专利名称：一种治疗胃溃疡、胃痛或浅表性胃炎的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胃溃疡、胃痛或浅表性胃炎药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
胃部疼痛症状出现于许多疾病中，给患者带来极大痛苦，甚至于影响工作、学习和日常生活。通常的西药止痛药会有依赖性、耐受性，并具有其他副作用，本申请旨在提供一种止痛效果较好、并可治疗胃溃疡、浅表性胃炎的药物。
发明内容
本申请的组合物是由以下重量配比的原料制成的川楝子3-5，延胡索(醋制)3-5，红花八角叶1-2，木香1-2，优选的重量配比为川楝子3，延胡索(醋制)3，红花八角叶2，木香2，但不完全按以上范围内的配比制成的组合物也是有效的。其中的木香优选云木香。
本申请的组合物可以采用制剂学的常规方法制成常规剂型，如散剂、片剂、冲剂、口服液等，优选剂型为片剂。
片剂或冲剂的制备方法可以为按比例取原料川楝子、延胡索(醋制)、红花八角叶、云木香。将川楝子、云木香加适量水煎煮，所得滤液合并，浓缩至浸膏备用；延胡索(醋制)、红花八角叶加入适量40-95％乙醇液回流提取，所得滤液合并，减压回收乙醇，浓缩至浸膏备用。两步浸膏合并，加入常规赋形剂，干法或湿法制粒，制成冲剂，或进一步压片制成片剂。每次提取药材所用的溶剂量为药材重量的8-10倍。药材优选提取2次。提取药材所用的乙醇优选用50％乙醇。
组合物的质量控制方法定性鉴别方法鉴定组合物中木香、槲皮素、延胡索乙素(1)取组合物适量，加石油醚(60-90℃)适量提取，分取醚层，浓缩至小体积，作为供试品溶液；另取木香对照药材粉末适量，加石油醚提取，分取醚层，浓缩至小体积作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典1995版一部附录35页)试验，吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-醋酸乙酯一苯(14∶3∶3)为展开剂，展开，取出晾干，喷以5％香草醛稀硫酸液。加热数分钟后，供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点。
(2)取组合物适量，加乙醇提取，取滤液，挥去乙醇或回收乙醇，用适量水将残渣混悬或溶解，以醋酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，除去溶剂，残渣加10％盐酸10ml于水浴上水解1.5-3小时，优选2小时，滤过，滤液蒸干；残渣加乙醇溶解，作为供试品溶液；另取槲皮素对照品，加乙醇溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995版一部附录35页)试验，吸取供试品溶液及对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)为展开剂展开，晾干。自然光下观察，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色斑点。
(3)取组合物适量，加入少量蒸馏水和等量浓氨水润湿药粉，再加入适量氯仿提取，收集提取液，浓缩至小体积，作供试液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇适量，制成对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典1995版一部附录35页)试验，吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚-氯仿-甲醇(10∶6∶1)为展开剂，展开、取出、晾干、喷以碘化铋钾试液。供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
以上所述提取包括回流和超声波提取。
含量测定滴定法测定组合物中的延胡索乙素取组合物适量，精密称定，研细置锥形瓶中，加氨水适量碱化、摇匀、加苯适量，放置10余小时过滤，残渣再加苯适量，摇匀，放置10余小时，滤过，合并滤液，将滤液移至分液漏斗中，用0.1-0.5mol/L的硫酸提取三次，合并提取液，加氨水调至碱性，用氯仿提取数次，合并氯仿，用蒸馏水洗涤后置水浴蒸干，残渣加氯仿溶解，蒸干，再用少量氯仿溶解，精密加入0.01mol/L的硫酸25ml，置水浴挥去氯仿，放冷至室温，加甲基红指示剂3滴，用0.02mol/L的氢氧化钠液滴定，结果用空白试验校正。
每1ml 0.01mol/L硫酸相当于7.1084mg延胡索乙索。
药效学研究证明本申请的组合物所制备的片剂金红止痛片除具有延缓胃排空；降低胃液分泌量和总酸排出量，抑制胃蛋白酶分泌的作用外，并具有镇痛、解痉、抗炎、抗溃疡作用。此结果表明金红止痛片能调节胃肠功能，起到疏肝理气，和胃止痛之效，可以治疗胃溃疡、胃痛或浅表性胃炎。
主要药效学试验实验材料1、药物金红止痛片由川楝子、延胡索(醋制)、红花八角叶、云木香组成(见资料三)，每片含生药2.15g，试验时将药片(素片)研成细末，用蒸馏水稀释为所需浓度(PH5.5)，用时摇匀。颅通定40mg/片，贵阳金桥药厂生产，制备同上，批号881014，盐酸哌替啶注射液(度冷丁)50mg/ml，宜昌制药厂，批号881024，36％乙酸、氢氧化钠(AR)成都化学试剂厂，批号8809160角叉莱胶(carrageenan)及五羟色胺(5-HT)，sigman产品。延胡止痛片(简称延胡片，由延胡索、白芷组成)安微巢湖制药厂，批号880816，磷酸组织胺及氯化乙酰胆珍，中国科学院上海生物化学研究所8510212。
2、仪器721型分光光度计上海第三分析仪器厂产品。L7-IIIA型自动恒温离体器官试验仪川北医学院制造。
3、动物昆明种健康小白鼠，体重18-22g，wistar健康大白鼠，体重180-220g，大小鼠雌雄兼用，由贵阳医学院动物室提供。
方法与结果(一)金红止痛片对小鼠胃排空运动的影响(比色法)取体重20-22g健康小鼠30只，随机(以下同)分为三组，每组10只，雌雄各半，禁食12h(但自由饮水)，为避免中药的颜色对比色的干扰均将中药过滤后给予各组动物，药物用量均为0.1ml/10g(以下小鼠的药物用量均同此)。给药后40min，每鼠ig0.2ml0.1％甲基橙液。20min后拉颈处死动物，剖腹，摘取胃，置于含10ml蒸馏水的小烧杯中，用小剪刀沿胃大弯剪开，将胃内容物充分洗于蒸馏水中，以NaHCO3液调PH值到6.0-6.5，倒入刻度离心管，以2000rpm，离心10min取上清液用721型分光光度计比色(入420nm)。蒸馏水调零测OD值。以0.1％甲基橙0.2ml加入10ml蒸馏中摇匀，测OD值，作为基数甲基橙光密度，按下式计算甲基橙胃残留率，并作统计学“t”检验(以下试验均同)。
结果(表1)表明金红止痛片8g/kg及10g/kg组与对照组比较有显著差异，可提高甲基橙残留率，具减慢小鼠胃排空作用。
表1金红止痛片对小鼠胃排空的影响(M±SD)组别 动物数(n) 剂量(g/kg·d) 甲基橙残留率(％)NS10等体积 24.6±4.3金红止痛片108.0 31.1±6.7*金红止痛片1010.038.3±7.5**金红止痛片与NS组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001，NS组为给予蒸馏水的对照组(以下同)。
(二)金红止痛片对大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的影响取体重180±22g鼠24只，随机均分为三组，雌雄各半，单笼喂养，禁食24h，自由饮水，用乙醚轻度麻酸大鼠后，腹部剪毛，常规消毒皮肤，于剑突下沿正中线作2.5cm切口。小心提起胃，在幽门与十二指肠结合部分避开血管用缝线结扎。立即由十二指肠注入金红止痛片液8g/kg及10g/kg(1ml/100g)，对照组同法给等体积水，缝合伤口后放回笼中，术后禁食禁水。5h后脱颈椎处死，取胃，收集胃液于刻度离心管以3000rpm离心15min，吸取上清液计算胃液量，并行胃液分析。
1.胃酸测定取清晰胃液2ml置小烧杯中加入托佛氏及酚酞指示剂各2滴。含游离酸时呈樱桃红色。用盛有0.02mol/L NaoH的滴定管滴定，并不断摇动三角瓶至红色消失，出现姜黄色为止，即为游离酸滴定终点。记录消耗NaoH液的ml数，再继续用NoaH液滴定至微红色不褪为止，即为总酸度滴定终点，记两次所消耗的0.02mol/L NaoH的总ml数，结果计算游离酸(mEq/L)＝游离酸滴定终点消耗的NoaH液的ml数×10。总酸度(mEq/L＝两次滴定消耗的NaoH液ml数×10。总酸排出量(meq/h)＝总酸度×每小时的胃液量，结果表明(表2)金红止痛片10g/kg组对胃液分泌量，总酸排出量有降低作用，而5g/kg组则无明显影响。
2.胃蛋白酶测定(麦特氏毛细玻管法)将内径0.5mm粗细均匀的毛细玻管裁成10cm长，洗净、烘干，取一枚鸡蛋的蛋清充分搅匀后用纱布过滤，利用毛细管的虹吸作用，管内灌满蛋清(管内应无气泡)，将其置于85℃水中使蛋白凝固，贮冰箱备用。
试验时取大鼠胃液1ml放入50ml的三角瓶内(瓶中加0.05mol/L HCL液15ml，摇匀)，再放入上述蛋白管两根，塞好瓶口，于37℃恒温箱孵育24h，取出后用尺测量蛋白管两端透明部份的长度(mm)，以四端之值求其平均值。胃蛋白酶活性单位＝平均值2×16，胃蛋白酶排出量(活性单位/h＝胃蛋白酶活性单位X每小时的胃液量，结果表明(表3)金红止痛片10g/kg对胃蛋白酶分泌有抑制作用。
表2金红止痛片对大鼠胃液、胃酸分泌的影响(M±SD)组别 剂量(g/kg·d)胃液量(mEq/L)游离酸(mEq/L) 总酸度(mEq/L) 总酸排出量(μmEq/L)NS 等体积(8)9.18±2.41 98.6±11.4 127.6±14.7231.4±56.4金红止痛片 5.0(8) 8.69±2.13 102.0±6.2 130.8±7.1 218.9±62.7金红止痛片 10.0(8) 6.21±2.32* 104.6±11.3125.8±12.7173.9±53.9**Δ括号内为动物只数表3金红止痛片对胃蛋白酶活性及其排出量的影响(M±SD)组别剂量(g/kg·d) 胃蛋白酶活性 胃蛋白酶排出量(活性单位/ml)) (活性单位/ml)NS 等体积(8) 223.0±37.0 438.9±79.8金红止痛片 5.0(8) 237.0±51.6 415.8±96.8金红止痛片 10.0(8) 239.8±63.9 310.2±89.7**(三)金红止痛片对小鼠肠推进率的影响取用体重为21.08±0.74g小鼠30只，雌雄各半，均分为三组，各组每日给药(ig)一次，连续给药3d，试验前禁食22h后于第4d各组所给药物中按1∶1加入20％活性炭，ig各药容量均为0.2ml/10g，ig后30min处死，剖腹，小心分离肠系膜，剪取幽门至回盲部的肠管(4)放于大方盘内，轻轻将肠管拉直，测肠段总长度及从幽门至墨汁前沿的距离(此距离作为墨汁在肠内推进的距离)，用下列公式计算肠推进率(％)。结果表明(表4)金红止痛片可显著延缓小肠推进率。
表4金红止痛片对小鼠肠推进率的影响(M±SD)组别剂量(g/kg·d) 动物数(只)肠推进率(％)NS - 1079.36±11.56金红止痛片 5.0 1062.18±10.98*金红止痛片 10.0 1051.21×11.23**(四)镇痛试验1、对乙酸所致小鼠扭体反应的影响按文献(5)，稍加修改，小鼠50只，体重为19.8±1.37(SD)雌雄各半，均分为五组，各组ig后1h(im度冷丁min)立即ip0.6乙酸0.2ml/只，记录给乙酸15min内扭体反应的次数。结果(表5)表明金红止痛片两剂量组均有显著抑制扭体反应的作用，而金红止痛片8hg/kg组与颅通定比较有显著差异，与度冷丁组比较则无显著差异。
表5金红止痛片、颅通定、度冷丁对小鼠扭体反应的影响(M±SD)组别剂量(g/kg·d)15min内扭体反应次数NS- (10)46.5±6.32金红止痛片4.0(10)34.7±13.45*金红止痛片8.0(10)4.3±1.42***ΔΔ颅通定30mg/kg(10)13.4±10.32***度冷丁20mg/kg·d (10)4.2±1.30***ΔΔ与颅通定比较P＜0.012、对小鼠热板法的影响雌性小鼠若干，体重18-22g，逐只放于55±0.5℃热板上筛选(以舔后足潜伏期为疼痛指标(6))，潜伏期超过30秒(S)或喜跳跃者剔除)，选出合格小鼠40只，ig后测1h及2h舔后足潜伏期。结果(表6)表明NS组与金红止痛片两剂量组有显著差异。延胡片组与NS组比较则无显著差异，但其与金红止痛片组有显著差异。
表6金红止痛片、延胡片对小鼠舔后足潜伏期的影响(M±SD)后足潜伏期(S)组别剂量(g/kg·d)1h 2hNS - 20.71±7.14 19.84±6.07金红止痛片 5.0 32.26±9.81* 28.11±8.93*Δ金红止痛片 10.036.95±8.18Δ** 34.18±6.44*Δ延胡片 10.025.16±5.17 20.67±4.53Δ金红止痛片与延胡片比较P＜0.05(五)解痉试验-对家兔小肠活动的影响将体重为1.8-2.4kg家兔4只(雌雄各半)，禁食16h后处死，剖腹取出距十二指肠约5cm处之小肠2-3段，每段约3cm，制备离体肠肌标本18个，逐个试验，先将小肠标本用冷台氏液冲干净后，置于38.0±0.5℃离体器官恒温装置的麦氏浴槽中(容积20ml，负荷1g)。开动电动记纹鼓记录一段肠肌收缩曲线(7)。等肠肌收缩稳定后加入试药。每次试验完毕后即用台氏液冲洗三次，待肠肌收缩恢复至给药前水平再作下一次试验，每个标本作3-5次试验，每一药物试验6-10次，试验如下(1)加入金红止痛片8×10-2-16×10-3g/ml，肠肌缓缓松弛，随剂量的增加松弛作用也明显增强，经6次试验肠肌松弛至基线下0.45±0.2Cm(P＜0.001)。收缩频率稍减小(每分钟减少2-3次)，收缩幅度稍减弱(幅度减小1-2.0mm)，共作12次试验。
(2)用乙酰胆碱(ACh)4×10-3mg/ml，待肠肌收缩高达顶峰4.15±1.9cm时，给予8×10-2g/ml的金红止痛片后，肠肌缓缓松弛，收缩曲线降低2.56±0.35cm(P＜0.01)。10次试验中，有4次试验全部对抗ACh收缩作用(肠肌收缩为一直线)。
(3)给予磷酸组织胺5×10-3mg/ml，肠肌收缩曲线高达2.3×0.8cm，当收缩至顶峰时给予金红止痛片2×10-3g/ml，肠肌渐渐松弛。收缩曲线降低至1.02±0.27cm(P＜0.01)。8次试验中，有4次试验全部显示对抗组织胺的作用(肠肌收缩成一直线)。
(4)加入5×10-2mg/ml的氯化钡后肠肌收缩高达3.21±0.16cm，此时给予4×10-3-8×10-3g/ml的金红止痛片8次试验均未影响肠肌收缩的高度(P＞0.05)。
(六)抗炎试验1、对角叉菜胶(Carrageenan)致大鼠足肿的影响大鼠32只、体重190-220g雌雄各半，每组8只。分四组，专人用千分卡尺测右后足足垫厚度后，各组分别igNS0.2ml/100g、金红止痛片8.0g/kg、10.0g/kg(容量0.2ml/10g)及肌注(im)氢化考的松20mg/kg。im 15min、ig30min后于右后足足垫部皮下注射(SC)1％角叉菜胶0.1ml(8)。测给药后1h、2h、31、4h、6h、8h足垫厚度，并计算其肿胀值(致炎后足垫厚度—致炎前足垫厚度)。结果金红止痛片两剂量组及氢考组与NS组比较均有显著差异，氢考组与金红止痛片组2-6h无明显差异，但8h则有显著差异(表7)。
表7金红止痛片与氢考对角叉菜胶致大鼠足肿胀值的影响(X±SD)药物 足肿胀值(mm)1h 2h 3h4h 6h 8hNS 1.60±0.75 2.35±0.79 3.55±0.563.08±0.64 3.15±0.67 3.09±0.44金红止痛片I1.59±0.38 1.69±0.81 2.43±0.73** 2.04±0.80*2.90±0.68 2.97±0.53金红止痛片II 1.36±0.52 1.40±0.64* 2.23±0.81** 2.05±0.63** 2.48±0.80*2.12±0.62***Δ氢考 1.12±0.53 1.32±0.63* 1.98±0.48** 1.92±0.60*** 2.41±0.34*1.57±0.42注金红止痛片I系8/g/kg，金红止痛片2系10g/kg，氢考系20mg/kg。
Δ金红止痛片与氢考组比较P＜0.052、对5-HT致大鼠足肿的影响雄性大鼠，每组8只，第一组igNS，第二组ig金红止痛片10.0g/kg，第三组ig氢化考的松20mg/kg。按上法于右后足足垫部SC0.01％5-HT0.1ml。
结果表明金红止痛片于1-6h均有显著抑制大鼠足肿的作用(表8)，8h后作用不显著。
表8 金红止痛片对5-HT致大鼠足肿胀值的影响(X±SD)药物 足肿胀值(mm)1h 2h3h4h6h 8hNS 3.23±0.75 2.46±0.342.18±0.511.94±0.421.88±0.56 1.39±0.62金红止痛片 2.41±0.38* 1.81±0.42* 1.20±0.48** 1.04±0.40** 1.00±0.44** 0.90±0.58Δ氢考 2.10±0.21* 1.57±0.37** 1.18±0.36** 0.98±0.39** 0.83±0.40 0.68±0.32**Δ氢考与金红止痛片比较P＜0.053、对大鼠棉球肉芽肿的影响选用体重182±21.5g♂大鼠27只，ip戊巴比妥钠30mg/kg麻醉后，于各鼠双铡鼠蹊部常规消毒后，切开1cm长小口，将灭菌称重为20mg的棉球(加青、链霉素混合液0.2ml，每ml含青霉素800mg，链霉素650mg从切口植入皮下，缝合皮肤后，每日各组igNS，金红止痛片5g/kg及10g/kg，连续6d后，于第7天打开切口，将棉球同其周围结缔组织一并取出，剔去脂肪组织，放烘箱烘干(过夜)称重，称重量减去棉球原重量即得肉芽肿重量，从表9知金红止痛片10g、kg组对棉球肉芽肿有显著抑制作用，而5g/kg组无显著抑制作用。
表9金红止痛片对大鼠棉球肉芽肿重量的影响(M±SD)组别剂量(g/kg·d) 鼠数(只) 肉芽肿重(mg)NS - 9188.4±59.8金红止痛片 5.0 9171.5±67.4金红止痛片 10.0989.6±24.5**(七)对大鼠实验性胃溃疡的作用(醋酸法)(10)大鼠22只，雌雄各半，于半空腹状态，下随机分为两组，逐只放入含乙醚的钟罩内，麻醉后取出，仰卧位固定于手术台上，剪去腹毛，作常规皮肤消毒。于剑突下腹正中部切口约2.5cm，轻轻勾出十二指肠，将腺胃部轻轻拉于腹外，于胃体与胃幽门窦交界处，将内盛10％醋酸0.05ml的微量注射器平刺入浆膜下约0.5mm，形成丘疹，将胃轻轻送回。缝合腹壁，肌层及皮肤(在整个手术期间均用含乙醚的棉球不时置胃动物鼻部作维持麻醉用)。术后次日igNS，金红止痛片10g/kgd，连续给12d，于第13d处死，开腹，结扎幽门和贲门，取胃浸于1％甲醛液中，固定10min，沿胃大弯剪开，将胃外翻倒掉内容物，轻轻冲掉食物残渣，观察各组溃疡情况。溃疡呈圆形或椭圆形，中心凹陷，四周微隆起，密布毛细血管。若溃疡已愈合，则周围稍有隆起，表面红润，有放射状细纹，用溃疡最长径和最短径表示溃疡指数。溃疡愈合百分率计算公式 从表10知金红止痛片10g/kg组与NS组比较有显著差异，有促进大鼠溃疡愈合的作用。
表10金红止痛片对实验性胃溃疡(醋酸法)的影响(M±SD)组别 剂量 动物数溃疡指数 愈合率(g/kg·d) (只) (mm) (％)NS - 9 5.36±1.32金红止痛片 10.0 102.47±1.07** 53.92小结经药效学试验表明，金红止痛片除具有延缓胃排空；降低胃液分泌量和总酸排出量，抑制胃蛋白酶分泌的作用外，并具有镇痛、解痉、抗炎、抗溃疡作用。此结果表明金红止痛片能调节胃肠功能，起到疏肝理气，和胃止痛之效。
具体实施例方式
实施例1取制备1000片片剂所需的原料川楝子645g，延胡索(醋制)645g，红花八角叶430g，云木香430g。按以下工艺制备1、取川楝子、云木香，称量后，加入不超出10倍量的水煮沸1.5小时，过滤，药渣再加入8倍量水煮沸1.5小时，过滤。合并2次滤液，浓缩至浸膏备用。
2、取延胡索(醋制)及红花八角叶，称量后，加入8倍量50％乙醇回流提取1.5小时，滤过，药渣再加入8倍量乙醇回流提取1.5小时滤过，合并滤液，减压回收乙醇得浸膏备用。
3、将1和2步的浸膏合并，减压干燥成干浸膏，称重，加入淀粉、糊精拌匀，制粒后压片，得到每片重0.5克的片剂1000片，每片含生药2.15g。
本片剂口服，一次3-5片，一日3-4次。
实施例2薄层色谱法定性鉴别上述制备的金红止痛片(1)取本品5片，研细后置锥形瓶中，加石油醚(60-90℃)20ml，充分振摇后超声提取1小时。分出醚层，置蒸发皿中浓缩至0.5ml作为供试品溶液，另取木香对照药材粉末0.5g，加石油醚6ml，充分振摇后超声提取1小时，分出醚层，浓缩至0.5ml作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典1995版一部附录35页)试验，吸取上述两种溶液各20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60-90℃)-醋酸乙酯一苯(14∶3∶3)为展开剂，展开，取出晾干，喷以5％香草醛稀硫酸液。加热数分钟后，供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点。
(2)取本品15片，研细，加乙醇35ml充分振摇，超声提取半小时后，过滤，滤液挥去乙醇，用10ml水将残渣转移至分液漏斗中，以醋酸乙酯20ml分两次萃取，每次10分钟；合并萃取液，蒸干。残渣加10％盐酸10ml于水浴上水解2小时滤过，滤液蒸干；残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取槲皮素对照品，加乙醇制成2mg/ml的溶液为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995版一部附录35页)试验，吸取供试品溶液30μl及对照品溶液10μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)为展开剂展开，晾干。自然光下观察，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色斑点。
(3)取本品15片，碾碎置入圆底瓶中，加入2ml蒸馏水和2ml浓氨水、润湿药粉，再加入40ml氯仿(分析纯)，回流提取1小时、滤过、将氯仿浓缩至5ml，作供试液进行薄层层析。另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml相当1mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995版一部附录35页)试验，吸取上述两种溶液各20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚-氯仿-甲醇(10∶6∶1)为展开剂、展开、取出、晾干、喷以碘化铋钾试液。供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例3测定金红止痛片中延胡索乙素的含量取本品10片，精密称定，研细置锥形瓶中，加氨水2ml碱化、摇匀、加苯30ml，放置12小时过滤，残渣再加苯30ml，摇匀，放置12小时，滤过，合并滤液，将滤液移至分液漏斗中，用0.25mol/L的硫酸提取三次，每次30ml，合并提取液，加氨水调至碱性，用氯仿提取三次，每次20ml，合并氯仿，用蒸馏水10ml洗涤后置水浴蒸干，残渣加氯仿5ml溶解，蒸干，再用少量氯仿溶解，精密加入0.01mol/L的硫酸25ml，置水浴挥去氯仿，放冷至室温，加甲基红指示剂3滴，用0.02mol/L的氢氧化钠液滴定，结果用空白试验校正。
每1ml 0.01mol/L硫酸相当于7.1084mg延胡索乙索。
本品含总生物碱，以延胡索乙素(C21H26O4N)计算，每片不少于0.5mg。
权利要求
1.一种治疗胃部疼痛的组合物，其特征在于由以下重量配比的原料制成川楝子3-5，醋制延胡索3-5，红花八角叶1-2，木香1-2。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各原料的重量配比为川楝子3，醋制延胡索3，红花八角叶2，木香2。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所用的木香为云木香。
4.一种制备根据权利要求1、2或3所述的组合物的方法，其特征在于按以下步骤进行按比例取各原料，将川楝子、云木香加适量水煎煮，所得滤液合并，浓缩至浸膏备用；醋制延胡索、红花八角叶加入适量40-95％乙醇液回流提取，所得滤液合并，减压回收乙醇，浓缩至浸膏备用；两步浸膏合并，加入常规赋形剂，干法或湿法制粒，制成颗粒剂，或制成胶囊剂，或进一步压片制成片剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于原料用水或乙醇提取2次，每次提取所用的水或乙醇为药材重量的8-10倍，每次提取时间为1-2小时，提取原料药所用的乙醇为50％乙醇。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的组合物在制备治疗胃溃疡、胃痛或浅表性胃炎的药物中的用途。
7.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的组合物在制备具有延缓胃排空作用、降低胃液分泌量和总酸排出量作用、抑制胃蛋白酶分泌作用中的至少一种作用的药物中的用途。
8.一种定性鉴别组合物中木香、槲皮素、延胡索乙素的方法，分别包括以下方法中的一种a.取组合物适量，加沸程为60-90℃的石油醚适量提取，收集提取液制备供试品溶液；另取木香对照药材粉末适量，加沸程为60-90℃的石油醚适量提取，收集提取液，作为对照药材溶液；吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以沸程为60-90℃的石油醚-醋酸乙酯一苯按体积比为14∶3∶3的混合溶剂为展开剂，展开，喷以5％香草醛稀硫酸液，加热显色，供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；b.取组合物适量，加乙醇提取，提取液浓缩，所得提取物用适量水将残渣混悬或溶解，以醋酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，除去溶剂，残渣加10％盐酸水解1.5-3小时，滤过，滤液蒸干；残渣加乙醇溶解，作为供试品溶液；另取槲皮素对照品，加乙醇制成对照品溶液；吸取供试品溶液及对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积配比为5∶4∶1的甲苯-甲酸乙酯-甲酸混合溶剂为展开剂展开，自然光下观察，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色斑点；c.取组合物适量，加入少量蒸馏水和等量浓氨水润湿药粉，再加入适量氯仿提取，收集提取液，浓缩至小体积，作供试液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成对照品溶液；吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以沸程为60-90℃的石油醚-氯仿-甲醇按10∶6∶1体积比的混合溶剂为展开剂展开，喷以碘化铋钾试液；供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；以上所述提取包括回流和超声波提取。
9.一种权利要求1-5中任一权利要求所述组合物的定性鉴别方法，包括以下方法中的任意一种或多种a.取组合物适量，加沸程为60-90℃的石油醚适量提取，收集提取液制备供试品溶液；另取木香对照药材粉末适量，加沸程为60-90℃的石油醚适量提取，收集提取液，作为对照药材溶液；吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以沸程为60-90℃的石油醚-醋酸乙酯一苯按体积比为14∶3∶3的混合溶剂为展开剂，展开，喷以5％香草醛稀硫酸液，加热显色，供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；b.取组合物适量，加乙醇提取，提取液浓缩，所得提取物用适量水将残渣混悬或溶解，以醋酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取液，除去溶剂，残渣加10％盐酸水解1.5-3小时，滤过，滤液蒸干；残渣加乙醇溶解，作为供试品溶液；另取槲皮素对照品，加乙醇制成对照品溶液；吸取供试品溶液及对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积配比为5∶4∶1的甲苯-甲酸乙酯-甲酸混合溶剂为展开剂展开，自然光下观察，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色斑点；c.取组合物适量，加入少量蒸馏水和等量浓氨水润湿药粉，再加入适量氯仿提取，收集提取液，浓缩至小体积，作供试液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成对照品溶液；吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以沸程为60-90℃的石油醚-氯仿-甲醇按10∶6∶1体积比的混合溶剂为展开剂展开，喷以碘化铋钾试液；供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；以上所述提取包括回流和超声波提取。
10.一种权利要求4或5所述片剂的定性鉴别方法，包括以下方法中的任意一种或多种a.取片剂5片，研细后置锥形瓶中，加沸程为60-90℃的石油醚20ml，充分振摇后超声提取1小时；分出醚层，置蒸发皿中浓缩至0.5ml作为供试品溶液，另取木香对照药材粉末O.5g，加沸程为60-90℃的石油醚6ml，充分振摇后超声提取1小时，分出醚层，浓缩至O.5ml作为对照药材溶液；吸取上述两种溶液各20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以沸程为60-90℃的石油醚-醋酸乙酯一苯按体积比为14∶3∶3的混合溶剂为展开剂，展开，取出晾干，喷以5％香草醛稀硫酸液；加热数分钟后，供试品色谱中在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；b.取片剂15片，研细，加乙醇35ml充分振摇，超声提取半小时后，过滤，滤液挥去乙醇，用10ml水将残渣转移至分液漏斗中，以醋酸乙酯20ml分两次萃取，每次10分钟；合并萃取液，蒸干；残渣加10％盐酸10ml于水浴上水解2小时滤过，滤液蒸干；残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取槲皮素对照品，加乙醇制成2mg/ml的溶液为对照品溶液；吸取供试品溶液30μl及对照品溶液10μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积配比为5∶4∶1的甲苯-甲酸乙酯-甲酸混合溶剂为展开剂展开，晾干；自然光下观察，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色斑点；c.取本品15片，碾碎置入圆底瓶中，加入2ml蒸馏水和2ml浓氨水、润湿药粉，再加入40ml氯仿，回流提取1小时、滤过、将氯仿浓缩至5ml，作供试液进行薄层层析；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml相当1mg的溶液作为对照品溶液；吸取上述两种溶液各20μl分别点于同一硅胶G薄层板上，以沸程为60-90℃的石油醚-氯仿-甲醇按10∶6∶1体积比的混合溶剂为展开剂，展开、取出、晾干、喷以碘化铋钾试液；供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
11.一种权利要求1-5中任一权利要求所述组合物的质量控制方法，其特征在于测定其中延胡索乙素的含量，按以下步骤进行取组合物适量，精密称定，研细置锥形瓶中，加氨水适量碱化、摇匀、加苯适量，放置10余小时过滤，残渣再加苯适量，摇匀，放置10余小时，滤过，合并滤液，将滤液移至分液漏斗中，用O.1-0.5mol/L的硫酸提取三次，合并提取液，加氨水调至碱性，用氯仿提取数次，合并氯仿，用蒸馏水洗涤后置水浴蒸干，残渣加氯仿溶解，蒸干，再用少量氯仿溶解，精密加入0.01mol/L的硫酸25ml，置水浴上挥去氯仿，放冷至室温，加甲基红指示剂3滴，用0.02mol/L的氢氧化钠液滴定，结果用空白试验校正。
全文摘要
本发明涉及一种治疗疼痛，特别是胃痛、慢性浅表性胃炎、胃溃疡的中药组合物及其制备方法和用途，本组合物由川楝子3－5，醋制延胡索3－5，红花八角叶1－2，木香1－2制成，其止痛效果较好、疗效产生较快、止痛范围较广泛而无药物依赖性、耐受性。
文档编号A61P1/04GK1526423SQ0311928
公开日2004年9月8日 申请日期2003年3月7日 优先权日2003年3月7日
发明者萧伟, 戴翔翎, 夏月, 凌娅, 沈静, 萧 伟 申请人:江苏康缘药业股份有限公司