤泽药品工业株式会社