专利名称:含氮的杂环衍生物、含有该衍生物的药物组合物、其药物应用以及用于该衍生物制备的中间体的制作方法
技术领域:
本发明涉及含氮的杂环衍生物或其药学上可接受的盐,或其前药,它们可用作药物,涉及含有以上化合物的药物组合物,其药物应用以及它们的生产中间体。
更具体地,本发明涉及由以下通式代表的含氮的杂环衍生物 其中,X1和X3独立地表示N或CH;X2表示N或CR2;X4表示N或CR3;条件是X1、X2、X3和X4的1个或2个表示N;R1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式HO-A-表示的基团其中A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级酰基)氨基、单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;R3表示氢原子或低级烷基;或者其药学上可接受的盐或其前药,它们显示对人SGLT2的抑制活性并可用作药剂,用来预防或治疗与高血糖症有关的疾病,如糖尿病、糖尿病并发症或肥胖病,还涉及含有它们的药物组合物,以及它们的药学应用和用来生产它们的中间体。
背景技术:
糖尿病是一种由于饮食习惯的改变和缺少锻炼而发生的与生活方式有关的疾病。而且,当难以进行充分而连续的控制时,就需要同时进行药物治疗。现在,缩双胍、磺脲类和胰岛素灵敏性增强剂已用作抗糖尿病药剂。然而,缩双胍和磺脲类有时分别表现副作用如乳酸中毒和低血糖症。胰岛素灵敏性增强剂有时表现如水肿的副作用,并且担心发生进行性肥胖。因此,为了解决这些问题,希望开发出具有新机理的抗糖尿病药剂。
近年来,已经进行了新型的抗糖尿病药剂的研究和开发,它们通过阻碍过量葡萄糖在肾脏中的再吸收来促进尿葡萄糖排泄和降低血糖水平(J.Clin.Invest.,79卷,1510-1515页(1987))。此外,有报道说,SGLT2(Na+/葡萄糖共转运蛋白2)存在于肾近端小管的S1段并主要参与通过肾小球渗出的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest.,93卷,397-404页(1994))。因此,抑制人SGLT2的活性可阻碍过量葡萄糖在肾脏中的再吸收,因而促进通过尿排泄过量的葡萄糖,并使血糖水平正常化。所以,人们期待对人SGLT2具有强抑制活性并具有新机理的抗糖尿病药剂的快速发展。此外,因为这样的药剂促进过量葡萄糖通过尿以尿糖排泄物排泄,因此降低葡萄糖在体内的积聚,人们也期待它们对肥胖病具有预防或减轻的效用并具有利尿作用。再者,还认为这些药剂对于各种由于高血糖症而伴随着糖尿病或肥胖病的进程而发生的有关的疾病也是有用的。
发明概述为了发现具有人SGLT2抑制活性的化合物,本发明人进行了认真的研究。结果,发现了有以上通式(I)表示的化合物显示了对人SGLT2的优良抑制活性,据此形成了本发明的基础。
本发明提供以上含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药,它们对人SGLT2具有抑制活性并通过排泄尿中的过量葡萄糖阻碍葡萄糖在肾脏中的再吸收而显示优良的降血糖作用,提供含有以上化合物的药物组合物,以及它们的药学应用和它们的生产中间体。
即,本发明涉及由以下通式(I)表示的含氮的杂环衍生物 其中,X1和X3独立地表示N或CH;X2表示N或CR2;X4表示N或CR3;条件是X1、X2、X3和X4的1个或2个表示N;R1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式HO-A-表示的基团其中A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级酰基)氨基、单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;R3表示氢原子或低级烷基;或者其药学上可接受的盐或其前药。
本发明还涉及药物组合物,用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的人SGLT2抑制剂和药剂,它们包含作为活性成分的上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。
本发明涉及用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的方法,它包含给予有效量的上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。
本发明涉及上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药用于制备用来预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物中的应用。
本发明涉及药物组合,它包含(A)上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药,和(B)选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇(D-chiroinositol)、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟基-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝酸(fibric acid)衍生物、β3-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、舒张血管的抗高血压剂、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压剂、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿剂和尿碱化剂。
本发明涉及预防和治疗与高血糖症有关的疾病的方法,它包含给予有效量的(A)由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药,与(B)联用,(B)为选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟基-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝酸衍生物、β3-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、舒张血管的抗高血压剂、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压剂、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿剂和尿碱化剂。
本发明涉及(A)和(B)在用于预防和治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物中的应用。(A)为由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。(B)为选自以下的至少一个成员胰岛素灵敏性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟基-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝酸衍生物、β3-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、舒张血管的抗高血压剂、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压剂、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿剂和尿碱化剂。
而且,本发明涉及由以下通式(II)表示的含氮的杂环衍生物 其中,X1和X3独立地表示N或CH;X4表示N或CR3;X5表示N或CR4;条件是X1、X3、X4和X5的1个或2个表示N;R0表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式P10-O-A-表示的基团其中P10表示氢原子或羟基保护基;A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;R3表示氢原子或低级烷基;R4表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、(可有保护基的)氨基、(低级酰基)氨基、(可有保护基的)单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;或者其盐,以及由以下通式(III)表示的含氮的杂环衍生物 其中,X1和X3独立地表示N或CH;X4表示N或CR3;X5表示N或CR4;条件是X1、X3、X4和X5的1个或2个表示N;R0表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式P10-O-A-表示的基团其中P10表示氢原子或羟基保护基;A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;R3表示氢原子或低级烷基;R4表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、(可有保护基的)氨基、(低级酰基)氨基、(可有保护基的)单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;或者其盐。
在本发明中,术语“前药”指在体内能转化为其活性形式的由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物的化合物。作为由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物的化合物或其药学上可接受的盐的前药,例如,可以述及由以下通式(Ia)表示的化合物 其中,P表示氢原子或形成前药的基团;X1和X3独立地表示N或CH;X2表示N或CR2;X4表示N或CR3;条件是X1、X3、X4和X5的1个或2个表示N;R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、环状低级烷基、氨基、(低级酰基)氨基、单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;R3表示氢原子或低级烷基;R11表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式P1-O-A-表示的基团其中P1表示氢原子或形成前药的基团;A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;条件是P和R11中的至少一个含有形成前药的基团,或其药学上可接受的盐。
作为形成前药的基团的例子,可述及一般用在前药中的羟基保护基,诸如低级酰基、低级烷氧基取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基-取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基和低级烷氧基取代的(低级(烷氧基羰基)。在本发明的化合物中,在前药中,形成前药的基团可以在任何羟基上,2个或多个这样的基团是可以接受的。
在本发明中,术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等;术语“低级烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等;术语“低级烷硫基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基,如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。低级“亚烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基,如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、等;术语“低级亚烷氧基”指被上述的亚烷基取代的羟基;术语“亚烷硫基”指被上述亚烷基取代的硫醇基。术语“环状低级烷基”指3-7元的环状烷基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基环庚基等。术语“卤原子”指氟原子‘氯原子、溴原子或碘原子。术语“卤代(低级烷基)”只被1-3个不同的或相同的以上定义的卤原子取代的低级烷基。术语“低级酰基”指具有2-7个碳原子的直链或支链酰基或具有4-8个碳原子的环状酰基,如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基、环己基羰基等;术语“低级烷氧基取代的(低级酰基)”指被上述低级烷氧基取代的低级酰基。术语“低级烷氧基取代的(低级烷氧基)”指被上述低级烷氧基取代的上述低级烷氧基。术语“低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)”指被被上述低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)取代的上述烷基。术语“低级烷氧基羰基”指具有2-7个碳原子的直链的或支链的烷氧基羰基或具有4-8个碳原子的环状的烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基和环己氧基羰基;术语“低级烷氧基羰基-取代的(低级酰基)”指被上述低级烷氧基羰基取代的上述低级酰基,如3-(乙氧基羰基)丙酰基;术语“低级烷氧基取代的(低级烷氧基羰基)”指被上述烷氧基取代的上述低级烷氧基羰基,如2-甲氧基乙氧基羰基。术语“单(低级烷基)氨基”指被上述低级烷基单取代的氨基;术语“二(低级烷基)氨基”指相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基;术语“(低级酰基)氨基”指被上述低级酰基取代的氨基。在各种生产中间体中,术语“羟基保护基”指除一般用于上述前药的羟基保护基外,在一般有机合成中使用的羟基保护基,特别是苄基、甲基、甲氧基甲基、乙酰基、苯甲酰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等。在各种生产中间体中,术语“氨基保护基”指用于一般有机合成的氨基保护基,如苄基、对甲氧基苄基、低级酰基、低级烷氧基羰基等。
术语由上述通式(I)、(II)和(III)表示的“含氮的杂环衍生物”指3-苄基-2-羟基吡啶衍生物、4-苄基-3-羟基吡啶衍生物、3-苄基-4-羟基吡啶衍生物、2-苄基-3-羟基吡啶衍生物、4-苄基-3-羟基哒嗪衍生物、4-苄基-5-羟基哒嗪衍生物、3-苄基-4-羟基哒嗪衍生物、5-苄基-4-羟基嘧啶衍生物、4-苄基-5-羟基嘧啶衍生物或2-苄基-3-羟基吡嗪衍生物。在本发明化合物有互变异构体的情况下,本发明包括所有的互变异构体。
本发明由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物及其前药可,例如,按照以下的流程1所叙述的反应制备流程1
其中P0表示形成前药的基团;Y1表示离去基团(如氯原子、溴原子等);X1、X2、X3、X4、X5、R0、R1的意义同前。
过程1由上述通式(II)表示的相应的化合物可如下制备在碱(如碳酸银、氧化银等银盐;碳酸钾;氢化钠等)存在下,在惰性溶剂中,用乙酰溴代-α-D-葡萄糖使醇化合物或其盐糖苷化。作为用于糖苷化反应中的溶剂,可提及,例如,乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺,它们的混合溶剂等。反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是2小时到2天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
过程2由上述通式(I)表示的本发明含氮的杂环衍生物可如下制备用通常的方法使由上述通式(II)表示的化合物进行碱水解。作为用于碱水解中的溶剂,可提及甲醇、乙醇、四氢呋喃、水和它们的混合溶剂等。作为所用的碱,可以提及氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等。反应温度通常是从0℃到室温,反应时间通常是从30分钟到6小时,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
过程3由通式(I)表示的含氮的杂环衍生物的前药[例如,由上述通式(Ia)表示的前药]可如下制备以通常的方法,用例如由上述通式(IV)表示的引入羟基保护基的试剂,向由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物的羟基引入一般能用于前药的羟基保护基。
例如,在上述生产方法中(流程1)作为原料的由通式(III)表示的化合物,可按照以下流程2所述的反应制备流程2 其中,M1表示羟基保护基;M2表示氢原子或羟基保护基;X6表示N或CR5;R5表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基或低级烷氧基;R12表示氢原子、低级烷基或氨基保护基;R13表示氢原子或低级烷基;X1、X3、X4、X5和R0的定义同上,条件是化合物(V)的X1、X3、X4和X6的1个或2个表示N。
过程4由上述通式(VII)表示的化合物可如下制备用Dess-Martin试剂在惰性溶剂中氧化由上述通式(V)表示的化合物,并任选地以通常的方法脱除保护基。作为用于氧化中的溶剂,例如可提及二氯甲烷、氯仿、它们的混合溶剂。反应温度通常是从0℃到回流温度,反应时间通常是从10分钟到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。当R5是卤原子时,相应的化合物可任选地如下被衍生用由通式(VI)表示的胺衍生物或其盐在碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等)存在或不存在的条件下,在有或无溶剂的情况下,使该化合物发生取代反应。作为用于取代反应的溶剂,可提及N,N-二甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺、四氢呋喃、叔丁醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从室温到150℃,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
过程5由上述通式(III)表示的化合物可如下制备(1)使由上述通式(VII)表示的化合物在存在或不存在酸(如盐酸)的条件下,用钯催化剂(钯碳粉等)在惰性溶剂中在氢气氛下氢化;或(2)用还原剂还原由上述通式(VII)表示的化合物。作为用于(1)氢化中的溶剂,可例如提及甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、异丙醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从0℃到回流温度,反应时间通常是从30分钟到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。(2)用还原剂的还原可在路易斯酸如三氟硼酸等存在下在惰性溶剂如四氢呋喃等中用还原剂如氰基硼氢化钠进行。反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
在上述生产方法(流程1)中作为原料的由上述通式(III)表示的化合物中,由下述通式(IIIa)表示的化合物可例如按照以下的流程3所述的反应制备流程3
其中M1、X1、X3、X4、X6和R0的意义同上。
过程6由通式(IIIa)表示的化合物可如下制备使由通式(V)表示的化合物在存在或不存在酸(如盐酸)的条件下,在惰性溶剂中在氢气氛下,用钯催化剂(如钯碳粉)氢化,并任选地用通常的方法脱除保护基。作为用于氢化中的溶剂,例如可提及甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、异丙醇极其混合溶剂等。反应温度通常是从0℃到回流温度,反应时间通常是从30分钟到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
过程7由上述通式(VIII)表示的化合物可如下制备用通常的方法脱除由上述通式(V)表示的化合物的保护基M1。
过程8由上述通式(IIIa)表示的化合物可如下制备使由通式(VIII)表示的化合物在存在或不存在酸(如盐酸)的条件下,在惰性溶剂中在氢气氛下,用钯催化剂(如钯碳粉)氢化,并任选地用通常的方法脱除保护基。作为用于氢化中的溶剂,例如可提及甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、异丙醇极其混合溶剂等。反应温度通常是从0℃到回流温度,反应时间通常是从30分钟到1天,根据所用的原料、溶剂和法反温度而变化。
在上述生产方法中(流程1)作为原料的由通式(III)表示的化合物中,由下述通式(IIIb)表示的化合物可例如按照以下流程4所述的反应制备流程4
其中Y2表示氯原子或溴原子;R0和R4的意义同上。
过程9由上述通式(XI)表示的化合物可如下制备将由上述通式(IX)表示的化合物溶解在惰性溶剂中,通常在-100℃到-50℃使该化合物与2,6,6,6-四甲基吡啶氨化锂反映2通常10分钟到2小时,让所得产物与由上述通式(X)表示的化合物通常在-100℃到室温反应。作为所用的惰性溶剂,可提及四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、它们的混合溶剂等。缩合反应的时间通常从30分钟到6小时,根据所用的原料、溶剂和法应温度而变化。
过程10由上述通式(Va)表示的化合物可如下制备在三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存在下,在溶剂(如甲苯、苯等)中,用碱(如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等)使由上述通式(XI)表示的化合物与苄醇反应。反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
过程11由上述通式(IIIb)表示的化合物可如下制备以通常的方法任选地脱除由上述通式(Va)表示的化合物的保护基,然后在存在或不存在酸(如盐酸)的条件下,在氢气氛下,用钯催化剂(如钯碳粉)氢化。作为有年关于氢化的溶剂,可例如提及家村、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、异丙醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
在上述生产方法中(流程1)作为原料的由通式(III)表示的化合物中,由下述通式(IIIc)表示的化合物可例如按照以下流程5所述的反应制备流程5 其中R6表示低级烷基;R7表示低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、(可具有保护基的)氨基、(低级酰基)氨基、(可具有保护基的)单(低级低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;Y3表示离去基团(如卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等);R0和R3的意义同上。
过程12由上述通式(XIV)表示的化合物可如下制备(1)在碱(氢化钠、叔丁醇钾等)存在下,在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)中,使由上述通式(XII)表示的化合物与由上述通式(XIII)表示的苄基衍生物缩合;或(2)在存在或不存在溴化锂或氯化锂的条件下,在溶剂(如四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)中,用碱(如二异丙基乙基胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯等)使由上述通式(XII)表示的化合物与由上述通式(XIII)表示的苄基衍生物缩合。在反应(1)中,反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。此外,在反应(2)中,反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
过程13由上述通式(IIIc)表示的化合物可如下制备在存在或不存在碱(如甲醇钠、乙醇钠等)的条件下,在醇溶剂中,使由上述通式(XIV)表示的化合物与由上述通式(XV)表示的化合物或其盐反应。作为反应中所用的醇溶剂,可提及例如见春、乙醇、丙醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是从2小时到2天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
在上述生产方法中(流程1)作为原料的由通式(III)表示的化合物中,由下述通式(IIId)表示的化合物可例如按照以下流程6所述的反应制备流程6 其中,R0、R3和R6的意义同上。
过程14由上述通式(XVII)表示的化合物可如下制备在惰性溶剂中,用还原剂(如硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲基硫醚复合物等)在惰性溶剂中还原由上述通式(XVI)表示的化合物。作为有年关于还原反应中的惰性溶剂,可提及例如四氢呋喃、乙醚、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从0℃到回流温度,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。此外,由上述通式(XVI)表示的原料可以购得或或按照文献叙述的方法或其类似的方法制备,例如,J.Org.Chem.,37卷,555-559页(1972);SYNLETT,137-138页(1993)。
过程15由上述通式(XVIII)表示的化合物可如下制备是由上述通式(XVII)表示的化合物用Dess-Martin试剂氧化。作为用于氧化反应的溶剂,可例如提及二氯甲烷、氯仿、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从0℃到回流温度,反应时间通常是从30分钟到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
过程16由上述通式(IIId)表示的化合物可如下制备在溶剂(如甲醇、乙醇、甲苯或苯、它们的混合溶剂等)中,使由上述通式(XVIII)表示的化合物与肼或其水合物或其盐反应而环化,然后在醇溶剂(如甲醇、乙醇等)中用二氧化硒等进行氧化。在环化反应中,反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是从30分钟到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。在氧化反应中,反应温度通常是从室温到回流温度,反应时间通常是从30分钟到2天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
在上述生产方法中(流程2)作为原料的由通式(V)表示的化合物可例如按照以下流程7所述的反应制备流程7 其中,X1、X3、X4、X6、R0和M1的意义同上。
过程17由上述通式(XX)表示的化合物可通过以通常的方法将保护基引入由上述通式(XIX)表示的化合物的羟基而制备。
过程18由上述通式(V)表示的化合物可如下制备将由上述通式(XX)表示的化合物溶解在惰性溶剂中,通常在-100到0使该化合物与有机锂(如叔丁基锂、正丁基锂等)反应通常10分钟到2小时,然后通过将由上述通式(X)表示的化合物加入反应混合物,使得到的化合物在-100到室温与之反应。作为用于该反应的惰性溶剂,可例如提及四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、它们的混合溶剂等。缩合反应的时间通常是从30分钟到6小时,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
在上述生产方法中(流程2)作为原料的由通式(V)表示的化合物还可例如按照以下流程8所述的反应制备流程8 其中,Z表示MgBr、MgCl、MgI或锂原子;X1、X3、X4、X6、R0和M1的意义同上。
过程19由上述通式(V)表示的化合物可如下制备在惰性溶剂中,之由上述通式(XXI)的化合物与由上述通式(XXII)表示的化合物缩合。作为在缩合反应中的溶剂,可例如提及四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从-100℃到室温,反应时间通常是从30分钟到6小时,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
在上述生产方法中(流程8)作为原料的由通式(XXI)表示的化合物还可例如按照以下流程9所述的反应制备流程9
其中X7表示N或CR8;R8表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、环状低级烷基或低级烷氧基;R9表示低级烷基;Y4表示离去基团(如卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等);X1、X4、X6、R6和M1意义同上,条件是在化合物(XXIII)和化合物(XXIV)中X1、X3、X4和X7的1个或2个是N。
过程20由上述通式(XXI)表示的化合物可如下制备将由通式(XX)表示的化合物溶解于惰性溶剂中,使该化合物在通常-100℃到0℃与有机锂(如叔丁基锂、正丁基锂等)反应通常10分钟到2小时,然后加入N,N-二甲基甲酰胺,通常在-100℃到室温让混合物反应通常30分钟到1天,用酸性水溶液处理反应混合物。作为所用的惰性溶剂,可提及例如四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷和它们的混合溶剂等,作为酸性水溶液,可提及例如乙酸、盐酸、琥珀酸、草酸等的水溶液。在酸性水溶液中的处理时间通常是5分钟到30分钟,根据所用的酸性溶剂而变化。
过程21由上述通式(XXV)表示的化合物可通过用通常的方法,向由上述通式(XXIII)表示的化合物的羟基引入保护基M1而制备。此外,任选地在R8是羟基的情况下,相应的化合物可用由上述通式(XXIV)表示的化合物通过O-烷化而被衍生。
过程22由上述通式(XXI)表示的化合物可如下制备用还原剂(如二异丁基氢化铝等)使由上述通式(XXV)表示的化合物在惰性溶剂中发生还原反应。作为用于该反应中的溶剂,可提及例如四氢呋喃、二氯甲烷、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从-100℃到室温,反应时间通常是从1小时到6天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
过程23由上述通式(XXVII)表示的化合物可通过用通常的方法,向由上述通式(XXVI)表示的化合物的羟基引入保护基M1而制备。此外,任选地在R8是羟基的情况下,相应的化合物可用由上述通式(XXIV)表示的化合物通过O-烷化而被衍生。
过程24由上述通式(XXI)表示的化合物可如下制备使由上述通式(XXVII)表示的化合物(1)用还原剂(如二异丁基氢化铝等)在惰性溶剂中发生还原反应,然后(2)用氧化剂(如Dess-Martin试剂)在惰性溶剂中发生氧化反应。作为用于还原反应反应中的溶剂,可提及例如四氢呋喃、二氯甲烷、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从-10℃到回流温度,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。作为用于氧化反应反应中的溶剂,可提及例如氯仿、二氯甲烷、它们的混合溶剂等。反应温度通常是从0℃到回流温度,反应时间通常是从1小时到1天,根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
通过上述生产过程得到的本发明由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物及其前药可用常规的分离手段分离和纯化,如分步重结晶、用色谱法纯化、溶剂萃取和固相萃取。
本发明由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物及其前药可用通常的方法转化为它们的药学上可接受的盐。这种盐的例子包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的酸加成盐,与有机酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的酸加成盐,以及与无机碱的盐(如钠盐、钾盐等)。
本发明由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物及其前药包括它们的与药学上可接受的溶剂如乙醇和水的溶剂合物。
在本发明由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物及其前药中,在每个具有不对称碳原子(不算葡萄吡喃糖基氧基部分)的化合物中,有2个光学异构体(R-和S-异构体)。在本发明中,R-异构体和S-异构体均可使用,2个异构体的混合物也可使用。
本发明由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物及其前药通过对人SGLT2的优异的抑制活性而显示降低血糖水平的活性。因此,它们作为用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物是极为有用的。这些疾病如糖尿病、糖尿病并发症(如视网膜病、神经病、肾病、溃疡、巨血管病)、肥胖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢紊乱、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂类代谢紊乱、动脉硬化、高血压、充血性心脏衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风等。
而且,本发明化合物适当地与SGLT2抑制剂以外的至少一种药物联用。可与本发明化合物联用的药物的例子包括胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟基-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝酸衍生物、β3-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、舒张血管的抗高血压剂、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压剂、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿剂和尿碱化剂。
在本发明化合物与以上一种或多种药物联合使用的情况下,本发明包括如下剂型的各种剂型作为单一制剂或以相同或不同的给药途径的分开的制剂同时给药、作为以相同或不同的给药途径的分开的制剂在不同的投剂时间间隔给药。包含本发明化合物和上述一种或多种药物的药物合剂包括用于上述联用的作为单一制剂和分开的制剂的2种剂型。
当合适地与以上药物联用时,本发明化合物在预防或治疗上述疾病时能得到超过加和效应的更有利的效应。还有,与各种药物单独使用相比,给药剂量可以降低;或者,与SGLT2抑制剂以外的药物共同给药可避免或降低副作用。
用于联用的上述药物的具体化合物和待治疗的优选疾病举例如下。但是,本发明不受此限制,例如,具体的化合物包括它们的游离化合物和它们的或其它药学上可接受的盐。
作为胰岛素敏感性增强剂,可提及过氧化物酶体增生蛋白-活化的受体-γ激动剂(如曲格列酮、盐酸吡格列酮、马来酸rosiglitazone(rosiglitazone maleate)达格列酮钠、GI-262570、isaglitazone、LG-100641、NC-2100、T-174、DRF-2189、CLX-0921、CS-011、GW-1929、环格列酮、恩格列酮钠和NIP-221)、过氧化物酶体增生蛋白-活化的受体-α激动剂(如GW-9578和BM-170744)、过氧化物酶体增生蛋白-活化的受体-α/γ激动剂(如GW-409544、KRP-297、NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-MDX8)、视网膜样的X受体激动剂(如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754和bexarotene以及其它胰岛素敏感性增强剂(如reglixane、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020和GW-501516)。胰岛素敏感性增强剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢紊乱、高血脂症、高胆固醇血症、高三甘油酯血症、脂类代谢紊乱或动脉硬化,更优选用于糖尿病、高胰岛素血症或葡萄糖代谢紊乱,因为在周围组织中改善了胰岛素信号传导的障碍和增强了葡萄糖从血液中摄入组织,从而降低了血糖水平。
作为葡萄糖吸收抑制剂,可提及α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、CKD-711、乙格列酯、MDL-25637、卡格列波糖和MDL-73945)和α-淀粉酶抑制剂(如AZM-127)。葡萄糖吸收抑制剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症或葡萄糖代谢失调,更优选用于糖尿病或葡萄糖代谢紊乱,因为抑制了含在食物中的碳水化合物在胃肠道中的酶促降解,抑制或延迟了葡萄糖吸收入体内。
作为缩二胍,可提及苯乙福明、盐酸丁福明、盐酸甲福明等。缩二胍优选用于糖尿病、糖尿病并发症、高胰岛素血症或葡萄糖代谢紊乱,更优选用于糖尿病高胰岛素血症或葡萄糖代谢紊乱,因为通过对肝脏糖原异生作用的抑制作用,对组织中的无氧糖酵解的加速作用或在周围组织中对胰岛素抗性的改善作用而降低了血糖水平。
作为胰岛素分泌增强剂,可提及甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶钠、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲、nateglinide、mitiglinide钙水合物、瑞格列奈等。胰岛素分泌增强剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症或葡萄糖代谢紊乱,更优选用于糖尿病或葡萄糖代谢紊乱,因为通过作用于胰β-细胞并增强胰岛素分泌而降低了血糖水平。
作为胰岛素或胰岛素类似物,可提及人胰岛素、从动物取得的胰岛素和人胰岛素类似物。这些药剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症或葡萄糖代谢紊乱,更优选用于糖尿病或葡萄糖代谢紊乱。
作为高血糖素受体拮抗剂,可提及BAY-27-9955、NNC-92-1687等;作为胰岛素受体激酶兴奋剂,可提及TER-17411、L-783281、KRX-613等;作为三肽基肽酶II抑制剂,可提及UCL1397等;作为二肽基肽酶IV抑制剂,可提及NVP-DPP728A、TSL-225、P-32/98等;作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂,可提及PTP-112、OC-86839、PNU-177496等;作为糖原磷酸化酶抑制剂,可提及NN-4201、CP-368296等;作为果糖-二磷酸酶抑制剂,可提及R-132917等;作为丙酮酸脱氢酶抑制剂,可提及AZD-7545等;作为肝脏糖原异生作用抑制剂,可提及FR-225659等;作为高血糖素样肽-1类似物,可提及exendin-4、CJC-1131等;作为作为高血糖素样肽-1激动剂,可提及AZM-134、LY-315902等;作为淀粉酶、淀粉酶类似物或淀粉酶激动剂,可提及乙酸pramlintide等。这些药物,葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1优选用于糖尿病、糖尿病并发症、高胰岛素血症或葡萄糖代谢紊乱,更优选用于糖尿病或葡萄糖代谢紊乱。
作为醛糖还原酶抑制剂,可提及抗坏血酸全顺十八碳-6,9,12-三烯酸酯、托瑞司他、依帕司他、AND-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN311、GP-1447、IDD-598、fidaresdat、索比尼尔、泊那司他、risarestat、zenastat、minalstat、methosorbini、lAL-1567、咪瑞司他、M-16209、TAT、AD-5467、唑泊司他、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、lindolrestat等。醛糖还原酶抑制剂优选用于糖尿病并发症,因为抑制了醛糖还原酶并在加速的多元醇通路中降低了细胞内山梨糖醇的积聚,在糖尿病并发症的组织中该通路处于连续的高血糖状态中。
作为高级糖苷化终产物形成抑制剂,可提及吡多胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、盐酸匹马吉定等。高级糖苷化终产物形成抑制剂优选用于糖尿病并发症,因为抑制了高级糖苷化终产物的形成(在糖尿病的连续高血糖状况中该终产物的形成是受到加速的)并降低了细胞损伤。
作为蛋白激酶C抑制剂,可提及LY-333531、midostaurin等。蛋白激酶C抑制剂优选用于糖尿病并发症,因为抑制了蛋白激酶C的活性,在糖尿病的连续高血糖状况中该终活性是受到提升的。
作为γ-氨基丁酸受体拮抗剂,可提及脱吡酯等;作为钠通道拮抗剂,可提及盐酸美西律、奥卡西平等;作为转录因子NF-κB抑制剂,可提及dexlipotam等;作为脂类过氧化物酶抑制剂,可提及甲磺酸tirilazad等;作为N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂,可提及GPI-5693等;作为肉碱衍生物,可提及肉碱、盐酸levacecarnine、氯化左卡尼汀、左卡尼汀、ST-261等。这些药物,胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经证章因子、尿苷、5-羟基-1-甲基-乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide和Y-128优选用于糖尿病并发症。
作为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,可提及西立伐他汀钠、普伐他丁钠、洛伐他丁、西伐他丁、氟伐他丁钠、阿托伐他汀钙水合物、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BAY-x-2678、BAY-10-2987、pitavastatin钙、rosuvastatin钙、考来酮、阿昔替酯、达尔伐他停、美伐他汀、克利伐他停、BMS-180431、BMY-21950、glenvastatinc、arvastatin、BMY-22089、柏伐他汀等。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂优选用于高血脂症、高胆固醇血脂、高三甘油酯血症、脂类代谢紊乱或动脉硬化,因为通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶降低了血胆固醇水平。
作为贝酸衍生物,可提及苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝特铝、氯贝酸、依托贝特、非喏贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、theofibrate、AHL-157等。贝酸衍生物优选用于高胰岛素血症、高血脂症、高胆固醇血症、高三甘油酯血症、脂类代谢紊乱或动脉硬化,更优选用于高血脂症或动脉硬化,因为活化了肝脂蛋白脂酶并增强了脂肪酸氧化,因而降低了血三甘油酯水平。
作为β-肾上腺素受体激动剂,可提及BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL37344、CP-331679、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A CL316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696、YM-178等。β-肾上腺素受体激动剂优选用于肥胖症、高胰岛素血症、高血脂症、高胆固醇血症、高三甘油酯血症或脂类代谢紊乱,更优选用于肥胖症或高胰岛素血症,因为刺激了脂肪组织中的β-肾上腺素受体并增强了脂肪酸氧化,因而诱导了能量的消耗。
作为酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂可提及NTE-122、MCC-147、PD-132201-2、DUP-129、U-73482、U-76807、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-28654、YIC-C8-434、avasimibe、CI-976、RP-64477、F-1394、eldacimibe、CS-505、CL-283546、YM-17E、lecimibide、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、eflucimibe等。酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂优选用于高血脂症、高胆固醇血症、高三甘油酯血症或脂类代谢紊乱,更优选用于高血脂症或高胆固醇血症,因为通过抑制酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶降低了血胆固醇水平。
作为甲状腺激素受体激动剂,可提及碘塞罗宁钠、左甲状腺素钠、KB-2611等;作为胆固醇吸收抑制剂,可提及ezetimibe、SCH-48461等;作为肉碱棕榈酰转移酶抑制剂,可提及乙莫克舍等;作为鲨烯合成酶抑制剂,可提及SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856等;作为烟酸衍生物,可提及烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、戊四烟酯、阿西莫司、尼可第尔等;作为胆汁酸遮蔽剂,可提及考来烯胺、考来替兰、盐酸colesevelam、GT-102-279等;作为钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂,可提及264W94、S-8921、SD-5613等;作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂,可提及PNU-107368E、SC-795、JTT-705CP-529414等。这些药物、probcol、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂和低密度脂蛋白受体增强剂优选用于高血脂症、高胆固醇血症、高三甘油酯血症或脂类代谢紊乱。
作为食欲抑制剂,可提及单胺再摄取抑制剂、血清素再摄取抑制剂、血清素释放兴奋剂、血清素激动剂(特别是5HT2C-激动剂)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素释放兴奋剂、α1-肾上腺素受体激动剂、β2-肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂、大麻酚样受体拮抗剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂H3-组胺拮抗剂、L-组氨酸、勒帕茄碱(leptin)、勒帕茄碱类似物、勒帕茄碱受体激动剂、黑素皮质素受体激动剂(MC3-R激动剂、MC4-R激动剂)、α-黑素细胞兴奋激素、可卡因-和安非他明-调控的转录物、红木蛋白、抑肠肽激动剂、降钙素、降钙素-基因-有关的肽、铃蟾肽、缩胆囊肽激动剂(特别是CCK-A激动剂)、促皮质素-释放激素、促皮质素-释放激素类似物、促皮质素-释放激素激动剂、尿皮质素、生长抑素、生长抑素类似物、生长抑素受体激动剂、垂体腺苷酸环化酶-激活肽、脑衍生神经营养因子、睫状体神经营养因子、促甲状腺激素-释放激素、神经降压素、索瓦肽、神经肽Y拮抗剂、鸦片样肽拮抗剂、甘丙肽拮抗剂、黑色素-浓缩激素受体拮抗剂、刺鼠-相关的蛋白抑制剂和食欲肽受体拮抗剂。具体地,作为单胺再摄取抑制剂,可提及马吲哚;作为血清素再摄取抑制剂,可提及盐酸右酚氟拉明、酚氟拉明、盐酸西布曲明、马来酸氟佛沙明、盐酸舍曲林等;作为血清素激动剂,可提及inotriptan、(+)-去甲酚氟拉明等;作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂,可提及安非他酮、GW-320659等;作为去甲肾上腺素释放兴奋剂,可提及咯利普兰、YM-992等;作为β2-肾上腺素受体激动剂,可提及苯丙胺、右旋苯丙胺、芬特明、苄非他明、去氧麻黄碱、苯甲曲秦、芬美曲秦、安非拉酮、苯丙醇胺、氯苄雷司等;作为多巴胺激动剂,可提及ER-230、doprexin、马来酸溴隐停等;作为大麻样受体拮抗剂,可提及rimonabant等;作为γ-氨基丁酸受体拮抗剂,可提及托吡酯等;作为H3-组胺拮抗剂,可提及GT-2394等;作为勒帕茄碱、勒帕茄碱类似物或勒帕茄碱受体激动剂,可提及LY-355101等;作为缩胆囊肽激动剂(特别是CCK-A激动剂),可提及SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378等;作为神经肽Y拮抗剂,可提及SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等;食欲抑制剂优选用于糖尿病、糖尿病并发症肥胖症、葡萄糖代谢紊乱、高血脂症、高胆固醇血症、高三甘油酯血症、脂类代谢紊乱、动脉硬化、高血压、充血性心脏衰竭、水肿、高尿酸血症或痛风,更优选用于肥胖症,因为刺激或抑制了中枢食欲调节系统内的脑内单胺或生物活性肽的活性,并抑制了食欲,因而降低了能量的摄取。
作为血管紧张肽-转化酶抑制剂,可提及卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、盐酸地拉普利、雷米朴利、赖喏朴利、盐酸米达普利、盐酸贝那普利、单水合塞罗普利、西拉普利、福辛普利钠、培哚普利erbumine、莫维普利钙、盐酸喹那普利、盐酸螺普利、盐酸替莫普利、群多普利、佐芬普利钙、盐酸莫西普利、伦噻普利等。血管紧张肽-转化酶抑制剂优选用于糖尿病并发症或高血压。
作为中性内肽酶抑制剂,可提及omapatrilat、MDL-100240、法西多曲、山帕曲拉、GW-660511X、mixanpril、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲尔等。中性内肽酶抑制剂优选用于糖尿病并发症或高血压。
作为血管紧张肽II受体拮抗剂,可提及坎地沙坦cilexetil、坎地沙坦cilexetil/羟氯噻嗪、氯沙坦钾、马来酸eprosatan、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、olmisartan、他索沙坦、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管紧张肽II受体拮抗剂优选用于糖尿病并发症或高血压。
作为内皮素-转化酶抑制剂,可提及CGS-31447、CGS-35066、SM-19712等;作为内皮素受体拮抗剂,可提及L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、sitaxsentan钠、BMS-193884、darusentan、TBC-3711、波生坦钠、tezosentan、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、enlasentan、BMS-207940等。
这些药物优选用于糖尿病并发症或高血压,更优选用于高血压。
作为利尿剂,可提及氯噻酮、美扎拉宗、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、methylclothiazide、吲达帕胺、曲帕胺、美夫西特、阿唑塞米、依他尼酸、托拉塞米、吡咯他尼、呋塞米、布美他尼、美替克仑、坎利酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶、氨茶碱、盐酸西氯他宁、LLU-α、PNU-80873A、异山梨醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙酰唑胺、醋甲唑胺、FR-179544、OPC-31260、lixivaptan、盐酸conivaptan等。利尿药优选用于糖尿病并发症、高血压、充血性心脏衰竭或水肿,更优选用于高血压、充血性心脏衰竭或水肿,因为通过增加尿排泄而降低了血压或改善了水肿。
作为钙拮抗剂,可提及阿雷地平、盐酸依福地平、盐酸尼卡地平、盐酸巴尼地平、盐酸比尼地平、盐酸美尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平苯磺酸盐、普拉地平、盐酸乐卡地平、伊拉地平、依高地平、阿折地平、拉西地平、vatanidipine氯化物、来米地平、盐酸地尔硫卓、马来酸clentiazem、盐酸维拉帕米、S-维拉帕米、盐酸法舒地尔、盐酸苄普地尔、盐酸加洛帕米等;作为血管舒张抗高血压药,可提及吲达帕胺、盐酸托屈嗪、盐酸肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪等;作为交感神经阻断剂,可提及盐酸氨磺咯尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、马来酸多沙唑嗪、盐酸普萘咯尔、阿替咯尔、酒石酸美托咯尔、卡维地洛、尼普地洛、盐酸塞利洛尔、奈必洛尔、盐酸倍他洛尔、吲哚洛尔、盐酸特他洛尔、盐酸贝凡洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、半富马酸比索洛尔、丙二酸波吲洛尔、尼普洛尔、硫酸喷布洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸替利洛尔、纳多洛尔、乌拉地尔、吲哚拉明等;作为作用于中枢神经的抗高血压药,可提及利福平等;作为α2-肾上腺素受体激动剂,可提及盐酸可乐定、甲基多巴、CHF-1035、乙酸胍那苄、盐酸胍法辛、莫索尼定、洛非西定、盐酸他利克索等。这些药物优选用于高血压。
作为抗血小板的药剂,可提及盐酸噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、盐酸沙格肋酯、二盐酸地拉卓、曲匹地尔、贝雷普罗钠、阿司匹林等。
抗血小板药优选用于动脉硬化或充血性心脏衰竭。
作为尿酸合成抑制剂,可提及别嘌呤醇、奥昔嘌醇等;作为促尿酸尿药,可提及苯溴马隆、丙磺舒等;作为尿碱化剂,可提及碳酸氢钠、柠檬酸钾等。这些药物优选用于高尿酸血症或痛风。
在与SGLT2抑制剂以外的药物联用的情况下,例如,对于糖尿病,优选与以下的至少一个成员联用胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽机肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生作用抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、淀粉酶、淀粉酶类似物、淀粉酶激动剂和食欲抑制剂;更优选与以下至少一个成员联用胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽机肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生作用抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、淀粉酶、淀粉酶类似物、淀粉酶激动剂;最优选与以下至少一个成员联用胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物。同样,对于糖尿病并发症,优选与以下的至少一个成员联用胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽机肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生作用抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、淀粉酶、淀粉酶类似物、淀粉酶激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖苷化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂类过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板-衍生的生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰胺、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂和利尿剂;更优选与以下的至少一个成员联用醛糖还原酶抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂。还有,对于肥胖症,优选与以下的至少一个成员联用胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽机肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生作用抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、淀粉酶、淀粉酶类似物、淀粉酶激动剂、β3-肾上腺素受体激动剂和食欲抑制剂;更优选与以下的至少一个成员联用β3-肾上腺素受体激动剂和食欲抑制剂。
当本发明药物组合物用于实际治疗时,取决于它们的用途,可使用各种剂型。作为剂型的例子,可提及粉剂、颗粒剂、细颗粒剂、干糖浆、片剂、胶囊、注射剂、溶液、软膏、栓剂、泥敷剂等,用于口服或肠胃外给药。
这些药物组合物可通过与合适的药用添加剂混合或用其稀释或溶解于其中,这些添加剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等,然后按照常规的制药方法根据它们的剂型配制混合物而制得。在本发明化合物与SGLT2抑制剂以外的药物联用的情况下,它们可通过将每一种活性成分一起配制或分别配制而制得。
当本发明药物组合物用于实际治疗时,由上述同时(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药作为活性成分的剂量根据各个要治疗的病人的年龄、性别、体重和症状的程度而适当地决定,口服时大致是在每成人每天0.1到1000毫克的范围,肠胃外给药时大致是在每成人每天0.01到300毫克,日剂量可分为每天一次到数次并适当地给药。或者,在本发明化合物与SGLT2抑制剂以外的药物联用时,本发明化合物的剂量可根据SGLT2抑制剂以外的药物的剂量减少。
实施例本发明通过以下参考例、实施例和试验实施例更详细地说明。但是,本发明不受它们的限制。
参考例16-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮在-78℃向叔丁基锂(1.5mol/L在己烷中的溶液,55mL)在四氢呋喃(150mL)中的溶液加入2-氯-6-甲氧基吡啶(8.9mL),混合物搅拌1小时。将N,N-二甲基甲酰胺(7.6mL0加入反应混合物后,得到的混合物再搅拌1.5小时。在反应混合物中加入乙酸(8.6mL),温度升到室温。将饱和碳酸氢钠水溶液加入所得反应混合物,混合物用乙醚提取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=15/1-3/1),得到6-氯-3-甲酰基-2-甲氧基吡啶(11g)。在氩气氛中在-78℃在4-乙基溴苯(1.3g)在四氢呋喃(14mL)的溶液中加入叔丁基锂(1.5mol/L在己烷中的溶液,5.1mL),混合物搅拌30分钟。6-氯-3-甲酰基-2-甲氧基吡啶(1.0g)在四氢呋喃(19mL)加入反应混合物中,混合物在0℃搅拌30分钟。在反应混合物中中加入饱和氯化铵水溶液,混合物用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=7/1),得到6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基4-乙基苯基甲醇(1.4g)。在得到的6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基4-乙基苯基甲醇(0.56g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入Dess-Martin试剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷-3-1H-酮)(1.0g),混合物在室温搅拌20分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(9mL)和10%硫代硫酸钠水溶液(9mL),混合物用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=7/1),得到6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基4-乙基苯基酮(0.44g)。得到的6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基4-乙基苯基酮(0.26g),苄胺(5mL)和碳酸钾(0.21g)在110℃搅拌10小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液,混合物用乙醚提取。有机层用1mol/L盐酸洗涤,用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=4/1),得到6-苄基氨基-2-甲氧基吡啶-3-基4-乙基苯基酮(0.24g)。在得到的6-苄基氨基-2-甲氧基吡啶-3-基4-乙基苯基酮(0.24g)在乙醇(6.9mL)的溶液中加入10%钯碳粉(0.48g),混合物在氢气氛中在室温搅拌1小时。过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=2/1),得到6-氨基-3-(4-乙基苄基)-2-甲氧基吡啶(0.13g)。在得到的6-氨基-3-(4-乙基苄基)-2-甲氧基吡啶(0.050g)加入30%氢溴酸在乙酸(1mL)的溶液中,混合物在95℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物,残留物用用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂二氯甲烷/甲醇=9/1)纯化,得到6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮(0.034g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(3H,t,J=7.7Hz),1.95(3H,s),2.58(2H,q,J=7.7Hz),3.69(2H,s),6.33(1H,d,J=7.4Hz),7.00-7.15(5H,m),10.41(1H,brs)实施例16-(N-乙酰氨基)-2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-乙基苄基)吡啶在6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮(0.034g)在二氯甲烷(2.5mL)的溶液中加入乙酰溴代-α-D-葡萄糖(0.10g)和碳酸银(0.17g),混合物在50℃避光搅拌3小时。过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液。残留物用残留物用用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=1/2)纯化,得到6-(N-乙酰氨基)-2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-乙基苄基)吡啶(0.081g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.85(3H,s),2.03(3H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.21(3H,s),2.59(2H,q,J=7.6Hz),3.76(H,d,J=15.3Hz),3.85(H,d,J=15.3Hz),3.90-4.05(1H,m),4.14(1H,dd,J=2.6,12.3Hz),4.29(1H,dd,J=4.5,12.3Hz),5.15-5.25(1H,m),5.25-5.40(2H,m),6.00-6.10(1H,m),7.00-7.15(4H,m),7.41(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,brs),7.75(1H,brd,J=7.9Hz)参考例2
6-氨基-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮在6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮(0.19g)在甲醇(1mL)的溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.35mL),混合物在80℃搅拌22小时。减压浓缩反应混合物,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇=6/1),得到6-氨基-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮(0.013g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(3H,t,J=7.6Hz),2.60(2H,q,J=7.6Hz),3.69(2H,s),4.73(2H,brs),5.32(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,d,J=7.6Hz),7.05-7.15(4H,m)实施例26-氨基-2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-乙基苄基)吡啶用6-氨基-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮,以和实施例1相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.83(3H,s),2.02(3H,s),2.05(3H,s),2.07(3H,s),2.59(2H,q,J=7.6Hz)3.67(1H,d,J=15.4Hz),3.79(1H,d,J=15.4Hz),3.85-4.00(1H,m),4.05-4.35(2H,m),5.15-5.40(3H,m),6.00-6.15(2H,m),7.00-7.20(5H,m)参考例33-(4-乙基苄基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮在3-氰基-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(4.6g)在二氯甲烷(150mL)的溶液中加入溴化苄(5.6mL)和碳酸银(26g),混合物在50℃搅拌3小时。反应混合物冷却带室温,过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=7/1),得到2-苄氧基-3-氰基-4,6-二甲基吡啶(7.1g)。0℃在二异丁基氢化铝(1.5mole/L在甲苯中的溶液,8.7mL)中加入2-苄氧基-3-氰基-4,6-二甲基吡啶(2.4g)在四氢呋喃(4.3mL)中的溶液,混合物在0℃搅拌4小时。将反应混合物倒入1mil/L盐酸(40mL)中,用乙醚涕泣。有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=50/1-20/1-10/1),得到2-苄氧基-3-甲酰基-4,6-二甲基吡啶(0.90g)。-78℃在氩气氛下在4-乙基溴苯(0.044g)在四氢呋喃(1.2mL)的溶液中加入叔丁基锂(1.5mol/L在己烷中的溶液,0.17mL),混合物搅拌30分钟。将2-苄氧基-3-甲酰基-4,6-二甲基吡啶(0.048g)在四氢呋喃(1.3mL)中的溶液加入反应混合物,混合物在0℃搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液,用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=5/1),得到3-(4-乙基苄基)-4,6-二甲基吡啶-3-基-4-乙基苯基甲醇(0.066g)。在3-(4-乙基苄基)-4,6-二甲基吡啶-3-基-4-乙基苯基甲醇(0.061g)在乙醇(3.5mL)的溶液中加入10%钯碳粉(0.037g),混合物在室温在氢气氛下脚本12小时。过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂二氯甲烷/甲醇=10/1),得到3-(4-乙基苄基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(0.039g)1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(3H,t,J=7.6Hz),2.14(3H,s),2.20(3H,s),2.59(2H,q,J=7.6Hz),3.90(2H,s),5.85(1H,s),7.00-7.10(2H,m),7.15-7.25(2H,m),12.71(1H,brs)实施例32-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-乙基苄基)-4,6-二甲基吡啶用3-(4-乙基苄基)-4,6-二甲基1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮,以和实施例1相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.17(3H,t,J=7.6Hz),1.70(3H,s),2.00(3H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.18(3H,s),2.37(3H,s),2.56(2H,q,J=7.6Hz),3.81(1H,d,J=15.3Hz),3.90-4.05(2H,m),4.14(1H,dd,J=2.5,12.2Hz),4.26(1H,dd,J=4.8,12.2Hz),5.10-5.40(3H,m),6.18(1H,d,J=8.2Hz),6.68(1H,s),6.90-7.10(4H,m)参考例43-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基1H-吡啶-2-酮以通常的方法从4-溴代苯甲醚、镁和、催化量的碘和四氢呋喃制备Grignard试剂(0.5mol/L在四氢呋喃中的溶液)。将得到的Grignard溶液(0.41mL)加入2-苄氧基-3-甲酰基-4,6-二甲基吡啶(0.019g)在四氢呋喃(0.8mL)中的溶液中,混合物在室温搅拌80分钟。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中,用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=4/1),得到2-甲氧基苄基-4,6-二甲基吡啶-3-基-4甲氧基苯基甲醇(0.014g)。在得到的2-甲氧基苄基-4,6-二甲基吡啶-3-基-4甲氧基苯基甲醇(0.014g)在乙醇(1mL)的溶液中加入催化量的10%钯碳粉,混合物在氢气氛下在室温搅拌2小时。过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂二氯甲烷/甲醇=10/1),得到3-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基1H-吡啶-2-酮(0.010g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.14(3H,s),2.21(3H,s),3.7 5(3H,s),3.87(2H,s),5.85(1H,s),6.70-6.80(2H,m),7.10-7.25(2H,m),12.70(1H,brs)实施例42-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基吡啶用3-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮,以和实施例1相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.75(3H,s),2.00(3H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.17(3H,s),2.37(3H,s),3.74(3H,s),3.79(1H,d,J=15.3Hz),3.90-4.00(2H,m),4.14(1H,dd,J=2.3,12.3Hz),4.25(1H,dd,J=4.8,12.3Hz),5.10-5.40(3H,m),6.19(1H,d,J=8.0Hz),6.67(1H,s),6.70-6.80(2H,m),6.90-7.00(2H,m)参考例53-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮-78℃在氩气氛下将叔丁基锂(1.5mol/L在己烷中的溶液,2.0mL)加入4-(2-甲氧基甲氧基乙基)溴苯(0.60g)在四氢呋喃(6mL)的溶液中,混合物搅拌30分钟。然后,将2-苄氧基-3-甲酰基-4,6-二甲基吡啶(0.49g)在四氢呋喃的溶液加入反应混合物中,在0℃搅拌3小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物,用二甲醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=5/1),得到2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基甲醇(0.74g)。将10%钯碳粉(0.065g)加入得到的2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基甲醇(0.11g)在乙醇(5.3mL)的溶液中,混合物室温下在氢气氛中搅拌11小时。过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂二氯甲烷/甲醇=10/1),得到3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(0.074g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.13(3H,s),2.21(3H,s),2.84(2H,t,J=7.2Hz),3.29(3H,s),3.72(2H,t,J=7.2Hz),3.91(2H,s),4.60(2H,s),5.85(1H,s),7.05-7.15(2H,m),7.15-7.25(2H,m),12.53(1H,brs)实施例52-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶用3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮,以和实施例1相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.72(3H,s),2.00(3H,s),2.04(3H,s),2.05(3H,s),2.15(3H,s),2.37(3H,s),2.83(2H,t,J=7.0Hz),3.28(3H,s),3.70(2H,t,J=7.0Hz),3.81(1H,d,J=15.6Hz),3.90-4.15(2H,m),4.14(1H,dd,J=2.3,12.3Hz),4.26(1H,dd,J=4.7,12.3Hz),4.59(2H,s),5.10-5.40(3H,m),6.18(1H,d,J=8.0Hz),6.67(1H,s),6.90-7.10(4H,m)实施例62-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶将2mol/L氢氧化钠水溶液(0.50mL)加入2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶(0.13g)在甲醇(4.0mL)的溶液中,混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩,残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂二氯甲烷/甲醇=9/1)得到2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶(0.086g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.17(3H,s),2.36(3H,s),2.80(2H,t,J=7.0Hz),3.23(3H,s),3.30-3.55(4H,m),3.60-3.75(3H,m),3.84(1H,dd,J=2.3,12.0Hz),3.95(1H,d,J=15.2Hz),4.06(1H,d,J=15.2Hz),4.56(2H,s),5.85-5.95(1H,m),6.73(1H,s),7.05-7.15(4H,m)参考例66-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮0℃将二异丁基氢化铝(1.5mol/L在甲苯中的溶液,0.53mL)加入3-氰基-2,6二甲氧基-4-甲基吡啶(0.11g)在四氢呋喃(3mL)的溶液中。让温度上升到室温,反应溶液搅拌5天。将1mol/L盐酸加入反应混合物,用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=9/1),得到3-甲酰基-2,6-二甲氧基-4-甲基吡啶(0.034g)。将以通常的方法从4-溴苯甲醚、镁、催化量的碘和四氢呋喃制得的Grignard试剂(0.5mol/L在四氢呋喃中的溶液0.72mL)加入得到的3-甲酰基-2,6-二甲氧基-4-甲基吡啶(0.033g)在四氢呋喃(1.2mL)的溶液,混合物室温搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物,用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=5/1)得到2,6-二甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基4-甲氧基苯基甲醇(0.053g)。将Dess-Martin试剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷-3-1H-酮)(0.093g)加入得到的2,6-二甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基4-甲氧基苯基甲醇(0.053g)在二氯甲烷(1.5mL)的溶液中。混合物在室温搅拌45分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)和10%硫代硫酸钠(1mL)加入反应混合物,用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=6/1)得到2,6-二甲氧基-4-甲基吡啶-3-基甲氧基苯基酮(0.043g)。0℃将三氯化硼(1mol/L在二氯甲烷中的溶液,0.44mL)加入得到的2,6-二甲氧基-4-甲基吡啶-3-基甲氧基苯基酮(0.042g)在二氯甲烷(1.5mL)的溶液中。温度上升到室温,反应混合物搅拌30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物,用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=1/2),得到2-羟基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基4-甲氧基苯基酮(0.023g)。将氰基硼氢化钠(0.011g)加入得到的2-羟基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基4-甲氧基苯基酮(0.022g)和三氟化硼乙醚复合物(0.041mL)在四氢呋喃(1.6mL)中的溶液,反应混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温,用乙醚提取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=1/2),得到6-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.008g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.15(3H,s),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.87(2H,s),5.52(1H,s),6.70-6.80(2H,m),7.10-7.20(2H,m),10.50-11.50(1H,br)实施例72-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-6-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶用6-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4甲基-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮,以和实施例1相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.75(3H,s),2.01(3H,s),2.04(3H,s),2.04(3H,s),2.17(3H,s),3.70-3.80(4H,m),3.80-3.95(5H,m),4.12(1H,dd,J=2.1,12.3Hz),4.25(1H,dd,J=5.1,12.3Hz),5.10-5.20(1H,m),5.25-5.40(2H,m),6.05(1H,d,J=7.8Hz),6.29(1H,s),6.70-6.80(2H,m),6.90-7.00(2H,m)参考例74-(4-乙氧基苄基)-3-羟基吡啶将氢化钠(60%,0.44g)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基甲硅烷(2.1mL)加入3-羟基吡啶(0.95g)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)的溶液中,混合物在室温搅拌13小时。将水加入反应混合物中,用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=2/1),得到3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧甲氧基}吡啶(0.89g)。-78℃将叔丁基锂(1.51molL在戊烷中的溶液,0.86mL)加入得到的3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧甲氧基}吡啶(0.23g)在四氢呋喃(6mL)的溶液中,混合物搅拌40分钟。在反应混合物中加入4-乙氧基苯甲醛(0.18g)在乙醚(6mL)的溶液,混合物在-78℃搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液,用乙醚提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/1),得到4-乙氧基苯基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)以及]氧甲氧基}吡啶-4-基甲醇(0.28g)。在得到的4-乙氧基苯基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)以及]氧甲氧基}吡啶-4-基甲醇(0.27g)在四氢呋喃(7mL)和水(0.3mL)的溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(0.68g),混合物在50℃搅拌1小时。反应混合物冷却到室温,加入饱和碳酸氢钠(12mL)。过滤除去不溶解的物质,用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合溶剂提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇=10/1),得到4-乙氧基苯基-3-羟基吡啶甲醇(0.16g)。在得到的4-乙氧基苯基-3-羟基吡啶甲醇(0.13g)的乙酸(5.3mL)溶液中,加入10%钯碳粉(0.13g),混合物在室温在氢气氛中搅拌2小时。过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液。在残留物中加入乙酸乙酯,过滤收集沉淀的结晶。减压干燥得到的结晶,得到4-(4-乙氧基苄基)-3-羟基吡啶(0.095g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.36(3H,t,J=7.0Hz),3.89(2H,s),3.99(2H,q,J=7.0Hz),6.75-6.90(2H,m),7.00(1H,d,J=4.9Hz),7.05-7.20(2H,m),7.87(1H,d,J=4.9Hz),7.99(1H,s)实施例82-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-(4-乙氧基苄基)-吡啶用4-(4-乙氧基苄基)-3-羟基吡啶代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮,以和实施例1相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(3H,t,J=7.0Hz),1.96(3H,s),2.04(3H,s),2.06(3H,s),2.09(3H,s),3.80-3.95(3H,m),4.00(2H,q,J=7.0Hz),4.17(1H,dd,J=2.3,12.4Hz),4.30(1H,dd,J=5.7,12.4Hz),5.10-5.25(2H,m),5.25-5.40(2H,m),6.75-6.85(2H,m),6.95(1H,d,J=4.7Hz),7.00-7.10(2H,m),8.22(1H,d,J=4.7Hz),8.36(1H,s)参考例83-(4-甲氧基编辑)-1H-吡啶-2-酮-78℃在氩气氛中在溴化均三甲基苯(0.77g)在四氢呋喃的溶液中加入叔丁基锂(1.48mol/L在戊烷中的溶液,5.3mL),混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入2-甲氧基吡啶(0.33g)在四氢呋喃(3mL)的溶液,温度上升到0℃,混合物搅拌1小时。温度上升到室温,再搅拌1小时。在反应混合物中加入4-甲氧基苯甲醛(0.57g)的四氢呋喃(4.2mL)溶液,混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液,用乙醚提取。有机层用水和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=3/1-2/1),得到4-甲氧基苯基-2-甲氧基吡啶-3-基甲醇(0.43g)。在得到的4-甲氧基苯基-2-甲氧基吡啶-3-基甲醇(0.41g)的乙酸(2.1mL)溶液中,加入10%钯碳粉(0.21g),混合物在室温在氢气氛中搅拌10小时。过滤出去不溶解的物质,家鸭浓缩滤液。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=5/1-4/1),得到2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-吡啶(0.29g)。0℃在得到的2-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-吡啶(0.023g)的二氯甲烷(0.5mL)的溶液中,加入三氯化硼(1mol/L在二氯甲烷中的溶液,0.06mL)。
温度上升到室温,混合物搅拌1小时。将三氯化硼(1mol/L在二氯甲烷中的溶液,0.06mL)假如反应混合物,再搅拌15小时。在混合物中加入水,用二氯甲烷和乙醇的混合物(10/1)提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用职别性薄层层析纯化)展开溶剂二氯甲烷/甲醇=8/1),得到3-(4-甲氧基编辑)-1H-吡啶-2-酮(0.0017g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.80(3H,s),3.83(2H,s),6.10-6.25(1H,m),6.89-6.95(2H,m),7.00-7.35(4H,m),12.30(1H,brs)实施例92-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-吡啶用3-(4-甲氧基苄基)-1H-吡啶-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮,以和实施例1相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.88(3H,s),2.03(3H,s),2.05(3H,s),2.06(3H,s),3.78(3H,s),3.75-3.90(2H,m),3.90-4.00(1H,m),4.12(1H,dd,J=2.3,12.4Hz),4.31(1H,dd,J=4.5,12.4Hz),5.15-5.45(3H,m),6.15-6.25(1H,m),6.75-6.85(2H,m),6.91(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.00-7.15(2H,m),7.34(1H,dd,J=1.9,7.3Hz),8.00(1H,dd,J=1.9,4.9Hz)参考例9
5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮乙酰乙酸甲酯(3.2mL)、4-甲氧基苄基氯(4.1mL)、溴化锂(2.6g)和二异丙基乙基胺(5.2mL)在四氢呋喃(60mL)中的悬浮液加热回流15小时。反应混合物冷却到室温,加入饱和氯化铵水溶液,用乙醚提取。有机层用水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到2-(4-甲氧基苄基)乙酰乙酸甲酯。在乙咪盐酸盐(2.0g)的甲醇(60mL)悬浮液中加入甲醇钠(28%的甲醇溶液,2.6mL),混合物室温搅拌5分钟。在反应混合物中加入2-(4-甲氧基苄基)乙酰乙酸甲酯的甲醇(6mL)溶液,混合物室温搅拌48小时。反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。在残留物中加入乙酸乙酯,过滤收集沉淀的结晶,干燥,得到5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(0.54g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.14(3H,s),2.21(3H,s),3.67(2H,s),3.69(3H,s),6.75-6.85(2H,m),7.05-7.15(2H,m),12.29(1H,brs)实施例102-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基嘧啶在5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(0.30g)的乙腈(6mL)溶液中加入乙酰溴代-α-D-葡萄糖(0.76g)和碳酸钾(0.27g),混合物在60℃搅拌17小时。过滤除去不溶解的物质,滤液减压浓缩。残留物用氨丙基硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/1)并用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2),得到2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基嘧啶(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.78(3H,s),2.01(3H,s),2.05(3H,s),2.06(3H,s),2.41(3H,s),2.56(3H,s),3.76(3H,s),3.79(1H,d,J=15.6Hz),3.85-4.00(2H,m),4.15(1H,dd,J=2.2,12.4Hz),4.26(1H,dd,J=4.8,12.4Hz),5.10-5.40(3H,m),6.20(1H,d,J=8.1Hz),6.70-6.80(2H,m),6.95-7.05(2H,m)参考例10
4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)苄基]-3-羟基吡啶在4-(2-苯甲酰氧乙基)苄醇(1.2g)的二氯甲烷(50mL)溶液加入二氧化镁(12g),混合物室温搅拌23小时。过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液,得到4-(2-苯甲酰氧乙基)苯甲醛(0.87g)。-78℃在3-(甲氧基甲氧基)吡啶(0.20g)的乙醚(20mL)溶液中加入叔丁基锂(1.52mol/L的戊烷溶液,1.2mL)。混合物搅拌30分钟。在反应混合物中加入4-(2-苯甲酰氧乙基)苯甲醛(0.44g)的乙醚(4mL)溶液。温度上升到室温,混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。在残留物中加入己烷和乙酸乙酯,过滤收集沉淀的结晶减压干燥,得到4-(2-苯甲酰氧乙基)苯基-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基-甲醇(0.30g)。在得到的4-(2-苯甲酰氧乙基)苯基-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基-甲醇(0.28g)的乙醇(4.8mL)的溶液中加入浓盐酸(0.6mL)混合物加热回流10分钟。减压浓缩,在残留物中加入乙酸乙酯。过滤收集沉淀的结晶,干燥,得到4-(2-苯甲酰氧乙基)-苯基-3-羟基吡啶-4-基甲醇盐酸盐(0.28g)。在得到的4-(2-苯甲酰氧乙基)-苯基-3-羟基吡啶-4-基甲醇盐酸盐(0.27g)的乙醇(6.9mL)溶液中,加入10%钯碳粉(0.27g),混合物在室温在氢气氛中搅拌3.5小时。过滤除去不溶解的物质,减压浓缩滤液。在残留物中加入乙酸乙酯和乙醚,过滤收集沉淀的结晶。在得到的结晶中加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙醚提取,有机层用盐水洗涤,幼年感无水硫酸钠干燥,减压浓缩。在残留物中加入乙醚,过滤收集沉淀的结晶,减压干燥,得到4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)苄基]-3-羟基吡啶(0.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.06(2H,t,J=7.0Hz),4.01(2H,s),4.52(2H,t,J=7.0Hz),7.00(1H,d,J=4.8Hz),7.15-7.30(4H,m),7.35-7.45(2H,m),7.50-7.60(1H,m),7.95-8.05(3H,m),8.27(1H,s)实施例112-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)-苄基]吡啶用4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)-苄基]-3-羟基吡啶代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-1H-吡啶-2-酮,以和实施例1相同的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.93(3H,s),2.03(3H,s),2.06(3H,s),2.09(3H,s),3.05(2H,t,J=6.9Hz),3.85-3.95(3H,m),4.17(1H,dd,J=2.2,12.2Hz),4.30(1H,dd,J=5.7,12.2Hz),4.51(2H,t,J=6.9Hz),5.10-5.25(2H,m),5.25-5.40(2H,m),6.95(1H,d,J=4.6Hz),7.05-7.15(2H,m),7.15-7.25(2H,m),7.35-7.50(2H,m),7.50-7.60(1H,m),7.95-8.05(2H,m),8.22(1H,d,J=4.6Hz),8.37(1H,s)参考例115-(4-乙硫基苄基)-2,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮0℃在4-乙硫基苄醇(3.7g)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入三乙胺(3.0mL)和甲烷磺酰氯(1.7mL),混合物搅拌30分钟。过滤除去不溶解的物质,将滤液加入氢化钠(60%,0.88g)和乙酰乙酸甲酯(2.4mL)在1,2-二甲氧基乙烷(1900mL)的悬浮液中,混合物加热回流4小时。反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙醚提取。有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到2-(4-乙硫基苄基)乙酰乙酸甲酯(6.1g)。在乙咪盐酸盐(0.80g)在甲醇(15mL)的悬浮液中加入甲醇钠(28%甲醇溶液,1.7mL),混合物室温搅拌5分钟。在反应混合物中加入2-(4-乙硫基苄基)乙酰乙酸甲酯(1.5g)在甲醇(5mL)的溶液,混合物室温搅拌18小时。反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯提取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。在残留物中加入乙酸乙酯,过滤收集沉淀结晶,干燥,得到5-(4-乙硫基苄基)-2,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(0.33g).
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.15(3H,s),2.22(3H,s),2.91(2H,q,J=7.3Hz),3.71(2H,s),7.05-7.30(4H,m),12.30(1H,brs)实施例124-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-乙硫基苄基)-2,6-二甲基嘧啶用5-(4-乙硫基苄基)-2,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮代替5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮,以实施例10相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.20-1.35(3H,m),1.77(3H,s),2.01(3H,s),2.06(3H,s),2.06(3H,s),2.40(3H,s),2.57(3H,s),2.80-2.95(2H,m),3.75-4.00(3H,m),4.00-4.30(2H,m),5.10-5.40(3H,m),6.15-6.25(1H,m),6.95-7.05(2H,m),7.15-7.25(2H,m)参考例123-(4-丁基苄基)-2,6-二甲基-1H-吡啶-4-酮在3-乙氧基羰基-2,6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(9.7g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入苄基溴(8.9mL)和碳酸银(41g),混合物在50℃避光搅拌2小时。反应混合物冷却到室温,过滤除去不溶解的物质,滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/1),得到4-苄氧基-3-乙氧基羰基-2,6-二甲基吡啶(8.6g)。0℃在得到的4-苄氧基-3-乙氧基羰基-2,6-二甲基吡啶(8.6g)的四氢呋喃(60mL)的溶液中加入二异丁基氢化铝(1.5mol/L在甲苯中的溶液,50mL)。温度上升到室温,混合物再搅拌40分钟。将混合物倒入2mol/L盐酸(68mL),将2mol/L氢氧化钠水溶液(130mL)加入混合物,用二氯甲烷提取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到4-苄氧基-3-羟甲基-2,6-二甲基吡啶(7.2g)。在得到的4-苄氧基-3-羟甲基-2,6-二甲基吡啶(7.2g)的二氯甲烷(120mL)的溶液中加入Dess-Martin试剂(15g),混合物室温搅拌6.5小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和10%硫代硫酸钠(150mL),用乙醚提取,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=1/2),得到4-苄氧基-3-甲酰基-2,6-二甲基吡啶(5.3g)。-78℃在氩气氛中在4-丁基-溴苯(0.052g)的四氢呋喃(1.2mL)溶液中加入叔丁基锂(1.5mol/L在己烷中的溶液,0.20mL)。混合物在相同温度搅拌30分钟。在混合物中加入4-苄氧基-3-甲酰基-2,6-二甲基吡啶(0.048g)的四氢呋喃(1.3mL)的溶液,混合物在0℃搅拌50分钟。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液,用乙醚提取,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物4-苄氧基-2,6-二甲基吡啶-3-基4-丁基苯基甲醇(0.043g)。在得到的4-苄氧基-2,6-二甲基吡啶-3-基4-丁基苯基甲醇(0.043g)的乙醇(2.3mL)的溶液中加入10%钯碳粉(0.085g),混合物在室温在氢气氛中搅拌12小时。过滤除去不溶解的物质,滤液减压浓缩。残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂二氯甲烷/甲醇=8/1),得到3-(4-丁基苄基)-2,6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.35(2H,m),1.45-1.60(2H,m),2.13(3H,s),2.17(3H,s),2.49(2H,t,J=7.7Hz),3.83(2H,s),6.08(1H,s),6.90-7.05(4H,m),12.54(1H,brs)实施例134-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-丁基苄基)-2,6-二甲基吡啶用3-(4-丁基苄基)-2,6-二甲基-1H-吡啶-4-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基-1H-吡啶-4-酮,以实施例1相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.40(2H,m),1.45-1.60(2H,m),1.58(3H,s),2.00(3H,s),2.06(3H,s),2.10(3H,s),2.38(3H,s),2.45-2.60(5H,m),3.75(1H,d,J=15.7Hz),3.90-4.00(1H,m),4.06(1H,d,J=15.7Hz),4.15-4.35(2H,m),5.05-5.35(4H,m),6.68(1H,s),6.85-6.95(2H,m),6.95-7.10(2H,m)参考例133-(4-甲氧基苄基)-1H-吡啶-4-酮-78℃下在正丁基锂(1.57mol/L在四氢呋喃的溶液,2.0mL)的四氢呋喃溶液中加入2,2,6,6-四甲基吡啶(0.57mL)。温度上升到0℃。混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷到-78℃,加入2-氯哌嗪(0.22mL),在相同温度搅拌1小时。在反应混合物中加入4-甲氧基苯甲醛(0.35mL),混合物再搅拌1.5小时。在反应混合物中加入浓盐酸(1.2mL)和四氢呋喃(4.8mL),温度上升到室温。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,减压浓缩,残留物用二氯甲烷提取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=3/2),得到2-氯哌嗪-3-基4-甲氧基苯基甲醇(0.31g)。在得到的2-氯吡嗪-3-基4-甲氧基苯基甲醇(0.13g)、氢氧化钠(0.12g)和碳酸钾(0.072g)在甲苯(1mL)的悬浮液中,加入苄醇(0.080mL)和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.017mL),混合物在120℃搅拌2小时。在反应混合物中加入水,用乙醚提取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=1/1),得到2-苄氧基-3-(4-甲氧基苄基)哌嗪(0.025g)。在得到的2-苄氧基-3-(4-甲氧基苄基)哌嗪(0.025g)的乙醇(1mL)溶液中加入10%钯碳粉(0.0099g),混合物在室温在氢气氛中搅拌2小时。过滤除去不溶解的物质,滤液减压浓缩。残留物用备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=1/3),得到3-(4-甲氧基苄基)-1H-吡啶-4-酮(0.0055g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.77(3H,s),4.07(2H,s),6.80-6.90(2H,m),7.09(1H,d,J=4.1Hz),7.20-7.35(2H,m),7.39(1H,d,J=4.1Hz),12.75(1H,brs)实施例144-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)哌嗪用3-(4-甲氧基苄基)-1H-哌嗪-2-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基-1H-吡啶-4-酮,以实施例1相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.89(3H,s),2.04(3H,s),2.05(6H,s),3.76(3H,s),3.85-4.00(1H,m),4.02(1H,d,J=14.1Hz),4.05-4.15(2H,m),4.28(1H,dd,J=4.5,12.5Hz),5.15-5.45(3H,m),6.10(1H,d,J=8.2Hz),6.75-6.85(2H,m),7.15-7.25(2H,m),7.95(1H,d,J=2.7Hz),8.20(1H,d,J=2.7Hz)参考例144-苄基-2H-哒嗪-3-酮0℃在1-甲基2-琥珀酸酯(0.78g)的四氢呋喃(12mL)的溶液中加入硼烷四氢呋喃复合物(0.93mol/L在四氢呋喃中的溶液,3.8mL)。温度上升到室温,混合物搅拌15小时。在混合物中加入水和碳酸钠,用乙醚提取。有机层用水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(20mL),加入Dess-Martin试剂(1.2g),混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水中,用乙醚提取。有机层用水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残留物溶解在乙醇(5mL),加入-水合肼(0.14mL),混合物加热回流30分钟。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯=2/1-1/1),得到4-苄基-3,4-二氢-2H-哒嗪-3-酮(0.31g)。在得到的4-苄基-3,4-二氢-2H-哒嗪-3-酮(0.16g)的乙醇(5mL)溶液中加入二氧化硒(0.48g),混合物加热回流41小时。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥,减压浓缩。在残留物中加入乙醚,过滤收集沉淀的结晶,干燥,得到4-苄基-2H-哒嗪-3-酮(0.083g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.77(2H,s),7.05(1H,d,J=4.0Hz),7.15-7.40(5H,m),7.77(1H,d,J=4.0Hz),13.0(1H,brs)实施例154-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-苄基-哒嗪用4-苄基-2H-哒嗪-3-酮代替6-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基-1H-吡啶-4-酮,以实施例1相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.92(3H,s),2.04(3H,s),2.06(3H,s),2.06(3H,s),3.85-3.95(2H,m),3.95-4.05(1H,m),4.05-4.20(1H,m),4.34(1H,dd,J=4.4,12.6Hz),5.15-5.45(3H,m),6.44(1H,d,J=8.1Hz),7.05-7.10(1H,m),7.10-7.20(2H,m),7.20-7.35(3H,m),8.77(1H,d,J=4.7Hz)实施例166-(N-乙酰氨基)-3-(4-乙基苄基)-2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-吡啶用6-氨基-2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)3-(4-乙基苄基)吡啶代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.20(3H,t,J=7.6Hz),2.13(3H,s),2.59(2H,q,J=7.6Hz),3.30-3.60(4H,m),3.66(1H,dd,J=5.6,11.8Hz),3.75-4.00(3H,m),5.89(1H,d,J=7.8Hz),7.00-7.20(4H,m),7.35(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,brd,J=8.2Hz)实施例176-氨基-3-(4-乙基苄基)-2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-吡啶用6-氨基-2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)3-(4-乙基苄基)吡啶代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.19(3H,t,J=7.6Hz),2.58(2H,q,J=7.6Hz),3.30-3.55(4H,m),3.60-3.95(4H,m),5.75-5.85(1H,m),6.12(1H,d,J=8.0Hz),7.00-7.20(5H,m)实施例183-(4-乙基苄基)-2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4,6二甲基吡啶用6-氨基-2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)3-(4-乙基苄基)-4,6-二甲基吡啶代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.17(3H,t,J=7.5Hz),2.17(3H,s),2.36(3H,s),2.56(2H,q,J=7.5Hz),3.30-3.55(4H,m),3.68(1H,dd,J=5.2,12.0Hz),3.84(1H,dd,J=2.2,12.0Hz),3.94(1H,d,J=15.3Hz),4.05(1H,d,J=15.3Hz),5.85-5.95(1H,m),6.72(1H,s),7.00-7.15(4H,m)实施例192-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,6二甲基吡啶用2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)3-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基吡啶代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.17(3H,s),2.35(3H,s),3.30-3.55(4H,m),3.68(1H,dd,J=5.3,12.0Hz),3.72(3H,s),3.84(1H,dd,J=2.2,12.0Hz),3.91(1H,d,J=15.1Hz),4.02(1H,d,J=15.1Hz),5.85-5.95(1H,m),6.72(1H,s),6.70-6.85(2H,m),7.05-7.15(2H,m)实施例202-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,6二甲基吡啶-23℃在2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6二甲基吡啶(0.054g)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入三甲基溴甲硅烷(0.061mL),混合物搅拌10分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残留物用制备性硅胶薄层层析纯化(展开溶剂二氯甲烷/甲醇=6/1),得到2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,6二甲基吡啶(0.008g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.17(3H,s),2.36(3H,s),2.74(2H,t,J=7.1Hz),3.30-3.60(4H,m),3.60-3.75(3H,m),3.83(1H,dd,J=2.3,12.1Hz),3.94(1H,d,J=15.5Hz),4.06(1H,d,J=15.5Hz),5.85-5.95(1H,m),6.72(1H,s),7.00-7.20(4H,m)实施例212-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-6-甲氧基3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶用2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-6-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.15(3H,s),3.30-3.55(4H,m),3.67(1H,dd,J=5.5,12.1Hz),3.72(3H,s),3.80-3.90(5H,m),3.90-4.05(1H,m),5.80-5.90(1H,m),6.26(1H,s),6.70-6.80(2H,m),7.05-7.15(2H,m)实施例224-(4-乙氧基苄基)-3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)吡啶用3-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-(4-乙氧基苄基)吡啶代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.36(3H,t,J=6.9Hz),3.30-3.60(4H,m),3.71(1H,dd,J=5.6,12.2Hz),3.89(1H,dd,J=2.1,12.2Hz),3.95-4.10(4H,m),4.99(1H,d,J=7.6Hz),6.75-6.90(2H,m),7.08(1H,d,J=5.2Hz),7.10-7.20(2H,m),8.08(1H,d,J=5.2Hz),8.39(1H,s)实施例23
2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)吡啶用2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)吡啶代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.35-3.60(4H,m),3.69(1H,dd,J=4.9,12.1Hz),3.76(3H,s),3.80-4.00(3H,m),5.87(1H,d,J=7.6Hz),6.80-6.90(2H,m),6.93(1H,dd,J=5.0,7.3Hz),7.10-7.20(2H,m),7.30-7.45(1H,m),7.97(1H,dd,J=1.6,5.0Hz),实施例244-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基嘧啶在4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基嘧啶(0.24g)的甲醇(4mL)溶液中加入甲醇钠(28%的甲醇溶液,0.040mL),混合物室温搅拌50分钟。减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇=7/1),得到4-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-甲氧基苄基)-2,6-二甲基嘧啶(0.11g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.34(3H,s),2.52(3H,s),3.30-3.55(4H,m),3.68(1H,dd,J=5.5,11.9Hz),3.73(3H,s),3.85(1H,dd,J=2.1,11.9Hz),3.90(1H,d,J=15.1Hz),4.00(1H,d,J=15.1Hz),6.00-6.10(1H,m),6.75-6.85(2H,m),7.05-7.15(2H,m),实施例253-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-[4-(2-羟基乙基)苄基]-吡啶在3-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-[4-(2-苯甲酰氧乙基)苄基]-吡啶(0.086g)的甲醇(1mL)溶液中加入甲醇钠(28%的甲醇溶液,0.008mL),混合物在25℃搅拌23小时。减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇=4/1),3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-[4-(2-羟基乙基)苄基]-吡啶(0.044g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.78(2H,t,J=7.2Hz),3.30-3.60(4H,m),3.60-3.80(3H,m),3.89(1H,dd,J=2.0,12.2Hz),4.03(1H,d,J=15.1Hz),4.11(1H,d,J=15.1Hz),4.99(1H,d,J=7.6Hz),7.09(1H,d,J=5.0Hz),7.10-7.25(4H,m),8.08(1H,d,J=5.0Hz),8.39(1H,s)
实施例265-(4-乙硫基苄基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-2,6-二甲基嘧啶用4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-乙硫基苄基)-2,6-二甲基)嘧啶代替4-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-(4-(甲氧基苄基)-2,6-二甲基嘧啶,以实施例24相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.23(3H,t,J=7.3Hz),2.34(3H,s),2.52(3H,s),2.87(2H,q,J=7.3Hz),3.30-3.60(4H,m),3.69(1H,dd,J=5.2,12.1Hz),3.85(1H,dd,J=2.2,12.1Hz),3.93(1H,d,J=15.5Hz),4.02(1H,d,J=15.5Hz),6.00-6.10(1H,m),7.10-7.30(4H,m)实施例273-(4-丁基苄基)-4-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-2,6-二甲基吡啶用4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-丁基苄基)-2,6-二甲基)吡啶代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.40(2H,m),1.45-1.60(2H,m),2.37(3H,s),2.47(3H,s),2.50-2.60(2H,m),3.30-3.60(4H,m),3.68(1H,dd,J=6.2,12.1Hz),3.91(1H,dd,J=2.1,12.1Hz),3.94(1H,d,J=15.4Hz),4.15(1H,d,J=15.4Hz),5.05-5.15(1H,m),6.95-7.10(5H,m)实施例282-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)哌嗪用2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)哌嗪代替2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苄基]-4,6-二甲基吡啶,以实施例6相同的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.35-3.60(4H,m),3.66(1H,dd,J=4.8,12.1Hz),3.74(3H,s),3.81(1H,dd,J=1.9,12.1Hz),4.06(1H,d,J=14.2Hz),4.17(1H,d,J=14.2Hz),5.89(1H,d,J=8.0Hz),6.75-6.85(2H,m),7.15-7.30(2H,m),8.03(1H,d,J=2.8Hz),8.10(1H,d,J=2.8Hz)实施例294-苄基-3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)哒嗪在3-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4-苄基哒嗪(0.055g)的甲醇(2mL)溶液中加入甲醇钠(28%的甲醇溶液,0.010mL),混合物室温搅拌30分钟。减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇=7/1),得到4-苄基-3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)哒嗪(0.032g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm3.30-3.65(4H,m),3.71(1H,dd,J=5.0,12.1Hz),3.84(1H,dd,J=1.5,12.1Hz),3.95-4.10(2H,m),6.09(1H,d,J=8.2Hz),7.15-7.40(6H,m),8.70(1H,d,J=4.7Hz)实施例303-(4-甲氧基苄基)-2-(6-O-甲氧基羰基)-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4,6-二甲基吡啶-40℃在2-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基吡啶(0.32g)的2,4,6-三甲基吡啶(3.8mL)的溶液中加入氯甲酸钾酯(0.18mL)的二氯甲烷(0.4mL)的溶液。温度上升到室温。混合物搅拌7小时。在反应混合物中加入10%柠檬酸水溶液(12mL),用乙酸乙酯提取,有机层用10%柠檬酸水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得到3-(4-甲氧基苄基)-2-(6-O-甲氧基羰基)-β-D-葡萄吡喃糖氧基)-4,6-二甲基吡啶(0.27g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.15(3H,s),2.35(3H,s),3.30-3.55(3H,m),3.55-3.65(1H,m),3.67(3H,s),3.72(3H,s),3.83(1H,d,J=15.2Hz),4.06(1H,d,J=15.2Hz),4.28(1H,dd,J=5.7,11.7Hz),4.40(1H,dd,J=2.1,11.7Hz),5.90-6.00(1H,m),6.71(1H,s),6.70-6.80(2H,m),7.05-7.15(2H,m)
试验实施例1测定对人SGLT2活性的抑制作用(1)构建表达人SGLT2的质粒载体用寡聚dT作引物,用SUPERSCRIPT预放大系统(PreamplificationSystem)(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)逆转录从人肾脏(Ori基因)得到的全RNA,进行用于PCR扩增的cDNA库的制备。用Pfu DNA聚合酶(由Stratagene出产)通过PCR反应扩增编码人SGLT2的DNA片段,其中上述的人肾脏cDNA库用作模板,以下的寡聚核苷酸0702F和0712R(分别记为序列号1和2)用作引物。扩增后的DNA片段按照试剂盒的标准方法被连接为pCR-Blunt(Invitrogen)是用来克隆的载体。按照通常的方法将大肠杆菌HB101感受态细胞(由TOYOBO Co.,Ltd.制造)转化,然后在LB琼脂培养基(含50微克/mL卡那霉素)上对转化体进行选择。在提取质粒DNA并从转化体中的一个纯化后,用Pfu DNA聚合酶(由Srtatagene制造)通过PCR反应进行编码人SGLT2的DNA片段的扩增,其中以下寡聚核苷酸0714F和0715R(分别记为序列号3和4)被用作引物。扩增的DNA片段用限制酶Xho I和Hind III消化,然后用Wizard纯化系统(Promega)纯化。将该纯化的DNA片段插在pcDNA3.1(-)Myc/His-A(Invitrogen)(一种用来表达融合蛋白质的载体)相应位点上。按照通常的方法将大肠杆菌HB101感受态细胞(由TOYOBO Co.,Ltd.)进行转化,然后在LB琼脂培养基(含50微克/mL氨苄青霉素)上对转化体进行选择。在提取质粒DNA并从转化体中的一个纯化后,分析插在载体pcDNA3.1(-)Myc/His-A的多-克隆位点上的DNA片段的碱基序列。与由Wells等报告的(Am.J.Physiol.,263卷,459-465页(1992))人SGLT2比较,该克隆有单碱基取代(编码异亮氨酸-433的ATC被GTC取代)。随后,得到了用缬氨酸取代异亮氨酸-433的克隆。该表达人SGLT2的质粒载体(其中的肽记为序列号5,被融合到羧端丙氨酸残基上)被命名为KL29。
序列号1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC序列号2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列号3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC序列号4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA序列号5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH(2)制备瞬时表达人SGLT2的细胞通过电穿孔将KL29(编码人SGLT2的质粒)转染入COS-7细胞(RIKEN CELL BANKRCB0539)。电穿孔用GENE PULSER II(Bio-Rad Laboratories)在以下条件下进行0.29kV,975μF,2×106COS-7细胞的细胞和20μg KL29在500μL OPTI-MEM I培养基(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)中,在0.4cm型号的样品室中。基因转移后,离心收集细胞,再悬浮在OPTI-MEM I培养基中(1mL/样品室)。在96孔板的每个孔中加入125μL该细胞悬浮液。37℃在5%CO2中培养过夜后,在每个孔中加入125μLDMEM培养基[含10%胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、100单位/mL青霉素G钠(Gibco-BRLLIFETECHNOLOGIES)和100μg/mL硫酸链霉素(Gibco-BRLLIFE TECHNOLOGIES)]。培养这些细胞到第二天,然后用它们测量对α-D-葡萄吡喃糖甲苷摄取的抑制活性。
(3)测量对α-D-葡萄吡喃糖甲苷摄取的抑制活性在移去瞬时表达人SGLT2的COS-7细胞的培养基后,在每个孔中加入200μL预处理缓冲液(pH7.4缓冲液,含140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM 2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷),然后在37℃温育细胞10分钟。用于摄取测量的缓冲液如下制备将7μLα-D-(U-14C)葡萄吡喃糖甲苷(Amersham Pharmacia Biotech)加入含有至少一种试验样品的525μL摄取缓冲液(pH 7.4的缓冲液,含140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、5mMα-D-葡萄吡喃糖甲苷、10mM10mM 2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷)中,并进行混合。作为对照,制备不含任何试验样品的测量缓冲液。为了估计不存在试验样品和钠时的基础摄取,类似地制备用于基础摄取的测量缓冲液,它用140mM氯化胆碱代替氯化钠。移去预处理缓冲液后,在每个孔中加入75μL每种缓冲液,在在37℃温育细胞2小时。移去测量缓冲液后,在每个孔中加入200μL洗涤缓冲液(pH7.4缓冲液,含140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mMα-D-葡萄吡喃糖甲苷、10mM 2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷),并立即移去。再洗涤2次后,在每个孔中加入75μL0.2N氢氧化钠溶液,使细胞溶解。将细胞溶解物转移到PicoPlate(Packard)并在每个孔中加入150μL microScint(Packard),用微量板闪烁计数器TopCount(Packard)测量放射性。通过从减去对照的基础摄取放射性得到摄取的差值作为100%值,然后通过最小二乘法从浓度-抑制曲线计算摄取被抑制50%的浓度(IC50)。结果表示在表1中。
表1
工业可应用性因为它们显示出对人SGLT2优良的抑制活性,本发明由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐和其前药通过阻止葡萄糖在肾脏中的再吸收,将过剩的葡萄糖排泄入尿,显示出优良的降低血糖的效用。本发明可提供药物,用来预防或治疗与高血糖症有关的疾病,如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等。此外,因为由上述的通式(II)或(III)表示的化合物或其盐作为生产本发明由上述同时(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药的中间体是重要的,本发明可容易地通过这些化合物制备。
序列号1合成的DNA引物序列号2合成的DNA引物序列号3合成的DNA引物序列号4合成的DNA引物序列号5融合到人SGLT2羧端丙氨酸残基的肽序列表<110>橘生药品工业株式会社(KISSEI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.)西村 俊洋(NISHIMURA,Toshihiro)藤仓 秀纪(FUJIKURA,Hideki)伏见 信彦(FUSHIMI,Nobuhiko)田谷 和也(TATANI,Kazuya)胜野 健次(KATSUNO,Kenji)伊佐治 正幸(ISAJI,Masayuki)<120>含氮的杂环衍生物、含有该衍生物的药物组合物、其药物应用及用于该衍生物制备的中间体<130>PCT-A0218<140>
<141>
<150>JP P2001-187368<151>2001-06-20<160>5<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>1atggaggagc acacagaggc 20<210>2<211>20<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>2
ggcatagaag ccccagagga 20<210>3<211>29<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>3aacctcgaga tggaggagca cacagaggc29<210>4<211>29<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>合成的DNA引物<400>4aacaagcttg gcatagaagc cccagagga29<210>5<211>25<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>与人SGLT2的羧基末端丙氨酸残基融合的肽<400>5Lys Leu Gly Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Ser1 5 10 15Ala Val Asp His His His His His His20 2权利要求
1.由以下通式表示的含氮的杂环衍生物 其中,X1和X3独立地表示N或CH;X2表示N或CR2;X4表示N或CR3;条件是X1、X2、X3和X4的1个或2个表示N;R1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式HO-A-表示的基团其中A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级酰基)氨基、单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;R3表示氢原子或低级烷基;或者其药学上可接受的盐或其前药。
2.由以下通式表示的含氮的杂环衍生物 其中,P表示氢原子或形成前药的基团;X1和X3独立地表示N或CH;X2表示N或CR2;X4表示N或CR3;条件是X1、X2、X3和X4的1个或2个表示N;R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级酰基)氨基、单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;R3表示氢原子或低级烷基;R11表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式P1-O-A-表示的基团其中P1表示氢原子或形成前药的基团;A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基,或其药学上可接受的盐。
3.由以下通式表示的含氮的杂环衍生物 其中,X1和X3独立地表示N或CH;X2表示N或CR2;X4表示N或CR3;条件是X1、X2、X3和X4的1个或2个表示N;R1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式HO-A-表示的基团其中A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级酰基)氨基、单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;R3表示氢原子或低级烷基;或者其药学上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的含氮的杂环衍生物,其中,P或R11的至少一个具有形成前药的基团,或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的含氮的杂环衍生物,其中,P和P1中每一个形成前要的基团是低级酰基、低级烷氧基-取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基-取代的(低级酰基)、低级烷氧基羰基或低级烷氧基-取代的(低级烷氧基羰基),或其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含如权利要求1-5中任一项所述的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药作为活性成分。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其中,所述组合物是人SGLT2抑制剂。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物,其中,所述组合物是用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其中,所述与高血糖症有关的疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢紊乱、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂类代谢紊乱、动脉硬化、高血压、充血性心脏衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
10.如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病。
11.如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病并发症。
12.如权利要求9所述的药物组合物,其中,所述与高血糖症有关的疾病是肥胖症。
13.用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的方法,其特征在于,所述方法包括给予有效量的如权利要求1-5中任一项所述的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。
14.如权利要求1-5中任一项所述的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药在制备用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物中的应用。
15.一种药物组合,其特征在于,所述药物组合物包含(A)如权利要求1-5中任一项所述的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药,和(B)选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝酸衍生物、β3-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、舒张血管的抗高血压剂、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压剂、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿剂和尿碱化剂。
16.如权利要求15所述的用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合。
17.如权利要求16所述的药物组合,其中,组分(B)是选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂和食欲抑制剂,所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病。
18.如权利要求17所述的药物组合,其中,组分(B)是选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物和糊精激动剂。
19.如权利要求18所述的药物组合,其中,组分(B)是选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂和胰岛素或胰岛素类似物。
20.如权利要求16所述的药物组合,其中,组分(B)是选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和利尿剂,所述与高血糖症有关的疾病是糖尿病并发症。
21.如权利要求20所述的药物组合,其中,组分(B)是选自以下的至少一个成员醛糖还原酶抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂和血管紧张肽II受体拮抗剂。
22.如权利要求16所述的药物组合,其中,组分(B)是选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖---磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、β3-腺上肾素能受体激动剂和食欲抑制剂,所述与高血糖症有关的疾病是肥胖症。
23.如权利要求22所述的药物组合,其中,组分(B)是选自以下的至少一个成员β3-腺上肾素能受体激动剂和食欲抑制剂。
24.如权利要求23所述的药物组合,其中,所述食欲抑制剂是选自以下的药物单胺再摄取抑制剂、血清素再摄取抑制剂、血清素释放兴奋剂、血清素激动剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素释放兴奋剂、α1-肾上腺素受体激动剂、β2-肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂、大麻酚样受体拮抗剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、H3-组胺拮抗剂、L-组氨酸、勒帕茄碱、勒帕茄碱类似物、勒帕茄碱受体激动剂、黑素皮质素受体激动剂、α-黑素细胞兴奋激素、可卡因-和安非他明-调控的转录物、红木蛋白、抑肠肽激动剂、降钙素、降钙素-基因-有关的肽、铃蟾肽、缩胆囊肽激动剂、促皮质素-释放激素、促皮质素-释放激素类似物、促皮质素-释放激素激动剂、尿皮质素、生长抑素、生长抑素类似物、生长抑素受体激动剂、垂体腺苷酸环化酶-激活肽、脑衍生神经营养因子、睫状体神经营养因子、促甲状腺激素-释放激素、神经降压素、索瓦肽、神经肽Y拮抗剂、鸦片样肽拮抗剂、甘丙肽拮抗剂、黑色素-浓缩激素受体拮抗剂、刺鼠-相关的蛋白抑制剂和食欲肽受体拮抗剂。
25.用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的方法,其特征在于,所述方法包括给予有效量的(A)和(B)的组合,其中(A)是如权利要求1-5中任一项所述的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药,(B)是选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟基-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝酸衍生物、β3-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、舒张血管的抗高血压剂、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压剂、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿剂和尿碱化剂。
26.(A)和(B)在制备用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物中的应用,其中,(A)是如权利要求1-5中任一项所述的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药,(B)是选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝酸衍生物、β3-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、舒张血管的抗高血压剂、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压剂、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿剂和尿碱化剂。
27.由以下通式表示的含氮的杂环衍生物 其中,X1和X3独立地表示N或CH;X4表示N或CR3;X5表示N或CR4;条件是X1、X3、X4和X5的1个或2个表示N;R0表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式P10-O-A-表示的基团其中P10表示氢原子或羟基保护基;A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;R3表示氢原子或低级烷基;R4表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、(可有保护基的)氨基、(低级酰基)氨基、(可有保护基的)单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;或者其盐。
28.由以下通式表示的含氮的杂环衍生物 其中,X1和X3独立地表示N或CH;X4表示N或CR3;X5表示N或CR4;条件是X1、X3、X4和X5的1个或2个表示N;R0表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基或低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式P10-O-A-表示的基团其中P10表示氢原子或羟基保护基;A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基;R3表示氢原子或低级烷基;R4表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、(可有保护基的)氨基、(低级酰基)氨基、(可有保护基的)单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基;或者其盐。
全文摘要
本发明提供由通式表示的含氮的杂环衍生物其中,X
文档编号A61P3/10GK1537114SQ0281497
公开日2004年10月13日 申请日期2002年6月17日 优先权日2001年6月20日
发明者西村俊洋, 纪, 藤仓秀纪, 伏见信彦, 彦, 也, 田谷和也, 次, 胜野健次, 伊佐治正幸, 正幸 申请人:橘生药品工业株式会社