专利名称：预防和治疗便秘型肠道易激综合症的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预防和治疗肠道易激综合症(以下简称IBS)的药物。更详细地说，本发明涉及一种用于预防和治疗便秘型IBS的药物，其以特殊的噻吩并[3，2-b]吡啶酰胺化合物为活性成分。
背景技术：
IBS的概念是功能性疾病的一组症候群，持续出现以腹痛和排便异常为主的消化器官症状，其原因不同于器质性疾病。(临床消化器内科，2000年，15卷，13期，1697页)。另外，还常伴有精神症状，如焦虑和抑郁。
根据对所有功能性消化系统疾病的诊断标准Rome II，将虽然存在胃肠道症状，但未发现器质性病变的状况诊断为功能性肠道疾病。在此基础上，将具有特征性综合症的肠道疾病进一步分为IBS、功能性腹泻、功能性便秘、功能性腹胀。简而言之，功能性腹泻是慢性腹泻，其并不伴随腹部疼痛；功能性便秘是慢性便秘，其也不伴随腹部疼痛；功能性腹胀是一组疾病，其主要特征为腹部胀满和腹部胀气，腹痛并不明显(临床消化器内科，2000年，15卷，13期，1698页)。IBS是不属于功能性腹泻、功能性便秘和功能性腹胀的疾病，可以认为其是伴有腹痛的腹泻(腹泻型IBS)、伴有腹痛的便秘(便秘型IBS)和伴有腹痛的交替发生腹泻和便秘的症状(交替型IBS)的总称。
目前，还不存在彻底治愈IBS的药物，对这类疾病的治疗是进行以改善各种类型IBS症状为目的的对症治疗。下面将对各种类型的IBS进行详细的描述。腹泻型IBS会长期持续地频繁发生排便少的腹泻。对于这种腹泻型IBS，常常使用能够抑制平滑肌收缩和具有镇痉作用的抗胆碱药。另外，很多时候还同时使用整肠药物。便秘型IBS是由于肠道蠕动亢进而引起的痉挛性便秘。对于便秘型IBS，经常采用的治疗方法是使用含盐的泻药来调节便的硬度。交替型IBS是便秘和腹泻随时间交替发生的类型。所以IBS很难用一定的药物进行治疗，通常使用消化道动力改善药物。
特开平5-310747号公报指出本发明化合物可以增强胃动力，更具体指出了其可以促进雄性ddy(日本鼠)小鼠的胃排空，促进缝有应变仪传感器的狗的胃收缩运动，并且具有贝佐尔德-雅里希反射实验所表现出的5-HT3(5-羟色胺3)受体拮抗活性。然而，该出版物对本发明化合物与肠道功能的关系没有提示和指导。
特开平8-143573号公报报道了一种预防和治疗肠动力功能障碍疾病的药物，其所含的活性成分，便是上述的噻吩并[3，2-b]吡啶酰胺化合物。作为肠动力功能障碍疾病，可以举出弛缓性便秘、痉挛性便秘和直肠便秘等。而特开平8-143573号公报中只有实施例2直接指出了该化合物可以有效治疗便秘。该例子中使用了肠道弛缓药物可乐定进行松弛，所以该病理模型是弛缓性便秘模型。该专利只具体提出了本发明化合物可有效治疗弛缓性便秘，并没有特殊说明该化合物对便秘型IBS有效(如上所述，便秘型IBS可以被认为是痉挛性便秘)。
相反，本发明通过对患有便秘型IBS病人给予该化合物，首次实验性地指出了特殊的噻吩并[3，2-b]吡啶酰胺化合物可以有效治疗便秘型IBS。
发明内容
本发明的目的是提供一种以特殊噻吩并[3，2-b]吡啶酰胺化合物为活性成分的药物，用于预防和/或治疗便秘型IBS。
当将本发明的化合物给予IBS患者时，发现本发明化合物对于便秘型IBS患者表现出了优异的效果，从而完成了本发明。
本发明的要点如下1.一种预防和/或治疗便秘型IBS的药物，其含有如式(I)所示的噻吩并[3，2-b]吡啶酰胺化合物或其可药用盐、或它们的溶剂化物或水合物作为活性成分。
(式中R1和R2分别独立地为氢原子或低级烷基，A为从1-氮杂二环[3.2.2]壬基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基或这些基团上的氮氧化的基团组成的组中选择的取代基。)2.上述预防和/或治疗药物，其中R1和R2分别独立地为氢原子或甲基。
3.上述预防和/或治疗药物，其中A为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或其N-氧化的基团。
4.上述预防和/或治疗药物，其中所述式(I)的化合物是N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺、(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺或(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺中的任意一种。
5.上述预防和/或治疗药物，其中所述式(I)的化合物以盐酸盐的形式存在。
6.上述预防和/或治疗药物，其中所述式(I)的化合物是(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺盐酸盐。
作为本发明的预防和/或治疗药物的活性成分，可以使用一种或多种属于所述式(I)表示的噻吩并[3，2-b]吡啶酰胺化合物的化合物。式中，作为R1和R2的低级烷基，可以举出C1～6的烷基，优选C1～4的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，优选甲基。R1和R2都是氢原子的化合物，也是本发明药物优选的活性成分。当R2为低级烷基时，R2可以取代在噻吩并[3，2-b]吡啶环的2位或3位。
所述式(I)中，A为1-氮杂二环[3.2.2]壬基或1-氮杂二环[2.2.2]辛基，优选1-氮杂二环[2.2.2]辛基，或者A是这些基团中的氮原子形成N-氧化时的取代基。所述式(I)表示的化合物中，取代基A和酰胺基之间的键是通过取代基A中的任意一个碳原子与酰胺基的氮原子形成的。例如，取代基A可以是1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-5-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-6-基、1-氮杂二环[3.2.2]壬-7-基或这些基团上的氮氧化的基团，优选的例子是1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。
连接于酰胺基氮原子的取代基A中的碳原子的立体构型没有特殊的限制，该原子可以是R构型，也可以是S构型。取代基A可以使用外消旋物或光学异构体任意比例的混合物。当使用光学活性的取代基A时，优选上述碳原子的绝对构型是R构型。
上述预防和/或治疗药物的活性成分中，作为特别优选的化合物，可以举出下述化合物的外消旋物或任意的光学异构体，或这些化合物的N-氧化物，例如，N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-4-甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-4-乙基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-2，4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-3，4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-4-乙基-2-甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4，7-二氢-4-甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；
N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4，7-二氢-4-乙基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4，7-二氢-2，4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4，7-二氢-3，4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)-4，7-二氢-4-乙基-2-甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4，7-二氢-4-甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4，7-二氢-4-乙基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4，7-二氢-2，4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4，7-二氢-3，4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基)-4，7-二氢-4-乙基-2-甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4，7-二氢-4-甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4，7-二氢-4-乙基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4，7-二氢-2，4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4，7-二氢-3，4-二甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基)-4，7-二氢-4-乙基-2-甲基-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-5-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-6-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺；和N-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-7-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺等。但是，本发明治疗药物的活性成分并不仅限于这些化合物。
这些化合物中，更优选的化合物是(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺(也称(R)-N-(3-奎宁环基)-7-氧代-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺)或其N-氧化物。所述式(I)中的R1是氢原子时，芳香杂环4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶环中，也可以存在其互变异构体7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶环。这样的互变异构体也包含在本发明治疗药物的活性组分中。
上述化合物是本发明的活性成分，可以根据特开平5-310747(EP560348)号公报中描述的方法制备。
作为本发明治疗药物的活性成分，可以使用上述化合物的可药用盐。这些盐包括酸加成盐或季铵盐等。可药用的酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等或有机酸加成盐，如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等。
季铵盐包括例如碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、溴乙烷等低级卤代烃的季胺盐；甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯等磺酸低级烷基酯的季胺盐；对甲苯磺酸甲酯等芳磺酸低级烷基酯的季胺盐等。
所述式(I)表示的化合物或其可药用盐，也可以以溶剂化物或水合物的形式存在。所以这些溶剂化物或水合物也可以作为本发明治疗药物的活性成分。
上述化合物或其可药用盐，或它们的溶剂化物或水合物，其自身作为本发明治疗药物的活性成分就可以给予患者使用，但通常优选制备成含一种或多种这些活性成分的药物组合物后，给予患者使用。这些药物组合物包括口服类药物制剂，如片剂、胶囊剂、微粒剂、散剂、丸剂、锭剂、舌下含片或液体制剂等，或者非口服类药物制剂，如注射剂、栓剂、软膏、贴剂等。
用于口服的片剂或胶囊剂通常是以单位剂量的形式制备，其可以添加常规的制剂载体后制得，如加入粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、色素、香料和润湿剂。片剂可以依据本领域公知的方法进行包衣，例如使用肠溶包衣剂进行包衣，可以使用纤维素、甘露醇或乳糖等填充剂；淀粉、聚乙烯吡咯酮、淀粉衍生物或羟乙酸淀粉钠等崩解剂；硬酯酸镁等润滑剂；十二烷基硫酸钠等润湿剂。
用于口服的液体制剂可以制成多种形式，如水性或油性悬浊液、溶液、乳剂、糖浆剂和酏剂等，此外还可制成使用前需要用水或适当的溶剂重新溶解的干燥制剂。这些液体制剂中可以添加常规的添加剂例如，沉淀抑制剂，包括山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油脂；乳化剂，包括卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸或阿拉伯树胶；非水性介质(可以包括食用油脂)，如杏仁油、精炼可可果油、油状脂(如甘油酯)、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可以加入常规的香料和色素。
口服药物的制剂可以根据本领域公知的方法制备，如混合，填充或压片等。此外，可以通过倍量稀释的操作，将活性成分分散到使用了大量填充剂等的制剂中。非口服类的制剂通常是以含有活性成分化合物和无菌介质的液体单位剂量形式制备。非口服类的制剂通常通过以下程序制得使化合物溶解在介质中，将溶液过滤灭菌，然后将得到的溶液装入合适的小瓶或安瓿中，对其进行密封。为了提高稳定性，可以将组合物冷冻后装入小瓶中，然后真空下除去其中的水分。非口服类的悬浊液，可以使用制备非口服溶液的方法制得，优选制造中将活性成分悬浊到介质中，再将悬浊液用环氧乙烷灭菌。再者，为了使活性成分分散均匀，可以根据需要加入表面活性剂、润湿剂等。
上述活性成分的剂量需根据预防或治疗的目的，预防或治疗的疾病类型、患者的症状、体重、年龄和性别等来适当地决定。通常，成人每日口服约0.001～10mg或静脉给予约0.001～10mg。优选将此剂量分成若干份，一天中一次或几次给药。
图1显示了患者服用安慰剂和服用0.2mg本发明药物后，各项症状的改善率，包括便的状态、排便困难程度、便后不净的感觉、腹胀、腹部不适和腹部疼痛。图中，横轴上的P代表服用安慰剂的组，0.2mg代表服用本发明药物的组。
具体实施例方式
下面，通过实施例对本发明进行更具体地说明。但本发明的范围并不仅限于这些实施例。以下实施例中，以根据特开平5-310747号公报中实施例2所述的方法制备的(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺((R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺的互变异构体)盐酸盐作为本发明的药物。
(实施例1)研究本发明的药物对于便秘型IBS患者(与Rome II的诊断标准一致)的临床疗效。
本试验是通过两组患者的双盲试验进行的，一组患者使用安慰剂，另一组患者使用本发明的药物0.2mg(一日两次)。用药期包括两周的筛选期和四周的治疗期。以完成治疗后患者的五个级别的总体印象评价药物的有效性，其五个级别为“效果显著”、“有效”、“轻微有效”、“无效”和“恶化”。结果如表1所示。此外，便的状态、排便困难程度、便后不净的感觉、腹胀、腹部不适和腹部疼痛等症状的改善率见图1。
(表1)
以“效果显著”和“有效”的病例所占比率作为有效率计算时，服用本发明药物的组的有效率为56％，而服用安慰剂组的有效率为30％。从这一结果可以看出，服用本发明药物组的有效率约是服用安慰剂组的2倍，因而其可用于治疗便秘型IBS。从图1可明显看出，服用本发明药物组在便秘型IBS所有的特征症状上都表现出较服用安慰剂组更高的改善率。这也说明本发明的化合物可用于治疗便秘型IBS。
英国药物实践杂志(British Journal of Pharmaceutical Practice)，1987年3月62-64页中报道了番泻苷这一经济有效的泻药对IBS患者的治疗结果。根据这份报告，番泻苷的主观评分平均值为2.7。一般认为该数值中有效与无效的分界线(改善的界限)是2，轻微有效(小有改善)是3分，番泻苷的得分超过了有效与无效的分界线(改善的界限)，但是低于轻微有效。临床消化器内科，2000年，15卷13期，1755页报道了“因为可能加重腹部的疼痛，所以对于痉挛性便秘(便秘型IBS)避免使用刺激性泻药”(番泻苷是一种刺激性泻药)的原则。
从上述报告可以看出，番泻苷即使用于治疗便秘型IBS也不能期望其有很好的效果，或者可以认为其不适于治疗便秘型IBS。这表明，并非所有的泻药对便秘型IBS都有效，也有不适于治疗便秘型IBS的泻药。
本发明第一次证实本发明的药物在有效率方面约是安慰剂两倍，对便秘型IBS所有的特征症状的改善优于安慰剂，进而证实了本发明的药物可以用于治疗便秘型IBS。
本申请要求基于日本专利申请特愿.2001-254662的优先权。
权利要求
1.一种用于预防和/或治疗便秘型肠道易激综合症(IBS)的药物，其含有如下式I所示的噻吩并[3，2-b]吡啶酰胺化合物或其可药用盐，或它们的溶剂化物或水合物作为活性成分， 其中R1和R2分别独立地为氢原子或低级烷基，A为从1-氮杂二环[3.2.2]壬基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基或这些基团上的氮氧化的基团组成的组中选择的取代基。
2.如权利要求1所述的预防和/或治疗药物，其中R1和R2分别独立地为氢原子或甲基。
3.如权利要求1或2所述的预防和/或治疗药物，其中A为1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或其N-氧化的基团。
4.如权利要求1～3所述的预防和/或治疗药物，其中所述式I的化合物是N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺、(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺和(S)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺中的任意一种。
5.如权利要求1～4所述的预防和/或治疗药物，其中所述式I的化合物以盐酸盐的形式存在。
6.如权利要求1～5所述的预防和/或治疗药物，其中所述式I的化合物是(R)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-4，7-二氢-7-氧代-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-酰胺盐酸盐。
全文摘要
一种新的用于预防和/或治疗便秘型肠道易激综合症的药物，其含有如下式(I)所示的噻吩并[3，2－b]吡啶酰胺衍生物或其可药用的盐，或者它们的溶剂化物或水合物作为活性成分。其中R
文档编号A61P1/00GK1545412SQ02816458
公开日2004年11月10日 申请日期2002年3月14日 优先权日2001年8月24日
发明者山崎智志 申请人:三菱制药株式会社