专利名称：含有格列酮和4－氧代丁酸的药物组合物以及它们治疗糖尿病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有描述于WO 98/07681中的作为活性成分的4-氧代丁酸和格列酮的药物组合物。
本发明也涉及4-氧代丁酸和格列酮的用途，用于制备缓解高血糖症、特别是非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症的药物制剂。
糖尿病是一种慢性疾病，并呈现多种病理。糖尿病伴随着脂类和糖代谢的素乱以及血液循环的紊乱。在许多病例中，糖尿病逐步恶化从而引发了很多病理性并发症。因此，找到适当的治疗糖尿病患者个体的方法非常必要。
胰岛素抗性综合征(综合征X)以胰岛素作用降低为特征(PresseMédicale，26，No.14，(1997)，671-677)且与大量病理紊乱相关，例如糖尿病，更特别是非胰岛素依赖型糖尿病、血脂异常、肥胖症、动脉高血压以及某些微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。
4-氧代丁酸可用于治疗糖尿病描述于专利申请号WO 98/07681。一些此类化合物对早期短期的胰岛素分泌有效。
有人已经述及格列酮(例如曲格列酮)以及双胍抗糖尿病药物(更特别是二甲双胍)可用于治疗糖尿病(US 6 011 049，the Warner Lambertcompany)。
有人已经述及格列酮和促胰岛素分泌素(insulinosecretagogue)在治疗糖尿病中的联合。这些联合的实例为噻唑烷二酮和磺酰脲(WO 98/57649和WO 99/03476)的联合。
格列酮与4-氧代丁酸的特定联合至今尚未有述及，该联合具有特别的优点，特别是没有体重的增加和/或血液稀释。
因此，本发明的一个目标是提供显著提高葡萄糖利用的组合物。
本发明的另一个目标是提供通过对胰岛素抗性代谢综合征的作用而适于治疗糖尿病的组合物。
最后，本发明的目标是提供特别适于治疗各阶段的糖尿病的组合物。
这些目标以及其它目标是通过本发明实现的，本发明涉及包含作为活性成分的至少一种格列酮和至少一种式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
该组合物特别适于治疗糖尿病，更特别是非胰岛素依赖型糖尿病。该组合物特别适于缓解非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症。
该组合物也特别适于治疗与胰岛素抗性综合征相关的病理性疾病，例如，特别是血脂异常、肥胖症、动脉高血压、微血管及大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。
式(I)化合物定义如下 其中基团A和B互相独立，选自-含有6-14个碳原子的单、双或三环芳基；-选自下列的杂芳族基团吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基团；-含有1-14个碳原子的烷基基团；-含有5-8个碳原子的环烷基基团；-选自下列的饱和杂环基团四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基团；基团A和B可以具有1-3个选自下列的取代基C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C6-C14芳基基团、杂芳基基团(选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基)、(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基团、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基团、卤素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺基氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基团；或两个取代基形成亚甲二氧基基团，或者式(I)化合物的溶剂化物或盐。
在本发明的优选实施方案中，4-氧代丁酸为这样的式(I)化合物，其中A和B选自芳基基团。
可以提到的芳基基团的实例包括苯基、α-萘基、β-萘基和芴基基团。
C1-C6烷基基团可以为直链或支链。提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基基团。
C1-C6烷氧基基团也可以为直链或支链。
提及的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基基团。
卤素可以选自氟、氯、溴和碘。
本发明也包括通式(I)化合物的互变异构形式，这些化合物的对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的溶剂化物。
通式(I)化合物的盐的实例包括药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、胺盐和其它同类盐(铝、铁、铋等)。
在优选的实施方案中，4-氧代丁酸选自下列化合物2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸，
4-苯基-2-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸，它们的溶剂化物、对映体和盐。
4-氧代丁酸优选选自(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(-)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
格列酮是一类抗糖尿病药物，其特征是为芳烷基噻唑烷-2，4-二酮衍生物或它们的类似物。优选格列酮为下列通式(II)化合物和它们药学上可接受的盐 其中E代表单环、双环或三环芳烃基的结构，该结构包括一个或多个杂原子，该结构可以被至少一个(C1-C6)烷基或乙酰基基团取代，或可以与Y连接的亚甲基基团一起形成5-或6-元环，n为1、2或3，Y代表氧原子、-NHCO-、-CONH-或-CO-；且F代表氨基基团或芳族或非-芳族环状或双环烃基的基团，任选含有选自氧和氮的杂原子，该氨基和烃基的基团可以含有至少一个选自下列的取代基(C1-C6)烷基基团、卤原子、芳基或杂芳基基团、乙酰基基团和三氟甲基基团。
上文提到的芳族基团E中，同碳基的结构为苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基和芴基基团。在提到的杂环芳族基团中，有吡啶基、喹啉基和吩噁唑环。
上文提到的芳族基团F中，同碳基的结构为苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基和芴基基团。在提到的杂环芳族基团中，有吡啶基和喹啉基、苯并咪唑、噁唑和吩噁唑环。
优选的格列酮具有下式的结构
这些化合物分别具有下列的商品名或代码罗格列酮(或Avandia)，the GlaxoSmithkline company；吡格列酮(或Actos)，the Takedacompany；依格列酮(isaglitazone)(或MCC 555)，the Mitsubishi company；KRP 297，the Kyorin company；CS 011，the Sankyo company；T 174，the Tanabe company；NP 0110，the Nippon Chemiphar company；恩格列酮，the Pfizer company；达格列酮，the Pfizer company以及环格列酮，the Takeda company。
格列酮优选选自罗格列酮、吡格列酮、依格列酮(MCC555)和KRP297。
本发明的药物组合物包括治疗有效量的各种活性成分。因此，格列酮和式(I)化合物的重量比率有所不同。特别地，每种活性成分的剂量依据疾病的严重程度、给药次数、联合活性成分的选择以及其它处方医生根据糖尿病患者的情况所考虑的其他因素而有所不同。
为达到好的治疗效果，格列酮与式(I)化合物的重量比率优选为10-3至40，更加优选10-3至10，进一步优选10-3至1。
尽管不排除其它给药途径(例如直肠给药)，但是，本发明的组合物优选以胃肠外给药或更加优选口服给药。
如果采用口服给药，本发明的组合物可以为下列形式明胶胶囊剂、泡腾片剂、包衣或非包衣片剂、小药囊、糖包衣片剂、可饮用小瓶剂或溶液、微粒或缓释形式。
如果采用胃肠外给药，本发明的组合物可以为小瓶或瓶装的用于缓慢静脉输注的注射溶液和混悬液。
口服给药的形式是将活性物质与各种类型赋形剂或载体(例如填充剂、崩解剂(或碎散剂)、粘合剂、着色剂、香味增强剂等混合，随后将混合物加工成型来制备的。
着色剂可以是任何制药用途上允许使用的着色剂。
香味增强剂的实例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
可能提到的粘合剂的实例为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、淀粉、藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糊精、液体葡萄糖、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和瓜尔豆胶。
也可以采用藻酸、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔豆胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、纤维素粉、预胶化淀粉、藻酸钠或乙醇酸淀粉钠作为崩解剂。
填充剂为，例如纤维素、乳糖、磷酸氢钙或微晶纤维素。
片剂可以通过常规方法，在一种或多种润滑剂存在下压制颗粒来制备。适当的润滑剂为硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。然后将片剂用聚合物(例如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素)的溶液或悬浮液包衣。
采用的颗粒可以通过下列方式制备，例如，将活性物质与一种或多种赋形剂(例如粘合剂、碎散剂(或崩解剂)和填充剂)的混合物，采用湿法制粒方法制备。
为得到硬胶囊，将活性物质与适当的填充剂(例如乳糖)的混合物，任选在润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石或硬脂酸锌存在下，填充至空的明胶胶囊中。
明胶胶囊或软胶囊可以通过下列方式制备将活性物质溶于适当的溶剂(例如聚乙二醇)，然后填充至软胶囊中。
胃肠外给药的形式通过下列常规方式制备将活性物质与缓冲剂、稳定剂、防腐剂、增溶剂、张力调节剂和悬浮剂混合。根据已知技术，随后将这些混合物灭菌并以静脉注射液的形式包装。
作为缓冲剂，本领域技术人员可以采用有机磷酸盐基的缓冲剂。
悬浮剂的实例包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯树胶和羧甲基纤维素钠。
增溶剂的实例包括聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺和聚乙二醇。
另外，本发明有用的稳定剂为亚硫酸钠和焦亚硫酸钠，尽管作为防腐剂还可提及p-羟基苯甲酸钠、山梨酸、甲酚和氯代甲酚。为制备口服溶液或混悬液，可以将活性物质溶于或悬浮于含有分散剂、润湿剂、悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、香味增强剂或着色剂的适当载体中。
为制备栓剂，将活性物质以已知的方法与适当的基质组分(例如聚乙二醇或半合成甘油酯)混合。
为制备微囊，将活性物质与适当的稀释剂、适当的稳定剂、促进活性物质缓释的试剂或其它类型的用于制备中间片芯的添加剂混合，然后用适当的聚合物(例如水溶性树脂或水不溶性树脂)将片芯包衣。为此，可以采用本技术领域已知的技术。
然后将这样得到的微囊任选制成适当的剂量单位。
本发明也涉及格列酮与上文定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗糖尿病、更特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物组合中的用途。
另一方面，本发明也涉及格列酮与上文定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症的药物组合中的用途。
本发明也涉及治疗哺乳动物糖尿病、更特别是非胰岛素依赖型糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物本发明的药物组合物。
通常格列酮给药剂量为每日约1mg至约2500mg，更特别是每日约2mg至约1000mg。优选的格列酮为罗格列酮，并且采用的剂量为每日约1mg至约10mg。另一优选的格列酮为吡格列酮，并且其给药剂量为每日约50mg至约200mg。
至于式(I)化合物，通常的给药剂量为每日约25至400mg。
如果格列酮和式(I)化合物混合于同一剂量单位中，那么该剂量单位优选包括1mg至1g的格列酮以及12.5至400mg的式(I)化合物(剂量特别取决于所使用的活性药物)。
当然，剂量最终取决于所使用的活性药物、给药方法、治疗的疾病，以及病人的年龄和状况。
具体的但非限制性的本发明的实施例如下文所述。除非特别指明，百分比以重量为基础。
实施例1制备具有下列成分的片剂
*化合物P(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例2制备具有下列成分的片剂
*化合物P(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例3制备具有下列成分的片剂
*化合物P(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例4制备具有下列成分的片剂
*化合物P(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例5制备具有下列成分的片剂
*化合物P(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例6制备具有下列成分的片剂
*化合物P(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
权利要求
1.药物组合物，该药物组合物含有作为活性物质的下列组分(i)至少一种格列酮以及(ii)至少一种式(I)化合物、它们的溶剂化物或盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，式(I)化合物定义如下 其中基团A和B互相独立，选自-含有6-14个碳原子的单、双或三环芳基；-选自下列的杂芳族基团吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基团；-含有1-14个碳原子的烷基基团；-含有5-8个碳原子的环烷基基团；-选自下列的饱和杂环基团四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基团；基团A和B可以具有1-3个选自下列的取代基C1-C6烷基基团；C1-C6烷氧基基团；C6-C14芳基基团；选自下列的杂芳基基团吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基团；(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基团；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；(C1-C6)烷氧基羰基；氨基甲酰基；(C1-C6)烷基磺酰基；磺基氨基；(C1-C6)烷基磺酰氨基；氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基团；或两个取代基形成亚甲二氧基基团。
2.权利要求1的组合物，其特征是格列酮为下列通式(II)化合物或它们药学上可接受的盐 其中E代表单环、双环或三环芳烃基的结构，该结构包括一个或多个杂原子，该结构可以被至少一个(C1-C6)烷基或乙酰基基团取代，或可以与Y连接的亚甲基基团一起形成5-或6-元环，n为1、2或3，Y代表氧原子、-NHCO-、-CONH-或-CO-；且F代表氨基基团或芳族或非-芳族环状或双环烃基的基团，任选含有选自氧和氮的杂原子，该氨基和烃基的基团可以含有至少一个选自下列的取代基(C1-C6)烷基基团、卤原子、芳基或杂芳基基团、乙酰基基团和三氟甲基基团。
3.权利要求1或2的组合物，该组合物用于治疗糖尿病。
4.权利要求3的组合物，该组合物用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。
5.权利要求1或2的组合物，用于治疗至少一种与胰岛素抗性综合征相关的病理性疾病，更具体地选自血脂异常、肥胖症、动脉高血压、微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其特征是格列酮与式(I)化合物的重量比率为10-3至40，优选10-3至10，更加优选10-3至1。
7.前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征为格列酮选自罗格列酮、吡格列酮、依格列酮、KRP 297、CS 011、T 174、NP 0110、恩格列酮、达格列酮和环格列酮。
8.前述权利要求中的药物组合物，其特征为格列酮选自罗格列酮、吡格列酮、依格列酮和KRP 297。
9.前述权利要求中任一项的组合物，其特征是式(I)化合物选自下列化合物2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸，4-苯基-2-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸，和它们的溶剂化物、对映体和盐。
10.权利要求9的组合物，其特征是式(I)化合物选自(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(-)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
11.前述权利要求中任一项的组合物，该组合物适于口服给药。
12.格列酮与权利要求1定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗糖尿病的药物组合中的用途。
13.权利要求12的用途，用于制备治疗非胰岛素依赖型糖尿病的药物组合。
14.格列酮与权利要求1定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗至少一种与胰岛素抗性综合征相关的病理性疾病、特别是选自血脂异常、肥胖症、动脉高血压、微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病的药物组合中的用途。
15.权利要求12-14中任一项的用途，其特征是格列酮为权利要求2定义的式(II)化合物。
16.前述权利要求中的用途，其特征是格列酮选自罗格列酮、吡格列酮、依格列酮、KRP 297、CS 011、T 174、NP 0110、恩格列酮、达格列酮和环格列酮。
17.权利要求12-16中任一项的用途，其特征是式(I)化合物选自以下化合物2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸，4-苯基-2-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸，和它们的溶剂化物、对映体和盐。
18.权利要求12-17中任一项的用途，其特征是药物组合为单位剂量形式，其中包含格列酮以及如权利要求1定义的式(I)化合物。
19.前述权利要求的用途，其特征是单位剂量包括1mg至1g的格列酮和12.5-400mg的式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及含有作为活性成分的4－氧代丁酸和格列酮以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。这些组合物特别适于治疗糖尿病。
文档编号A61K31/425GK1599608SQ02824406
公开日2005年3月23日 申请日期2002年12月16日 优先权日2002年1月11日
发明者G·穆瓦内, D·马雷 申请人:默克专利有限公司