专利名称：博宁霉素在治疗乳头瘤病毒所致疾病中的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的抗肿瘤抗生素在治疗乳头瘤病毒所致疾病中的新用途。
背景技术：
由乳头瘤病毒(Papilloma virus)引起的皮肤肿疣简称为疣(Warts)。该病毒广泛存在于自然环境中，对各种物理、化学因素的抵抗力强。病毒的基因组为双股环状DNA。一方面，该病常见于乳牛，其发病率可达30％以上，甚至可高达59％。生长于牛乳头皮肤的瘤体，可呈各种形状，如蕨状、指状、扁平状等。患有此病的乳牛，由于乳汁中含有该病毒而影响奶质甚至成为乳牛被淘汰的直接原因。另一方面，人类乳头瘤病毒(HPV)能够引起寻常疣、尖锐湿疣(又称生殖器疣或性病疣)、寻常疣和扁平疣等。尖锐湿疣的发病率在许多国家和地区日趋上升，现在已成为发达国家最常见的一种病毒性性传播疾病。在我国，其发病率已占性病传播疾病的第二位。目前认为，尖锐湿疣的传染源不仅是患者，病毒携带者及亚临床感染者均具传染性。传统的物理性治疗和激光、冷冻等手段由于不能消除亚临床感染，愈后极易复发，治疗非常棘手。研究还发现了许多生殖器肿瘤的形成与HPV有关的证据。目前用于治疗尖锐湿疣的药物如足叶毒甙等，因毒副作用较大，影响了治疗效果，特别是刺激性强为患者难以接受。针对该病的疫苗，因制苗繁琐，免疫期短，保护率低也未得到推广应用。研究还发现了许多生殖器肿瘤的形成与HPV有关的证据。所以寻找一种疗效显著、毒副作用小的治疗乳头状瘤病的药物十分必要。本实研室此前的研究表明，博宁霉素(亦称Z-893)具有良好的抗肿瘤活性，特别是对动物移植性肝癌的作用与博安霉素相当，但其急性毒性比博安霉素低一倍，尤其是其肺毒性极低，该项研究成果已申请了中国专利[发明专利公报，15(41)，公开号CN1231340A]。本发明人随后的研究进一步证明，博宁霉素对乳头瘤病毒引起的各种疣肿也显示出良好的作用，为将其开发成为一种治疗乳头瘤病毒所致疾病的有效药物提供了依据。本发明所使用的博宁霉素(Boningmycin)是一种新的糖肽类抗生素，属博来霉素(Bleomycin)族药物，其化学结构如下 R＝NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NHCOCH3MW1540(M+1，FAB-MS)C62H98N20O22S2博宁霉素是从争光霉素(博莱霉素)复合物中分离得到的一个新化合物。争光霉素是由轮枝链霉菌平阳变种(Streptomyces verticillus var.pingyangensis n.sp)[微生物学报，1979；19(4)361-364]产生的一组具有抗肿瘤活性的复合物。博宁霉素可由轮枝链霉菌平阳变种经深层发酵培养、分离提取得到。
本发明的目的在于提供一种博宁霉素在治疗乳头瘤病毒所致疾病特别是在治疗尖锐湿疣、寻常疣和扁平疣病中的新用途。
发明内容
博宁霉素的生物学试验本发明用于治疗乳头瘤病毒所致疾病的药物为博宁霉素，其剂型可以是博宁霉素霜剂，也可以是软膏、凝胶剂、搽剂或注射剂等。所说的剂型可按常规的制备方法得到。
1、安全性试验动物北京黑白花乳牛公犊1头，7日龄。
药品0.5％的博宁霉素霜剂，以霜剂基质作对照。
方法于所选公犊左右后肢内侧皮肤上分别选取3×3cm2面积各一块，其中左后肢涂博宁霉素霜剂，右后肢相应部位涂博宁霉素霜剂之基质，作为对照。每日上下午各涂药1次，连续进行7天。
观察每日两次(上午8:30，下午15:30)观察试验牛用药部位皮肤有无红、肿、热、痛及机能障碍变化；有无起泡、破溃、坏死、结痂等病变，以判定所说药物对试验牛皮肤的生物安全性。
结果通过7天试验，不论左后肢股内侧对照皮肤还是右后肢相应部位的皮肤，均未发生颜色改变，也未发生起泡、溃疡等病变，与未涂药部位皮肤没有区别。在试验期内，受试犊牛采食、饮水、体温、呼吸及精神状态均正常。说明，博宁霉素霜剂临床使用是安全的。
2、药效学试验动物将临床患病牛随即分为两组，每组6头，其中一组作为实验组，另一组作为对照组，实验组中有两头乳牛的瘤体呈指状，其余病例的瘤体均呈扁平状。
药品0.5％的博宁霉素霜剂，霜剂基质作为对照。
方法将牛群中自然发病的乳牛从原群体中调出，集中饲养，使实验组与对照组条件一致，即饲养环境、饲养方式、饲养、饲养的数量与质量基本一致。每次挤奶之后，立即将药物和基质涂抹于实验牛和对照牛乳头皮肤的肿瘤上，连续进行10天。
观察逐日统计、记录受试牛及对照牛病变情况如肿瘤发生的部位、瘤体大小变化(用卡尺量最大瘤体的直径)、形状、颜色、有无脱落迹象等(表1)。
表1 0.5％博宁霉素霜剂治疗奶牛乳头状瘤的效果实验组对照组牛号 日期 瘤体*形状 剥蚀 脱落 牛号日期瘤体*形状 剥蚀 脱落大小(mn)大小(mn)95261 实验前4.1 指状- -96022实验前 3.2指状- -实验后脱落- + 实验后 3.2指状- -95034实验前3.8 指状--96162 实验前 3.5扁平--实验后 脱落-+ 实验后 3.5扁平--96072实验前6.3 扁平--96028 实验前 2.7扁平--实验后6.1 扁平+- 实验后 2.8扁平--96306实验前3.6 扁平--95274 实验前 4.3扁平--实验后3.6 扁平+- 实验后 4.3扁平--96047实验前4.4 扁平--96061 实验前 3.1扁平--实验后4.3 扁平+- 实验后 3.0扁平--96059实验前0.2 扁平--1515 实验前 8.7扁平--实验后0.2 扁平+- 实验后 8.8扁平--*指最大瘤体基部直径实验结果表明，0.5％博宁霉素霜剂对乳头状瘤有良好的治疗作用。在10天的疗程中，两例指状乳头瘤分别于第6天和第9天脱落，脱落处皮肤虽然微皱但与周围皮肤无明显界限，无瘢痕形成。对照组的指状瘤实验结束时与实验前无明显区别，没有脱落现象。
由于扁平瘤呈角化状态表面较硬，虽然博宁霉素霜剂未能使其脱落，也未引起瘤体缩小(瘤体基部直径无明显变化)，但所有实验组的瘤体表面均发生明显的剥蚀，表现为瘤体表面粗糙、脱皮、外观呈剥蚀状，使瘤体在皮肤表面的突起程度明显缩小，肿瘤的高度下降。以上现象，在实验组4头奶牛的表现是一致的，而对照组的5头奶牛的扁平瘤体均未发生剥蚀、脱皮现象，且个别瘤体的高度较实验前增加，说明，0.5％博宁霉素霜剂可引起扁平状乳头瘤的剥蚀、脱皮，能抑制其生长。
发明效果本发明的优点在于所使用的药物博宁霉素具有很低毒性，尤其肺毒性极低，且具抗病毒作用的重要特点，既可全身用药，也可局部外用。外用霜剂治疗乳头瘤病毒所致的肿疣，疗效显著，无局部刺激作用，克服了临床用于治疗同类疾病的抗肿瘤药或专门药物存在的缺陷，具有良好的应用前景。
权利要求
1.博宁霉素在制备治疗乳头瘤病毒所致疾病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征是指在制备治疗尖锐湿疣、扁平疣和寻常疣药物中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征是优选在制备治疗尖锐湿疣药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新抗肿瘤抗生素博宁霉素在治疗乳头瘤病毒所致疾病中的新用途，该病是一种皮肤肿疣，既常见于乳牛等动物，也广泛存在于人类，如人类寻常疣、尖锐湿疣(又称生殖器疣或性病疣)、寻常疣和扁平疣等，目前尚无满意地治疗手段，本发明是将抗肿瘤抗生素博宁霉素制备成所需剂型如霜剂，用以治疗乳头瘤病毒引起的肿疣等疾病，获得了满意的效果，疗效显著，毒性很低，未发现对皮肤的刺激作用或其它不良反应，有望开发成为治疗乳头瘤病毒引发的各种疾病的新药。
文档编号A61P17/00GK1481893SQ0314137
公开日2004年3月17日 申请日期2003年6月6日 优先权日2003年6月6日
发明者许鸿章, 陈汝贤, 张瑞, 鲁敏 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所