专利名称：用于预防sars的利巴韦林黏膜给药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种用于预防SARS的利巴韦林黏膜给药制剂及制备方法传染性非典型肺炎是一种传染性很强的呼吸系统疾病，世界卫生组织将传染性非典型肺炎称为严重急性呼吸综合征(Severe AcuteRespiratory Syndromes)，简称SARS。目前除在国内部分地区有病例发生外，在世界其他多个国家和地区也有出现。该病主要通过近距离空气飞沫和密切接触传播的呼吸道传染病，据目前所知，冠状病毒的一个变种是引起非典型肺炎的病原体。该病毒在物体表面、空气飞沫中均能存活相当长时间，口腔、鼻、眼等处的黏膜，防护能力较弱，如果用携带病毒的手去揉口腔、鼻、眼等处，或空气飞沫直接进入这些部位，病毒就有可能侵入人体。利巴伟林是目前治疗SARS临床使用最广泛的药物。
黏膜给药是指药物与生物黏膜表面直接接触，通过该处上皮细胞进入组织或直接作用于黏膜的给药方式。由于黏膜不存在皮肤那样的角质层，且黏膜下毛细血管丰富，使黏膜给药具有剂量小，起效快，无肝脏首过代谢，生物利用度高等优点，而且因SARS病毒主要通过眼、鼻、口腔及上呼吸道等的局部黏膜进入人体引起疾病，因此局部用药是预防和提高疗效的重要手段。实验研究表明，利巴韦林通过口服或注射吸收后，药物绝大部分贮存在红细胞中，而且达到黏膜的浓度不到全身含量的1％，而采用黏膜给药方式，黏膜分泌物中的利巴韦林浓度是血浆高峰浓度的500-1000倍。因此临床上黏膜给药用量明显低于口服或注射用量，且疗效明显优于口服或注射给药等剂型。
目前常用的口腔、眼、鼻腔黏膜给药制剂有喷雾剂、粉(气)雾剂、滴鼻液、滴眼液等，这些黏膜给药制剂虽有剂量小，起效快，无肝脏首过代谢，生物利用度高等优点，但存在易流失，难于维持长久疗效和预防作用的缺点。
本发明提供一种利巴伟林黏膜给药的在体凝胶制剂。本发明黏膜给药的在体凝胶制剂为一种在室温及非生理环境下呈液体状态，而在生理环境下呈胶凝状态的眼、口腔或鼻腔用制剂。本发明在体凝胶制剂是一种用于预防SARS局部给药制剂，它以利巴韦林为主要成份，以泊洛沙姆407(又名Poloxamer 407、普流罗尼克F-127、Pluronic F-127)、卡波姆(Carbomer)、木质葡聚糖(Xyloglucam)等为凝胶基质，辅以等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂、灭菌注射用水等制成眼、口腔或鼻用凝胶剂。该制剂具有特殊胶凝性质，黏膜给药后，凝胶在局部停留时间较长，不易流失，能维持有效药物浓度，且刺激性小，毒性低，相容性好，是一个理想的黏膜给药制剂。
本发明黏膜给药在体凝胶制剂，是由下列组分组成组分 含量(重量％)利巴韦林 0.1-15凝胶基质 0.1-50抑菌剂0.01-0.3
等渗调节剂 0.1-10pH调节剂 调节制剂的pH值为5-9的量水 加至100％本发明在体凝胶制剂中的主要组分是利巴韦林，它又名三氮唑核苷或病毒唑，英文名Ribavirin，化学名1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。
凝胶基质是选自下列聚合物中的一种型号泊洛沙姆407又名Poloxamer 407、普流罗尼克F-127、PluronicF-127等，为聚氧乙烯聚氧丙烯醚[即α-氢-ω-羟聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)c]嵌段共聚物，平均分子量为9840-14600。
卡波姆又名卡波普耳、卡泊末、Carbomer等。
木质葡聚糖Xyloglucam。
抑菌剂是选自下列苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或一种以上的混合物。
等渗调节剂是选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇及其他用于调节渗透压的常规药用辅料。
pH调节剂是采用氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺及其它用于调节pH的常规药用辅料。
本发明的另一目的是提供了利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂的制备方法。
步骤如下按上述配方的称量将利巴韦林搅拌溶解于水，再加入凝胶基质、抑菌剂、等渗调节剂，搅拌使溶解。用pH调节剂调节溶液pH值为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水至总量，取样进行质量鉴定，合格后，按GMP要求分装，包装即得。
本发明制剂产品的理化性状(1)室温及非生理环境下为液体，生理环境下成为凝胶，黏度随外应力的增加而降低。
(2)黏膜给药后，能在黏膜表面形成凝胶，胶凝时间为5-300秒。
本发明眼用制剂适用于预防SARS及其它已知的利巴韦林有效的病症，如呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性肺炎与支气管炎，流行性出血热和拉沙热的预防和治疗。
用法本品滴于眼睑、鼻腔或喷雾于咽喉处，每日2-3次，每次1-2滴，或遵医嘱。
本发明的利巴韦林黏膜给药的在体凝胶制剂为一种室温及非生理环境下成液体状态，生理环境下呈凝胶的眼、口腔或鼻腔用制剂。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，可提高患者依从性和耐受性。与常用黏膜给药剂型相比有如下优点①本品室温下为液体状态，剂量容易准确控制、使用方便，且滴入眼内后易于铺展与配置。②凝胶为水性基质，粘性适中，润滑性好，对眼部无刺激性，且透明性好，不影响视线，使用后不留痕渍，因此不会影响美观，使用舒适。③凝胶给药与黏膜后，均匀铺展，且粘度增大粘附在黏膜上，不易流失，从而使药物在局部缓慢释放，维持相对长的治疗时间，增强预防与治疗效果。④本发明的在体凝胶制剂在流变学上呈塑性或假塑性性质，随切变应力增加而黏度降低，使用感觉舒适。
本发明的利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂动物药效试验如下以林巴韦林在体凝胶，加入1％的生物染色剂荧光素钠，作为受试物。另取市售利巴韦林滴眼液，加入1％的荧光素钠染色剂，作为对照物，进行兔眼黏膜给药保留时间试验。选取10只健康成年白色家兔，将动物左眼的下眼睑从眼球上轻轻拉开，取受试物0.1ml滴入结膜囊内，将上下眼睑闭合10秒；右眼给予对照物，将上下眼睑闭合10秒。测定家兔双眼自药品滴入眼内后至荧光素钠在眼球表面和结膜囊内消失时间(紫外灯下观察)。结果见表5-2表5-2兔眼给药保留时间试验结果(时间分钟)编号1234578910受试物 50 55 50 50 60 55 50 50 55对照物 10 10 10 10 15 10 10 15 10以上实验研究表明本品能显著延长药物在黏膜保留时间，药物的使用次数可较同类黏膜给药制剂减少，这样既保证了预防和治疗效果，降低药物的毒副作用，又大大方便了患者。能应用于临床，是一个很有效的预防SARS新药，因此本发明黏膜给药在体凝胶制剂具有广阔的开发前景。
具体实施例方式
实施例1取注射用水39Kg，加利巴韦林0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆40710Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用硼酸调节pH为6，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后，按GMP要求分装于滴眼用瓶中，包装即得。
实施例2取注射用水45Kg，加利巴韦林0.05Kg，搅拌使溶解。取卡波姆0.15Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎溴铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N盐酸调节pH为5，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg，取样进行质量鉴定，合格后，按GMP要求分装于鼻用定量喷雾瓶中，包装即得。
实施例3取注射用水45Kg，加利巴韦林0.5Kg，搅拌使溶解。取木质葡聚糖0.15Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，甘油0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为7。溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。
实施例4取注射用水39Kg，加利巴韦林0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆40710Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用硼酸调节pH为6，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后，按GMP要求分装口腔定量喷雾瓶中，包装即得。
实施例5取注射用水45Kg，加利巴韦林0.05Kg，搅拌使溶解。取卡波姆0.15Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎溴铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N盐酸调节pH为5，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg，取样进行质量鉴定，合格后，按GMP要求分装于滴眼液瓶中，包装即得。
权利要求
1.一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其特征在于该制剂包括重量百分比计的下列组分组成利巴韦林 0.1-15凝胶基质 0.1-50抑菌剂 0.01-0.3等渗调节剂 0.1-10pH调节剂 调节制剂的pH值为5-9的量水 加至100％
2.根据权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其特征在于其中所述的凝胶基质为泊洛沙姆407、卡波姆或木质葡聚糖。
3.要根据权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其特征在于其中所述的抑菌剂为选自苯扎氯铵、苯扎溴铵或尼泊钾、乙、丙酯中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其特征在于其中所述的等渗调节剂为选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇。
5.根据权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其特征在于其中所述的pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠或三乙醇胺。
6.根据权利要求1或2所述的凝胶基质，其特征在于其中所述的泊洛沙姆407为聚氧乙烯聚氧丙烯醚[即α-氢-ω-羟聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)c]嵌段共聚物，平均分子量为9840-14600。
7.一种如权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂的制备方法，其特征在于该方法为按上述配方的称量将利巴韦林搅拌溶解于水，再加入凝胶基质、抑菌剂、等渗调节剂，搅拌使溶解。用pH调节剂调节溶液pH值为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水至总量，取样进行质量鉴定，合格后，按GMP要求分装，包装即得。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种利巴韦林粘膜给药制剂。该制剂包括利巴韦林作为主要活性成分与凝胶基质、抑菌剂、等渗调节剂、pH调节剂与水组成的。本发明的制剂可用于眼、口腔或鼻腔、药效试验表明可用于预防SARS病毒。本发明提供了制备方法。
文档编号A61K31/7042GK1452982SQ0312949
公开日2003年11月5日 申请日期2003年6月25日 优先权日2003年6月25日
发明者郑梁元, 汪世琼 申请人:上海兴康医药研究开发有限公司