专利名称：含有活性物质芬太尼的透皮治疗体系(tts)的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种内含活性物质芬太尼的透皮治疗体系(TTS)。
芬太尼及芬太尼类似物衍生物，例如萨芬太尼(Sulfentanyl)、卡芬太尼(Carfentanyl)、罗芬太尼(Lofentanyl)及阿芬太尼(Alfentanyl)是非常有效的止痛药。其低剂量及其物理化学性质如正辛醇/水分布系数、熔点及分子量使其能以有效量透皮供应此类物质，而其药代动力学性质如快速代谢及较狭窄的治疗指数是透皮供给所理想的。
事实上以芬太尼作为活性物质的TTS已上市多年。此体系为所谓的储库体系(Reservoirsystem)。对于储库体系的理解为一种透皮治疗体系，其将含有活性物质的液体或凝胶状制剂包囊于由不渗透性薄膜及可渗透活性物质的膜形成的囊袋中。不渗透性薄膜充当背层以避免液体或凝胶状活性物质制剂从囊袋的远离皮肤的一侧渗出。所述可渗透膜充当调节囊袋向皮肤侧释放活性物质的速率。在该侧，所述膜另外附有粘贴层用于将整个透皮治疗体系固定于皮肤上。
在此特定案例中(Durogesic-TTS)，芬太尼溶于乙醇和水的混合溶液中。此体系进一步的细节可参见专利案US 4,588,580或DE 35 26339，两者对此均有详细的描述。
然而，储库体系有一个主要的缺点，即含活性物质制剂的药囊的渗漏现象(例如简单机械力损坏、切割或撕裂、接合缝的爆裂等)，以致于大片皮肤区域会与活性物质接触，此接触的结果会造成剂量的吸收过度。尤其是当使用芬太尼及芬太尼类似物衍生物时，此缺点可能是致命的，因为剂量过大会迅速导致呼吸抑制且由此造成致死事件。许多此类致死或濒死事件已描述于Clinical Pharmacokinet.2000，38(1)，59-89。
本发明的一个目标是提供一种含有活性物质芬太尼和/或芬太尼类似物衍生物的透皮治疗体系，其针对吸收意外过高剂量而为使用者提供经提高的安全性。
此目标是以提供一种透皮治疗体系的方式而实现的，其包含背层、活性物质层及于使用前移除的保护层。该活性物质层由合并大量液体微型储库的聚合物组成。此类微型储库含有活性物质。
研究发现活性物质含于活性物质层的液体制剂内，即使在遭逢机械损害(切割、拉撕、磨耗等)时该层绝对不会渗漏。因此使用者并不会因意外或事先的活性物质层破损而面临释放失控或意外的剂量过大的危险。
单纯的以外观而言，此透皮治疗体系与第二种主要的TTS类型(基质体系)之间并无不同。
本发明TTS，内部的活性物质层结构仅可在显微镜下察觉。液体微型储库是以小液滴的形式包埋在(优选者自行粘着)活性物质层中。(此类液滴为近似球形的构造)以此方式构筑活性物质层的透皮治疗体系在下文中称为“微储库体系”。
此类液体微型储库的平均直径约5-50μm。不过，它们必须小于活性物质层的厚度，否则活性物质液体会溢出。选择适当液体及调节某些制备参数可影响微型储库的大小。
如同基质体系一般，本发明的微储库体系的最简单形式是由三层构造组成活性物质无法渗透的背层、含微型储库的自粘层以及在使用前移除的保护层。该体系如
图1所示。
然而在某些情况下即使是微储库体系也必须限制在某些时间内透皮治疗体系释放活性物质的量。这可以通过一种在活性物质层的皮肤侧邻接的膜实现，其可以另外带有粘贴层用于附着在皮肤上。此皮肤侧粘贴层可于制备期间加入限制量的活性物质，在施用该微储库体系后，所述粘贴层的活性物质以所述膜所不能控制的方式向皮肤并由此向生物体中释放。此方法的目的是缩短达到血浆治疗量的时间(所谓的“延迟时间(Iag-time)”)。具有膜的微储库体系展示于图2。
适当的活性物质包括芬太尼和/或芬太尼类似物衍生物，优选考虑萨舒芬太尼、卡芬太尼、罗芬太尼及阿芬太尼。优选活性物质是游离碱的形式，其也可以以医药学上可接受的盐类或游离碱与该碱的医药学上可接受的盐类的混合物使用。作为盐类考虑例如氯化氢、溴化氢、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐及酒石酸盐。
如上所述，芬太尼以及芬太尼类似物衍生物的治疗指数狭窄。因此对于内含芬太尼或芬太尼类似物的透皮治疗体系，其释放活性物质的速率必须非常精确地控制。
研究中发现，这些使活性物质层具有内聚性且其中包埋着微型储库的聚合物或聚合物混合物，必须满足某些对于活性物质溶解容量及与形成微型储库的液体可混性方面的需求。据此，应压低对于活性物质的溶解容量，以便使多数的活性物质位于微型储库内而非在聚合物本身之中。此外，聚合物实质上应与形成微型储库的液体不可互混。通过这种措施首先一方面如此才能确保形成微型储库，另一方面则是使活性物质在聚合物相中的溶解容量不会太高。
适当的聚合物是亲水性的聚合物，优选为具有压敏粘着性的。此类聚合物包括聚异丁烯类及硅氧烷类(聚硅氧烷类)。耐胺型聚硅氧烷类被证明是特别适用的。根据溶解度研究发现此类聚合物中活性物质的溶解度很低。例如碱形式的芬太尼在此类聚合物中的溶解度少于0.5重量％。
出产此类耐胺聚合物的厂家例如Dow Corning，商品名为BIO-PSA。此类聚合物的粘性可介于无粘性至中强粘性至强粘性，在此适当的粘性也可以通过各种类型混合和/或添加低分子量物质如硅油来调节。
耐胺聚硅氧烷的优点在于其不具有游离硅氧烷醇基团，因此在碱性活性物质或碱性活性物质的盐类存在下不会导致缩合反应而对于粘合强度有不良影响。此外，其与活性物质分子的极性基团的相互作用也较小。
用于所述聚合物的溶剂包括低极性和/或疏水性溶剂。耐胺型聚硅氧烷可在各种溶剂体系中被提供。最适用于本发明透皮治疗体系的制备的溶剂是正庚烷以及类似的烃，微型储库的液体与此类溶剂可混性差。
因此，于制备期间，微型储库液体内的活性物质溶液分散于聚硅氧烷溶液中，以便用搅拌条件就可以控制待涂覆组合物中的微型储库大小。在本说明文中，分散是一种由连续相(由聚合物构成)及彼此不互相接触的微型储库(由液体液滴构成)组成的体系。
所述液体(构成微型储库的重要成分)应能与水及有机溶剂至少部分溶混。因此亦可称为两性剂。
此外，所述液体对活性物质应具有良好的溶解力，以便在常规TTS活性物质层厚度约30-300μm内容纳所需量的活性物质，其相当于30-300g/m2的涂敷重量。
已经证实双丙甘醇、二甘醇一乙醚、二甘醇二乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇二甲醚、1，3-丁二醇、2，2-二甲基-4-羟甲基-1，3-二氧杂环戊烷、2-吡咯烷酮及N-甲基吡咯烷酮特别适合。除了单独使用上述物质，当然也可使用其混合物。
表1展示芬太尼在各种适用作为微型储库的不同液体中所测得的饱和溶解度。
表1芬太尼在不同液体中的饱和溶解度
*二甘醇一乙醚据此，碱形式的芬太尼的溶解度在微型储库液体中比在聚硅氧烷聚合物中高出约20-50倍。此溶解度远远足以使所必须量的活性物质包埋在厚度在200μm以下的微型储库基质且具有可接受的面积大小的体系中。
高芬太尼溶解度的微型储库液体与同时低芬太奴溶解度的聚硅氧烷聚合物还致使芬太尼的极大部分实质上是溶于微型储库内而非溶于聚合物相中。
在施用本发明TTS之前，在TTS中的全部活性物质的50％以上优选处于微型储库内，否则因为在聚合物中的溶解度差而造成活性物质层太厚，并使所制成的体系的使用性质变差。
活性物质层中活性物质的总浓度仅介于2-5重量％之间，即约为活性物质在聚合物中的饱和浓度。这意味着，虽然浓度低，活性物质的热力活性却最大，即略小于或等于1。
活性物质层中微型储库部分可多至40重量％，然而不超过30重量％是有利的。
据研究证实，此类液体中添加提高其粘度的物质是有利的。在此，该物质可涉及能与液体形成凝胶的聚合物。例举并且也使用于实施例中的是乙基纤维素和羟丙基纤维素。借助此措施可增进聚合物溶液中液体的分散性，亦可使微型储库的直径较小。
对于具有膜的本发明微储库体系，可使用多微孔膜或所谓的分散膜(Verteilungsmembran)。多微孔膜可提供细微的孔隙或通道。活性物质实质上是经由此类孔隙或通道运送，因此其中必须充满着可供活性物质扩散的介质(例如液体、气体、凝胶或其它材料)。活性物质的释放(渗透速率)主要是由孔隙数目、内表面积、孔隙大小以及孔隙或通道充填物的物理化学性质来决定。
分散膜不具有任何孔隙，即活性物质必须经由膜材料本身扩散。因此使用此类膜时，膜的厚度、活性物质的溶解度及在膜材料中的扩散系数均决定活性物质的释放。特别适宜的分散膜被证明是基于乙烯和醋酸乙烯酯共聚物(EVA)的分散膜。此类膜可以各种不同厚度及不同组合物获得。通常厚度范围介于20-150μm之间，醋酸乙烯酯(VA)的含量介于2-25重量％之间。
由于VA含量影响活性物质在EVA聚合物中的溶解度以及扩散系数，其在此类材料的膜的应用中是另一个重要的膜特性参数。实施例中是使用50μm厚，VA含量为9重量％的膜。使用此类膜时可通过使用较薄的膜或VA含量较高的膜提高渗透速率。当然使用较厚的膜并降低VA含量则有相反的效应。
尤其是在未使用膜控制的体系时，所吸收的活性物质，即经皮肤真正被吸收进入血液循环的由TTS释放的活性物质的量，亦取决于皮肤的渗透性。特别是最外的皮肤层，角质层，形成活性物质渗透的主要屏障。通过使用所谓的强化剂可降低此屏障作用，从而提高活性物质的吸收量。强化剂为技术人员所熟知的，为了避免在本说明的揭示中重复说明，请参见例如David W.Osborne和Jill J.Henke，ViroTex Corporation公开的“Skin penetration enhancers cited in thetechnical literature”及网际网络http//www.pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm。
对于本发明透皮治疗体系特别有利的是使用脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇或甘油酯作为强化剂，尤其是当使用芬太尼作为活性物质时。
用于活性物质层的制备，将活性物质溶于形成微型储库的液体，将此溶液分散于聚合物溶液中。将此分散液涂覆于适当的基质(通常是含粘着涂层的聚酯薄膜)上，并将聚合物溶剂干燥移除。干燥条件应选择不能或仅能移除小部分微型储库的溶剂。已经表明优选如此选择液体及溶剂，即所选用溶剂的沸点至少约低于液体沸点30°，特别优选至少低50°。
将经干燥的基质膜与体系的背层(通常为不渗透活性物质的薄膜，厚度约15-30μm)粘合，然后将如此获得的整体层积品模压取得单个的透皮治疗体系。
具有膜的相应微储库体系的制备则略为复杂，但涂层及层压和粘合过程则与制备具有相同的涂层顺序的已知体系并无不同。实施例中会详细描述具有和不具有膜的微储库体系的制备。
在使用人类表皮及本领域技术人员熟知的Franz扩散细胞下，对本发明提供三种透皮治疗体系，即具有及不具有膜的微储库体系，进行渗透研究。组合物及结果总结于表2-5，其制备详细描述于实施例中。
表2不具有膜的微储库体系组合物
*高粘合强度的耐胺型聚硅氧烷粘合剂**二甘醇一乙醚表3制剂A、B以及C的渗透研究结果
*n＝3的平均值表4具有控制膜的体系的组合物
*高粘合强度的耐胺型聚硅氧烷粘合剂**二甘醇一乙醚表5制剂D、E以及F渗透研究的结果
*n＝3的平均值比较具有及不具有膜的微储库体系的渗透结果后发现，尽管含活性物质层的相同组成，于72小时后膜体系的活性物质渗透量较低。此现象归因于膜的控制效应，其使活性物质的释放限于最大值而与各种皮肤的具体性质无关。
附图(图3和4)也表明，通过使用膜，渗透形态呈线性并由此使活性物质的活体吸收在使用期间是均匀进行的。这在制剂C的情况下特别明显，其显示出最高的渗透速率。
市场上的TTS(Durogesic)有4种强度，其平均释放速率为25、50、75及100μm/h。参考这些图及渗透的研究结果可轻易的计算出体系的表面积。结果总结于表6。
表6计算制剂A-F体系的表面积
计算所得的表面积全落于可接受范围内。具有膜的微储库体系的大小可以通过使用较薄的膜或VA含量较高的膜而制得更小，然而在这种情况下，膜控制活性物质的释放的效果较低。
因此本发明所提供的微储库体系显示非常良好的渗透速率，其不含控制膜而导致TTS的面积小并适宜贴敷。同时绝对没有任何由于泄漏使患者过量吸收活性物质的风险。
当微储库体系带有膜时，通过膜(限制活性物质释放的膜控制)会使贴片较大，但仍可接受。
总而言之，用于芬太尼及芬太尼类似物衍生物的微储库体系因此在贴敷舒适和患者安全方面比已知的现有技术具有重要的进步。
以下制备实施例描述具有和不具有膜的微储库体系的制备。
实施例11，3-丁二醇液体(制剂A)的微储库体系将1g芬太尼碱溶于9g用3％羟丙基纤维素增稠的1，3-丁二醇。在此溶液中加入54.8g的73％强度的耐胺型聚硅氧烷粘合剂的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，将活性物质溶液快速搅拌分散于聚硅氧烷粘合剂溶液中。然后用刮板将分散液涂覆于经粘着性涂敷的薄膜(此为在使用的前移除的保护层(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度为在去除正庚烷后于30℃经15分钟干燥下，涂层重量为135g/m2。经干燥的薄膜层与一层活性物质不渗透性背层(Scotchpak1220，3M)粘合，将产生的整体层积品模压成透皮治疗体系成品。
实施例2双丙甘醇液体(制剂B)的微储库体系将1g的芬太尼盐溶于4.6g用2％羟丙基纤维素增稠的双丙甘醇中。在此溶液中加入30.5g的73％强度耐胺型聚硅氧烷粘合剂的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，将活性物质溶液快速搅拌分散于聚硅氧烷粘合剂溶液中。然后用刮板将分散液涂覆于经粘着性涂敷的薄膜(此为在使用的前移除的保护层(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度为在去除正庚烷后于30℃经15分钟干燥下，涂层重量为85g/m2。经干燥的薄膜层与一层活性物质不渗透性背层(Scotchpak1220，3M)粘合，将产生的整体层积品模压成透皮治疗体系成品。
实施例3Transcutol液体(制剂C)的微储库体系将1g的芬太尼碱(碱)溶于3g用4％乙基纤维素增稠的Transcutol中。在此溶液中加入22g的73％强度的耐胺型聚硅氧烷粘合剂的正庚烷溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)，将活性物质溶液快速搅拌分散于聚硅氧烷粘合剂溶液。然后用刮板将分散液涂覆于经粘着性涂敷的薄膜(此为在使用的前移除的保护层(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度为在去除正庚烷后于30℃经15分钟干燥下，涂层重量为65g/m2。经干燥的薄膜层与一层活性物质不渗透性背层(Scotchpak1220，3M)粘合，将产生的整体层积品模压成透皮治疗体系成品。
实施例4-6具有膜(制剂D，E及F)的微储库体系将耐胺型聚硅氧烷粘合剂溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)用刮板将分散液涂覆于经粘着性涂敷的薄膜(此为在使用的前移除的保护层(Scotchpak 1022，3M))上，其厚度为在去除正庚烷后于30℃经15分钟干燥下，涂层重量为20g/m2。经干燥的薄膜层与一层膜(EVA，50μm，9％VA，3M)粘合。
将得自实施例1-3的层积品移除保护层，并将由活性物质层及背层组成的层积品粘合在此膜上。然后将产生的整体层积品(制剂D、E及F)模压成的透皮治疗体系成品。
图中展示的组件如下1＝背层2＝具有微型储库的活性物质层3＝微型储库4＝控制膜5＝与皮肤接触层6＝可去除的保护层
权利要求
1.一种包含活性物质不渗透的背层、活性物质层和使用前移除的保护层的透皮治疗体系(TTS)，其中活性物质为芬太尼和/或芬太尼类似物衍生物和/或芬太尼盐和/或芬太尼类似物衍生物的盐，其特征在于，该活性物质层包含具有微型储库分散其间的聚合物。
2.如权利要求1所述的TTS，其特征在于，所述聚合物是压敏粘着性聚合物。
3.如权利要求1或2所述的TTS，其特征在于，所述聚合物是耐胺型聚硅氧烷。
4.如一项或多项上述权利要求所述的TTS，其特征在于，所述微型储库含有液体。
5.如一项或多项上述权利要求所述的TTS，其特征在于，所述活性物质完全溶于微型储库中。
6.如一项或多项上述权利要求所述的TTS，其特征在于，TTS中的活性物质的至少50％含于微型储库内。
7.如一项或多项上述权利要求所述的TTS，其特征在于，所述液体包含双丙甘醇、二甘醇一乙醚、二甘醇二乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇二甲醚、1，3-丁二醇、2，2-二甲基-4-羟甲基-1，3-二氧杂环戊烷、2-吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮或其组合。
8.如一项或多项上述权利要求的TTS，其特征在于，所述液体包含可增加粘度的添加剂，优选乙基纤维素或羟丙基纤维素。
9.如一项或多项上述权利要求所述的TTS，其特征在于，所述活性物质层内活性物质的浓度低于5重量％，优选低于4重量％。
10.如一项或多项上述权利要求所述的TTS，其特征在于，每单位面积的活性物质层的重量介于30-300g/m2之间。
11.如一项或多项上述权利要求所述的TTS，其特征在于，包含膜及视需要粘贴层。
12.如权利要求11的TTS，其特征在于，所述膜由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或基于聚乙烯或聚丙烯的多微孔薄膜构成。
13.如权利要求12的TTS，其特征在于，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物由2-25％醋酸乙烯酯组成，且厚度介于20-150μm之间。
14.如一项或多项上述权利要求所述的TTS，其特征在于，所述活性物质层还包含一种可提高透过人类皮肤的渗透速率的物质。
15.如权利要求14的TTS，其特征在于，所述物质属于脂肪酸类、脂肪酸酯类、脂肪醇类及甘油酯类。
全文摘要
本发明揭示一种含有活性物质芬太尼或芬太尼类似物衍生物的透皮治疗体系。为了排除因受损引起的活性物质释放失控所造成的意外过量，而将活性物质装入充有液体的微型储库的活性物质层中。视需要，活性物质层可附有膜。
文档编号A61K47/34GK1545407SQ02816427
公开日2004年11月10日 申请日期2002年7月10日 优先权日2001年8月24日
发明者W·米勒, W 米勒 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司