洛芬晶体的形成方法

专利名称：洛芬晶体的形成方法
技术领域：
本发明涉及洛芬(profen)晶体的形成方法，以及如此得到的洛芬在制备药物给药形式中的用途。
作为疏水的酸性活性化合物，由洛芬组成的止痛药物家族是不易溶于水的物质。这特别适用于弱酸性和酸性pH范围。这样，低溶解速度就成了生物可利用率的限制性步骤。
洛芬流动性质差(粘附行为强)并且可压片性差(对模具粘附性强及弱的塑性变形性差)。这些性质导致药片或者压制物强度低，因此为了平衡片剂配方的不能令人不满意的药学性质，通常需要加入高比例(约30-40％)的赋型剂。而这使药片变得较大并且增加了生产成本。通常需要耗时而昂贵的润湿造粒过程。
在制造商、病人以及公共医疗卫生服务体系中的费用负担者方面，对药物制剂(例如，片剂、包衣片剂或其他的胶囊中的制剂)有很多的要求·为了方便病人服用及增加病人方面的接受性(＝患者依从性)，药片应该尽可能小。这就是意谓着最佳的片剂配方应含有尽可能高比例的活性化合物。
·另一方面，由于药物制剂中活性化合物比例的增加，因为节省了赋形剂的成本，更经济的生产成为可能。
·为了能将所含活性化合物有效地提供给身体，制剂的设计应使其具有尽可能高的生物可利用率。这就意味着片剂应在胃肠道中迅速崩解，从而使活性化合物迅速溶解。
·直接可以压片的粉末因此是特别期望的，因为这样可以在此处取消润湿造粒的过程和与之相关的耗费时间和金钱的干燥步骤。
·为了使可加工性成为可能而不需特殊的工业装置，非活性赋形剂及活性化合物应该具有尽可能理想的药学性质。这些性质是例如非常好的压片行为、良好的流动行为、没有粘附行为(例如，粘附在模具上)以及良好的溶解行为。
文献中许多方法被描述来改进洛芬的溶解度或者溶解速度，例如将布洛芬引入到环糊精包藏复合物中(EP 274 444、EP 490 193)或加入表面活性剂(WO 99/17744、US 5,141,961)。但是压片性质(可流动性/稳定形状的压制物的形成)并没有通过这些方法得到改进。相反，由于这些混合物，所得到的压制物对病人吞咽更不方便，其原因在于因加入了高比例赋形剂而得到的片剂的大小。例如，多数布洛芬-环糊精包藏复合物为比例为1∶1的复合物(EP 274 44)；一个已被描述的布洛芬-泊洛沙姆复合物是由4∶6的混合物组成的(WO 99/17744)。在布洛芬的治疗常用剂量200-400mg下，这种方法得到的片剂只能极困难地吞咽。在治疗风湿性病症方面，甚至800mg的布洛芬的剂量是常用的。但是，1.6-2.0g的片剂由于其大小而无法吞咽。
溶解速度及溶解度的改进可通过使布洛芬在不同的溶剂中结晶而实现(V.Labhasetwar等，布洛芬的某些结晶形式的研究，Drug Dev.Ind.Pharm.19(6)，631-641(1993))。由于熔点及红外光谱的不同，这些被报道的是布洛芬的不同晶形形式、多晶型形式。按本发明所制得的布洛芬不是多晶型的(与目前的商品一样的具有相同的熔点及相同的X光衍射图)。通过使用本发明的方法，物质的性质更可得到改进，而这些改进是使用迄今已知的方法不能实现的。
另一文献确认，如果Eudragits(甲基丙烯酸类聚合物)由于被加入而存在于置换沉淀中的结晶介质中，布洛芬会有较好的可压性。可压性及流动行为与起始产物相比较都有明显的改善。但是，通过用不同的溶剂结晶或置换沉淀，产生了含intercollated Eundragits(球形结晶聚集物)的布洛芬(由于Eudragits在此条件下不溶性的沉淀)，因此此处已经存在的也是预配方制剂而不是纯布洛芬(K.Kachrimanis等，Int.J.Pharm.173(1998)61-74，J.Pham.Sci.89(2)(2000)250-259，S.T.P.Pharm.Sci.10(5)387-393(2000))。这样的制剂具有缓释效应。
J.M.E.Bunyan等(溶剂对布洛芬形态学的影响，AIChe Symp.Ser.87(1991)44-57)研究了多种溶剂对布洛芬形态学的影响。利用一般已知的结晶方法，可以得到具有增加了的容积密度和较好的可压性的布洛芬。但是却得不到明显的溶解速度的增加。商品布洛芬的溶解速度几乎没有什么不同，并且对应于表1所示的对“置换沉淀”的概况。这一点也可参看表1中的溶解速度的描述。在此方法中一般使用晶种，但是，这些晶种具有什么结晶变体尚不清楚。
US 4,476,248公开了布洛芬的结晶，其目的是结晶具有较大结晶粒度和较高容积密度的立方形至球形晶体。该文描述了从醇溶液中进行而不需要加入其他添加剂的冷却结晶。没有得到明显的溶解速度增加。
本发明的一个目的是制备迅速溶解，易流动、易压、可压片的高纯度的洛芬，该洛芬可直接压制得到其活性化合物的比例高、仅混有低比例常用制药赋形剂和不需预先造粒的具有良好的药学性质的片剂。
我们已经发现，这一目可以根据本发明通过洛芬固体的形成方法实现，该方法包括在一种或更多种添加剂的存在下形成固体。
类似地，本发明的一个目的是通过这种方法结晶的洛芬药物在药物给药形式的生产中的用途。
根据本发明的方法生产的纯的洛芬·符合全世界范围内占主导地位的和公认的药典的纯度要求·是自由流动的·显示出易压性从而得到片剂·压片时对模具无粘附性·在生产药学上常用的片剂时，只需与极少量的非活性药品赋形剂相混合·对于洛芬，在压片前通常不必经过造粒处理和干燥或湿润造粒
·由此在片剂的生产中的可以使用“直接压片法”·作为纯物质或者从以迄今非已知的方式(表1和表4)自仅具有小比例的药物赋形剂的药物配方迅速溶解。
通过用根据本发明的方法得到的洛芬，可压片性明显改善。仅通过低百分比(低于10％)的常用药物赋形剂的物理混合而不需进一步的加工步骤即可以直接压片。药片的物理性质(如压力/硬度比、易碎性、活性化合物比例以及活性化合物的释放速度)都明显优于目前已知的药片以及文献中描述的药片。
这是通过在结晶过程中加入水溶性和/或水不溶性添加剂来实现的。适当溶剂或溶剂组合的选择也在这方面起到关键性的作用。对于溶解速度及流动性及成药片性质两者，添加剂本身或者其与溶剂组合的加入导致了预想不到的和令人惊讶地显著的正面影响。加入的添加剂在固体形成和分离发生后已不包含在最终产品中或者可以通过最简单的洗涤方法几乎完全除去。因此，添加剂引起了具有特殊表面的特殊晶体惯态的发展，而这对物质的性质具有决定性的影响。通过改变晶体生长区/晶体惯态或者晶体表面积，关键性物质性质的改善得以实现，其中最显著的是溶解速度的增加、流动性和成片性质的改进。这一方法产生了仅与小比例的药物赋形剂(低于10％)简单物理混合而不需造粒的、适合于直接压片的洛芬原料由于洛芬的不利的物理化学性质，上面提及的一些要求通常通过常规的方法是不能满足的。由于其不利的物质性质，必须选择更昂贵的制备方法-甚至通过这一方法生物药学上最佳的施用形式通常是难以实现的。在加工溶解性差的药品时，通常必须要采用高比例的赋形剂(如崩解剂)。为了改善可压片性，通常更高比例的粘结剂、流动调节剂和脱模剂是必须的。
发明人发现洛芬的物理化学性质不仅受到改变其惯态的影响(如上所述)，而且更正面地受与具有添加剂形成固体影响。这样，在由根据本发明产生的布洛芬生产片剂时，例如，流动调节剂(如高分散硅酸(Aerosil200))大多也可以不加。这样的片剂在压片过程中也仅需要少量的脱模剂(如例如硬脂酸镁或滑石)。由于这些片剂的硬度大的优越性，所使用的粘结剂的比例仅非常小或者可以不加。
据此，发明人已经发现了一种用来优化洛芬原料的关键性物质性质而最终产品无需含有高比例赋形剂的新方法。新的洛芬特别适合用来生产固体给药形式，例如其中活性化合物的比例高达为80-98％、优选90-98％的片剂。然而，由于其良好的流动行为及高溶解速度，也可将其用来直接填充胶囊而不需要进一步加工。
如果需要的话，其他活性化合物也可按要求的浓度加入使用此处描述的惯态/表面修饰洛芬生产的(片剂)配方中。
此处的“制备”并非代表化学合成，而是代表此后的固体的生产、其回收、修饰和纯化的步骤。
“压片”指在压片机(偏心或旋转压片机)上将“压片混合物”(＝活性化合物+赋形剂)压制。在“直接压片”中，在压片混合物的生产过程中不经过造粒步骤(即不经过润湿造粒也不经过压紧)。因此压片混合物的生产仅通过将各成份简单混合地混合(如果适宜的话在过筛之后)即可进行。
由洛芬构成的物质组的定义代表活性化合物含有下面的结构成分 该物质组的代表是例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮基布洛芬，氟诺洛芬、布芬酸，布洛新、吡咯布洛芬和环氧洛芬、其水合物、溶剂化物及生理上可耐受的盐。本发明也涉及这些化合物的光学活性形式、外消旋体和非对映体的混合物。优选使用根据本发明形成的布洛芬晶体的方法。
生理上可以利用的盐的例子是氨基酸(例如赖氨酸)的盐。这类盐的其他例子包括碱金属盐、碱土金属盐、铵和烷基铵盐。
洛芬的纯对映体可通过拆分对映体的方法(通过与光学活性碱形成盐)或在合成中使用光学活性起始材料的方法获得。
术语“药物给药形式”指片剂、包衣片剂(薄膜包衣、紫胶(lacquer)包衣、糖包衣的片剂)及胶囊(以粉、颗粒或丸填充)。就此而论，“药物给药形式”的表述并非仅涉及最终产物，同样也类似地涉及其部分或中间体，例如单层或多层片剂、胶囊填充物的部分及类似物。
固体的形成应被理解为意味着例如通过置换沉淀、通过冷却溶液结晶(冷却结晶)、蒸发结晶或喷雾干燥生产晶体。
“置换沉淀”的表述描述了一种方法，其中始于溶液的活性化合物的固体的形成是通过加入非溶剂进行的。就此而论，温度的降低或溶剂的挥发也是可能的。沉淀的活性化合物通过过滤回收、如果适宜的话用非溶剂洗涤，随后干燥。
在通过冷却结晶制备晶体的过程中，可通过溶剂的适当选择正面影响物质的性质。上述溶剂优选有机溶剂，例如醇(如异丙醇)，如果适宜的话，可以以一定比例与例如水混用。“冷却结晶”的表述描述了一种方法，其中活性化合物的晶体通过是降低温度而在溶剂中从溶液中得到的。产生的活性化合物通过过滤回收、洗涤(如果可能的话用非溶剂洗)、过滤，随后干燥。
另外的一条结晶路线是蒸发结晶，其中溶剂通过蒸发或挥发除去。
置换沉淀、冷却结晶或蒸发结晶的组合也是可能的。
就此而论，“溶剂”的表述描述了一种液体，其中活性化合物能足够地溶解，该液体是例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇，丙酮或者乙腈。
“非溶剂”的表述描述了一种液体，其中活性化合物仅有低溶解度，例如长链醇，但也包括水。这些液体由此作为沉淀剂。
在通过置换沉淀法制备晶体的过程中，可以通过溶剂的适当选择正面影响物质的性质，上述溶剂优选有机溶剂(例如醇(如1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、乙醇、甲醇)或丙酮、乙腈、丙二醇、甘油或DMF)和非溶剂(如水、酸或有机溶剂的水溶液)。
优选使用那些在洛芬存在下在一定浓度范围内与非溶剂形成可混溶性窗口的溶剂。
根据这一新方法，洛芬晶体首先通过将洛芬在适当的、含有添加剂的溶剂中形成。然后减少溶剂，其方法是例如通过降低温度(冷却结晶)、通过蒸发溶剂(蒸发结晶)或通过加入适当的非溶剂进行，并且如适宜的话，还可通过向其中加入溶于其中的第二种添加剂(置换沉淀)。如果溶剂与非溶剂在洛芬的存在下在一定浓度范围内形成可混溶性窗口并如果能给予产生的晶体足够的生长时间，可以得到特别容易流动的和容易压片的以及能够迅速溶解的固体。固体的形成优选通过置换沉淀进行。
固体的形成可以通过冷却或者蒸发结晶分批或连续进行。通过加入非溶剂(置换沉淀)进行的固体形成优选作为半批量方法通过将洛芬引入溶剂中并计量加入非溶剂进行。通过采用适当的搅拌器，使用足够高的剪切(比搅拌力为0.2-2W/kg，优选0.5-1.5W/kg)形成了尽可能均匀的剪切区。为此，可以使用多级搅拌器/或者无锐利边缘的搅拌器(例如叶轮搅拌器)。多种类型的搅拌器的组合也是合理的(例如叶轮式搅拌器与轴向输送搅拌器级的组合)。选择足够长的非溶剂计量加入时间也是合理的(计量加入时间为30分钟至300分钟，优选40分钟至210分钟)。取决于溶剂，温度通常在10℃至80℃的范围内，优选在15-60℃的范围内。在置换沉淀过程中，溶液或悬浮液也可同时被冷却或者将一些溶剂蒸发。
如上所述，特别地，物质性质的改善在固体形成过程中在添加剂的存在下实现。
根据本发明的适当的添加剂是例如以下表面活性剂·聚氧乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯，例如聚乙二醇(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、单油酸酯；聚乙二醇(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯和三油酸酯；聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯；聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯(也被称为聚山梨酸酯)
·聚氧乙烯脂肪醇醚，例如聚氧乙烯(4)月桂基醚、聚氧乙烯(23)月桂基醚、聚氧乙烯(10)鲸腊基醚、聚氧乙烯(20)鲸腊基醚、聚氧乙烯(10)硬脂基醚、聚氧乙烯(20)硬脂基醚、聚氧乙烯(10)油基醚、聚氧乙烯(20)油基醚(也被称为大粒凝胶脂肪酸醚)·聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯·乙氧基化甘油三酯类，例如聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(如聚氧乙烯甘油单异硬脂酸酯)·聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)·糖酯(例如蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单油酸酯)·糖的醚·碱金属皂(脂肪酸盐)，例如月桂酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠及油酸钠·离子型及两性离子型表面活性剂，例如甜菜碱(如可可甜菜碱)·磷脂在这种情况下，不具有PEG链的表面活性剂具有特别的重要性，例如特别是糖酯和脂肪酸盐，特别优选蔗糖单月桂酸酯。
为了尽可能定量地从最终产物中除去，所使用的表面活性剂的HBL在水为非溶剂的情况下应大于8，这是因为对于更亲油的表面活性剂，更高比例的表面活剂将残存在最终产物中，而这将导致聚集的增加。所观察到的仅存在于制药过程中而绝大部分通过洗涤已除去的表面活性剂永久性地改变了活性化合物的药学性质的现象是特别令人惊讶的。利用表面活性剂的加速释放-在其存在于最终产物中情况下-是可能的。但是，此处描述的根据本发明制备的洛芬实际不含有表面活剂。尽管如此，由于使用了新的固体形成方法仍然可以检测到释放速度的增加。加入表面活性剂后得到易流动的产物这一点也是令人惊讶的，因为表面活性剂实际上导致结晶的聚集-如果其仍存在于最终产物中的话。表面活性剂的加入对于晶体的形成过程以及得到的产物的惯态和表面特有着决定性的影响。
其他可能的添加剂是非表面活性剂。它们例如是·糖，例如海藻糖·葡聚糖(如葡聚糖20、60、200)·聚乙烯醇，PVA·聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如KollicoarIR)·聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮(Povidon)，PVP·羟乙基淀粉，HES(例如HES130、400)·纤维素醚类，例如羟丙基纤维素，HPC或羟乙基纤维素，HEC。
这些添加剂可以在溶剂或非溶剂中溶解或乳化。
甚至加入其中之一后，可检测到释放速度的明显增加(单独的例子参看表1及表2)及可流动性的改善。可压片性也得到了改善；得到了形状更稳定的压制物。对模具的粘附也观察不到了。当使用糖酯、脂肪酸盐和非表面活性剂时，流动性及压片性质的改善尤其可被检测出来。
由此，通过使用根据本发明的制备方法，洛芬的几乎所有关键物质性质都受到正面的影响-而这样制药上的其他处理可以得到明显的简化，并且溶解速度得到了改善，因此其生物可利用性也得到了改善。根据本发明的方法生产的洛芬在体外具有在5分钟内≥70％、优选≥90％的释放(磷酸盐缓冲液，pH7.4，按USPXXIV，采用100rpm的桨方法)。
表1、通过置换沉淀(异丙醇/水)制备的布洛芬的释放速度
表2、通过冷却结晶(异丙醇)制备的布洛芬的释放速度
对活性化合物物理化学性质的正面影响的进一步增加可以通过几种添加剂的组合而达到。就此而论，可以使用多种表面活性剂和多种非表面活性剂及其组合，其中优选将选自表面活性剂的添加剂和选自非表面活性剂的添加剂组合使用，特别优选糖酯/非表面活性剂的组合，这导致溶解速度的相当的增加。优选使用蔗糖单月桂酸酯与葡聚糖200、海藻糖(Trehalose)、KollicoatIR(＝聚乙二醇/聚乙烯醇接枝高聚物)、羟乙基淀粉、Povidor或者羟丙基纤维素的组合或Tween80与例如葡聚糖200的组合。使用根据本发明的方法得到的洛芬结晶具有≥70％、优选≥90％的体外释放(磷酸盐缓冲液，pH7.4；USP XXIV)(表3)。
表3、通过置换沉淀的结晶(添加剂糖酯+非表面活性剂的组合)
使用根据此处描述的方法制得的具有经过修饰的药学性质(其性质的修饰归因于表面及惯态的修饰给过药物改性的(按这描述的方法制得的))的活性化合物(对于的药性)，可以制备活性化合物比例＞90％的用于直接压片的粉状混合物的。
下面是一个可以直接压片路线压片而不借助于其他附助技术的帮助的配方的例子·活性化合物(＞90％)所使用的洛芬的平均颗粒度并不起决定作用，优选其粒度为10-100μm·干燥粘合剂(约4％)，例如微晶纤维素(Avicel)·崩解助剂(约4％)，例如交联羧甲基纤维素钠(AcDisol)、淀粉衍生物，交联PVP·流动调节剂(0.2到0.5％)，例如高分散氧化硅(Aerosil)。大多数情况下，由于优良的流动性质，可以不加额外的流动调节剂。
·润滑剂(0.1到0.5％)，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸衍生物(例如Precirol)、滑石粉、较高分子量的聚乙二醇。由于通过此方法制备的洛芬的粘附性低，润滑剂的比例与常规配方相比明显降低，并且主要用来润滑压片机。
此处提及的赋形剂的比例与含有活性化合物的施用形式的部分。并未将任选的、额外的通常用来消除非常强烈的活性化合物的苦味的包衣。
也可以将一种或多种其他活性化合物加入到药物给药形式中。
这些活性化合物可以是例如伪麻黄碱、麻黄碱、苯丙醇胺、曲谱立定，乙酰半胱氨酸、安溴索、壬二酸，脱氢可待因，二氢可待因酮或者咖啡因。在活性化合物不以固体晶体存在的前提下，优选这些化合物的盐。
其他活性化合物在药物给药形式中的比例可以是洛芬的0.5到70重量％，该比例取决于活性化合物的效力和所期望的效果。
以下实施例旨在对本发明作更详细的说明而非将其局限于这些实施例。释放速度的测定是根据USP XXIV进行的。
实施例1、将80g的布洛芬溶于100ml 40℃的异丙醇中，随后在长70分钟的过程中通过加入冰水进行沉淀(450ml/搅拌速度50rpm)，在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤和真空干燥回收。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测量粉状物(纯化合物)的溶解时发现，15分钟后观察到100％的释放(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)，这一结果与目前可得到的商品布洛芬50BASF AG是相当的。释放速度没有明显的增加。
2、将5g的萘普生溶于100ml 40℃的异丙醇中。加入3.2g的蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。随后在长70分钟的过程中通过加入冰水进行沉淀(450ml/搅拌速度200rpm)。在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤、用冰水洗涤(3×50ml)和真空干燥回收。形成了相对松散的产物。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在15秒后观察到100％的释放(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的条件下在2分钟后仅溶解35％，100％的溶解仅在＞30分钟以后达到。
3、5g的萘普生下溶于100ml 40℃的异丙醇中。加入8g的Tween作为添加剂。随后在长70分钟的过程中通过加入冰水进行沉淀(450ml/搅拌速度200rpm)。在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤、冰水洗涤(3×50ml)和真空干燥回收。形成了相对松散的产物。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在15秒后观察到100％的释放(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的条件下在2分钟后仅溶解35％，100％的溶解仅在＞30分钟以后达到。
4、将80g的布洛芬溶于100ml 40℃的异丙醇中。加入3g的蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。随后在长70分钟的过程中通过加入冰水进行沉淀(450ml/搅拌速度200rpm)。在此过程中温度下降至10℃；晶体通过过滤、冰水洗涤(3×150ml)和真空干燥回收。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在5分钟后观察到100％的释放(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的条件下在2分钟后仅溶解＜20％，100％的溶解仅在＞15分钟以后达到。
5、将80g的布洛芬溶于100ml 40℃的异丙醇中。加入3g的蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。随后在长70分钟的过程中通过加入冰水进行沉淀(450ml/搅拌速度200rpm)；在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤、冰水洗涤(3×150ml)和真空干燥回收。将3g的产物用水再次洗涤。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在5分钟后观察到100％的释放(第2分钟时为85％)(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USPXXIV)。目前可得到的商品在相同的条件下在2分钟后仅溶解＜20％，100％的溶解仅在＞15分钟以后达到。
6、将80g的布洛芬溶于100ml 40℃的异丙醇中。加入1.0g的蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。随后在长70分钟的过程中通过加入冰水进行沉淀(450ml/搅拌速度200rpm)；在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤、冰水洗涤(3×150ml)和真空干燥回收。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在5分钟后观察到100％的释放(第2分钟时为85％)(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。
7、将45g的布洛芬溶于100ml 20℃的异丙醇中。加入1.5g的蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。随后在长70分钟的过程中通过加入水进行沉淀(450ml/搅拌速度200rpm)。晶体通过过滤、冰水洗涤(3×150ml)和真空干燥回收。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在5分钟后观察到100％的释放(第2分钟时为85％)(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。
8、将80g的布洛芬溶于100ml 40℃的异丙醇中。加入3g的蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。随后通过加入冰水进行沉淀(450ml)，加入8g葡聚糖200(70分钟)。在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤、冰水洗涤(3×150ml)和真空干燥回收。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在＜30秒后观察到100％的释放(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的条件下在2分钟后仅溶解＜20％；100％的溶解仅在＞15分钟以后达到。
9、将80g的布洛芬溶于100ml 40℃的异丙醇中。随后在长70分钟的过程中通过加入冰水进行沉淀(450ml/搅拌速度200rpm)，加入3g蔗糖单月桂酸酯和8g海藻糖作为添加剂。在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤、冰水洗涤(3×150ml)和真空干燥回收。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在＜30秒后观察到100％的释放(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的条件下在2分钟后仅溶解＜20％；100％的溶解仅在＞15分钟以后达到。
10、将80g的布洛芬溶于100ml 40℃的异丙醇中。加入3g蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。随后在长70分钟的过程中通过加入含有8g羟丙基纤维素(KlucelLF)的冰水进行沉淀(450ml/搅拌速度200rpm)；在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤、冰水洗涤(3×150ml)和真空干燥回收。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测定其粉状物(纯活性化合物)的溶解时发现在＜30秒后观察到100％的释放(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的条件下在2分钟后仅溶解＜20％；100％的溶解仅在＞15分钟以后达到。
11、在成批操作的带搅拌的容器中将布洛芬以3l的规模从2-丙醇中用水使用蔗糖单月桂酸酯和KlucelLF沉淀，将具有三个流动干扰器的双层壁玻璃容器和倾斜叶片涡轮被用作搅拌元件。引入0.25W/kg的比搅拌功率。将411g的布洛芬引入并溶于936g的2-异丙醇和蔗糖单月桂酯酯的溶液(溶液中蔗糖单月桂酸酯为1.0重量％)。在20℃下将3754g的0.24重量％水/klucel LF溶液在长10分钟的过程中计量加入。使用吸滤器分离固体并水洗。得到了强聚集性结晶，该晶体且具有粘附性(可流动性差)。但是固体仍具有相对较好的溶解性。5min和8min以后，分别溶解了81和90％的活性化合物。
12、在成批操作的带搅拌的容器中将布洛芬以3l的规模从2-丙醇中用水使用蔗糖单月桂酸酯和KlucelLF沉淀，将具有三个流动干扰器的双层壁玻璃容器和倾斜叶片涡轮被用作搅拌元件。引入1W/kg的比搅拌功率。将414g的布洛芬引入并溶于943g的2-异丙醇和蔗糖单月桂酯酯的溶液(溶液中蔗糖单月桂酸酯为1.0重量％)。在20℃下将3780g的0.24重量％水/KollicoatIR溶液在长70分钟的过程中计量加入。使用吸滤器分离固体并水洗。结晶非常容易流动并且具有良好的溶解速度。5min和8min以后，分别溶解了87和95％的活性化合物。
13、在3l搅拌容器中，加入357g的布洛芬并溶于643g的2-丙醇和蔗糖单月桂酸酯的溶液中(溶液中蔗糖单月桂酸酯为1.2重量％)。所使用的搅拌元件是倾斜叶片涡轮，通过搅拌其引入的比拌搅功率为1W/kg。在20℃下将3314g的0.97重量％的水/KollicoatIR溶液在长70分钟的过程中计量加入。使用吸滤器分离固体并水洗。结晶非常容易流动并且具有良好的溶解速度。5min和8min以后，分别溶解了92和10％的活性化合物。
14、在3l搅拌容器中，加入357g的布洛芬并溶于643g的2-丙醇和蔗糖单月桂酸酯的溶液中(溶液中蔗糖单月桂酸酯为1.2重量％)。所使用的搅拌元件是倾斜叶片涡轮(比拌搅功率1W/kg)。在20℃下将3314g的0.97重量％的水/KollicoatIR溶液在长120分钟的过程中计量加入。使用吸滤器分离固体并水洗。结晶非常容易流动并且具有良好的溶解速度。
15、在3l搅拌容器中，加入357g的布洛芬并溶于643g的2-丙醇和蔗糖单月桂酸酯的溶液中(溶液中蔗糖单月桂酸酯为1.2重量％)。所使用的搅拌元件是叶轮搅拌器(比拌搅功率1W/kg)。在20℃下将3314g的0.97重量％的水/KollicoatIR溶液在长120分钟的过程中计量加入。使用吸滤器分离固体并水洗。结晶非常容易流动并且具有良好的溶解速度。
16、在3l搅拌容器中，加入357g的布洛芬并溶于643g的2-丙醇和蔗糖单月桂酸酯的溶液中(溶液中蔗糖单月桂酸酯为1.2重量％)。所使用的搅拌元件是叶轮搅拌器(比拌搅功率0.15W/kg)。在20℃下将3314g的0.97重量％的水/KollicoatIR溶液在长120分钟的过程中计量加入。使用吸滤器分离固体并水洗。与实施例6中的固体相比，结晶的聚集性更强。
17、对直接压片的适用性以下面的实施例说明将80g的布洛芬溶于40℃的100ml的异丙醇中。加入3g的蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。在长70分钟的过程中加入冰水(450ml/搅拌速度200rpm)。在此过程中温度下降至10℃。晶体通过过滤、水洗(3×150ml)和真空干燥回收。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。与以下赋形剂一起得到了用于直接压片的粉状混合物。
通过直接压片得到的压制的药片符合Ph.Eur.的要求；测定的材料均匀性的最大偏差为0.9％。药片表面是均匀的。由此，根据本发明制备的布洛芬适合直接压片(具有＞90％的高活性化合物含量)。由于活性化合物的良好的流动性质，Aerocel的比例可以进一步的降低。润滑剂(硬脂酸镁)的比例的降低也是可能的。
在确定释放行为时，在2分钟后观察到100％的释放(包括＜30秒的崩解时间)(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。
由于对模具的强烈的粘附(胶着)，将目前市场上可得到的布洛芬混入上面制得压片用混合物产物产生了具有严重表面破坏得药片。这样的布洛芬不适于直接压片(在高活性化合物＞90％含量时)。在确定释放行为时，在10分钟后观察到100％的释放(包括＜30秒的崩解时间)(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。表4中比较了药片的释放速度(商品布洛芬/用蔗糖单月桂酸酯溶剂修饰的布洛芬(4％，基于洛芬)/用蔗糖单月桂酸酯和葡聚糖溶剂修饰的布洛芬(4或10％，基于洛芬))。
表4、由多种片剂配方观察到的释放速度的总结
18、将80g的布洛芬溶于100ml纯度90％(10％双蒸馏水)的40℃的异丙醇中。加入1.2g的蔗糖单月桂酸酯作为添加剂。随后通过冷却引发结晶。为此，将温度在长150分钟的过程中降至15℃并在长12小时的过程中降至0℃。在此过程中，以50rpm的搅拌器速度进行搅拌。晶体通过过滤、真空干燥回收，随后用冰水(3×150ml)洗涤聚集物并真空干燥。形成了细的、相对松散的、易流动的产物，该产物既不具有粘结倾向也不具有粘附倾向。测量粉状物(纯化合物)的溶解时发现，约5分钟后观察到100％的释放(在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，USP XXIV)。目前可得到的商品在相同的条件下在2分钟后仅溶解＜20％；100％的溶解仅在＞15分钟以后达到。
权利要求
1.形成洛芬固体的方法，其中包括在固体形成的过程中使用一种或多种添加剂。
2.根据权利要求1的方法，其中固体的形成通过置换沉淀进行。
3.根据权利要求2的方法，其中该方法作为半批量方法进行。
4.根据权利要求1的方法，其中固体的形成通过冷却结晶进行。
5.根据权利要求1的方法，其中固体的形成通过置换沉淀与冷却结晶的组合进行。
6.根据权利要求1到4中任意一项的方法，其中添加剂选自表面活性剂、非表面活性剂或其组合。
7.根据权利要求1到5中任意一项的方法，其中使用一种或多种HLB≥8的、选自包括了聚氧乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙氧基化甘油三酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯的嵌段聚合物、糖酯、糖醚、碱金属皂、离子型及两性离子型表面活性剂或磷脂的表面活性剂作为添加剂。
8.根据权利要求1到5中任意一项的方法，其中使用选自糖、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基淀粉，KollicoatIR或者纤维素醚的非表面活性剂作为添加剂。
9.根据权利要求1到7中任意一项的方法，其中使用蔗糖单月桂酸酯与葡聚糖200、海藻糖KollicoatIR、羟乙基淀粉，Povidon或羟丙基纤维素的组合，或Tween80与或者羟丙基纤维素的组合作为添加剂。
10.根据权利要求1到8中任意一项的方法，其中洛芬选自布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮基布洛芬、氟诺洛芬、布芬酸、布洛新、吡咯布洛芬及环氧洛芬、其水合物、溶剂化物及生理可耐受的盐类、外消旋体、非对映体以及光学活性形式。
11.根据权利要求1到9中任意一项的方法，其中使用布洛芬作为洛芬。
12.根据权利要求2或3的方法，其中所使用的溶剂及非溶剂在洛芬的存在下在浓度范围的一部分形成可混溶性窗口。
13.根据权利要求1到12中任意一项的方法，其中在该方法中使用至少一部比搅拌功率为0.2至2W/kg的搅拌器。
14.根据权利要求2、3或12中任意一项的方法，其中非溶剂的计量加入时间为30至300分钟。
15.根据权利要求1到10的方法制备的洛芬的用于生产各种药物给药形式的生产的用途。
全文摘要
本发明涉及洛芬晶体的形成方法，其中包括通过置换沉淀、冷却结晶、蒸发结晶或其组合在一种或多种添加剂的存在下形成固体，以及如此制备的洛芬用于药物配方的用途。
文档编号A61K9/20GK1585630SQ02822213
公开日2005年2月23日 申请日期2002年10月25日 优先权日2001年11月6日
发明者H·埃尼格, B·W·米勒, N·拉塞纳克, K·弗里泽, D·弗兰克 申请人:巴斯福股份公司