专利名称：用于缓释的聚合物包衣的微粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于非胃肠道施用治疗剂的缓释微粒。
背景技术：
用于医疗的多种药物、蛋白和肽容易在给药位点发生降解。此外，这些治疗剂当中有很多具有非常短的体内半衰期。因此，为了达到理想疗效需要多次注射或多个口服剂量。通过使用具有治疗剂控释作用的可非胃肠道给药的缓释制剂来提高含有活性组分的这些治疗剂的疗效是可取的。
为了被管理机构批准用于人，非胃肠道使用的制剂必须满足多个要求。其必须是生物相容和生物可降解的，并且所用的所有物质及其降解产物应当没有毒性。此外，用于注射的颗粒治疗剂必须足够小以能够通过注射针头，这优选意味着它们必须小于200微米。在其生产和贮存期间或者给药后，治疗剂在制剂中应当不在任何大程度上降解，并且应当以具有可再现动力学的生物活性形式释放。
对于需要非胃肠道给药的治疗剂已提出了各种剂型。例如，可通过使用凝聚剂例如矿物油、植物油等的相分离方法将治疗剂微囊化，从而形成含有治疗剂的微粒。
另一种微囊化方法需要形成含有治疗剂、聚合物和水的三相乳液。干燥步骤使得治疗剂的微粒被微囊化到聚合物中。
还报道了通过喷雾干燥、旋转盘或流化床技术将生物可降解聚合物与治疗剂合并在一起来形成微粒。
如上所述，还需要控制微囊化治疗剂从可非胃肠道给药的缓释微粒制剂中以精确方式释放。治疗剂的初始释放速度经常比较快。这称为治疗剂从微粒中的初始爆发。在多种基于生物可降解聚合物的控释系统中，治疗剂的释放速度和初始爆发在很大程度上取决于掺入到微粒中的治疗剂的量。这是因为以较高的负载量在微粒中形成了通道所致。
一种众所周知的控制治疗剂从固体核芯中释放的方法是涂上合成的生物可降解聚合物包衣，在核芯颗粒的表面上产生控速膜。治疗剂的释放速度和产生爆发受多种因素的控制，包括包衣厚度、治疗剂经由构成包衣的合成聚合物的扩散性以及聚合物的生物降解速度。
涂敷包衣的方法经常需要在包衣加工之前使用溶剂将包衣聚合物溶解。当组合物的熔点高到足以引起治疗剂性能改变的程度时会有此需要。
合成聚合物可包括脂族聚酯、多元酸酐和聚(原酸酯)。可吸收的合成聚合物一般是通过水解机制降解。这样的可吸收的合成聚合物包括均聚物例如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己酸内酯)、聚(碳酸亚丙基酯)和聚(对二氧杂环己烷酮)，和共聚物例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己酸内酯-共-乙交酯)和聚(乙交酯-共-碳酸亚丙基酯)。聚合物可以是统计学无规共聚物、多嵌段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。
通过多元醇、多元酸和脂肪酸的缩聚反应制得的醇酸型聚酯在各种产品，包括化学树脂、珐琅、清漆、油漆中用于涂料工业。聚酯还用于食品工业以制备用作脂肪替代品的纹饰油和乳液。
非常需要在非胃肠道治疗剂给药中用作包衣的聚合物，这样的聚合物既具有低熔点，在熔化时又具有低粘度，由此使得在制备治疗剂的非胃肠道给药组合物中能够采用不使用溶剂的加工技术，这样的聚合物可迅速结晶，并在6个月内生物降解。
发明内容
本发明涉及用于非胃肠道施用治疗剂、尤其是药物的缓释微粒。更具体来说，本发明涉及具有包含治疗剂的生物可降解聚合物核芯和包衣的微粒，其中所述包衣含有合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合蜡，所述聚合蜡包含多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，所述聚合蜡具有如通过差示扫描量热法测定的低于约70℃的熔点。
本发明提供了包含生物可降解聚合物微粒的微粒制剂，所述生物可降解聚合物含有治疗剂，并且包衣上生物可降解聚合物膜以精确地控制治疗剂从微粒中的释放速度。
本发明包衣微粒的构造的示意图如附图1所示。该附图显示了具有核芯12和包衣层14的微粒10。核芯12含有治疗剂18和药物载体16。微粒10的直径小于约200微米，其直径足够小以通过注射针头。在附图1中，治疗剂18是作为悬浮在药物载体16中的球形颗粒显示的。本领域技术人员能够想象到在形状上不是球形的治疗剂18。治疗剂18还可以溶解在药物载体16中，并且核芯12在附图1中显得是均匀的。
合成聚合物可用作微粒10的核芯12中的药物载体16。这些聚合物可包括脂族聚酯、多元酸酐和聚(原酸酯)。可吸收的合成聚合物一般是通过水解机制降解。这样的可吸收的合成聚合物包括均聚物例如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己酸内酯)、聚(碳酸亚丙基酯)和聚(对二氧杂环己烷酮)，和共聚物例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己酸内酯-共-乙交酯)和聚(乙交酯-共-碳酸亚丙基酯)。聚合物可以是统计学无规共聚物、多嵌段共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。
优选使用合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合物作为微粒10醇酸聚合物的核芯12中的药物载体16。醇酸聚合物已通过几种已知方法制得。例如，Van Bemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)通过将琥珀酸酐与甘油缩合制得了醇酸型聚合物。在“脂肪酸”方法(参见Parkyn等人Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，Vol.2和Patton在Alkyd Resins Technology，Wiley-Interscience NewYork(1962))中，将脂肪酸、多元醇和酸酐混合在一起以进行反应。“脂肪酸甘油单酯”方法包括用甘油将脂肪酸酯化的第一个步骤，当第一个反应完成时，加入酸酐。然后将该反应混合物加热，发生了聚合反应。在“油-甘油单酯”方法中，将油与甘油反应以形成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。然后通过与酸酐反应来将该混合物聚合。
微粒10的包衣层14是聚合蜡形式的醇酸聚合物。用于本发明的聚合蜡是多元酸或其衍生物、脂肪酸和多元醇的反应产物，并且可归为醇酸聚酯蜡。如本文所用的蜡是固体、低熔点物质，当温热时其是可塑性的，并且由于其较低的分子量，当熔化时是可流动的。本发明聚合蜡优选通过多元酸或其衍生物与甘油单酯的缩聚反应制得，其中甘油单酯包含反应性羟基和脂肪酸基团。预期的水解副产物有甘油、二羧酸和脂肪酸，所有这些都是生物相容的。用于本发明的聚合蜡优选具有如通过凝胶渗透色谱法测定的约1000克/摩尔-约100000克/摩尔的数均分子量。聚合蜡包含具有脂肪酸酯侧基的脂族聚酯骨架，根据脂肪酸链长其迅速结晶，并表现出较低的熔点，例如熔点低于约100℃、优选低于约70℃。聚合蜡的熔点更优选为约25℃-约70℃。用于本发明的聚合蜡在室温一般是固体。
用于制备本发明所用的聚合蜡的脂肪酸可以是饱和或不饱和的，并且链长可以为C14-C30。这样的脂肪酸的实例包括但不限于硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、己酸、癸酸、月桂酸、亚油酸和油酸。
可用于制备聚合蜡的多元醇包括但不限于二醇、聚甘油、聚甘油酯、甘油、糖和糖醇。甘油由于其丰富和低成本而是优选的多元醇。
可用于制备本发明所用聚合蜡的甘油单酯包括但不限于一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油、一肉豆蔻酰基甘油、一己酰基甘油、一癸酰基甘油、一月桂酰基甘油、一亚油酰基甘油、一油酰基甘油及其组合。优选的甘油单酯包括一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油和一肉豆蔻酰基甘油。
可使用的多元酸包括天然多官能羧酸例如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸；羟基酸例如二乙醇酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸；和不饱和酸例如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酸酐例如琥珀酸酐、二乙醇酸酐、谷氨酸酐和马来酸酐，混合酸酐、酯、活化的酯和酰卤。上述多官能羧酸是优选的。
在一些本发明实施方案中，聚合蜡可由多元酸或其衍生物、甘油单酯以及至少一种选自下列的多元醇制得乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、二-2-羟基乙醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、其它二醇、直链聚乙二醇、支链聚乙二醇、直链聚丙二醇、支链聚丙二醇、直链聚(乙二醇-共-丙二醇)和支链聚(乙二醇-共-丙二醇)。
在制备用于本发明的聚合蜡的过程中，必须考虑到聚合蜡所需的特别的化学和机械性质。例如，改变化学组成可改变物理和机械性质，包括吸收时间。共聚物可通过使用二醇、三醇、多元醇、二元酸、三元酸和不同的一链烷酰基甘油酯(以满足所需的一组性质)的混合物来制得。类似地，可制备两种或更多种醇酸聚酯的混合物来根据不同应用调节性质。
通过增加脂肪酸侧链的长度或骨架中二元酸的长度，可提高本发明醇酸聚酯蜡的疏水性。或者，通过在组成中使用羟基酸例如苹果酸、酒石酸或柠檬酸或某些含氧二元酸，或者通过在多嵌段共聚物的形成中使用聚乙二醇或通常称为Pluronics的聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物，可提高本发明醇酸聚酯蜡的亲水性或两亲性。
也可以合成除了酯键以外还含有其它键的共聚物；例如酯-酰胺、酯-碳酸酯、酯-酸酐和酯-尿烷。
可使用多官能单体来产生交联聚合蜡网状结构。或者，可通过使用含有至少一个双键的多元醇、多元酸或脂肪酸来引入双键以能够进行光致交联。如果聚合物具有足够的水溶解或膨胀性，则使用该方法可制得水凝胶。
官能化的聚合蜡可通过选择合适的单体来制得。具有羟基侧基的聚合物可通过在合成中使用羟基酸例如苹果酸或酒石酸来合成。也可以合成具有胺、羧基或其它官能团侧基的聚合物。
醇酸聚酯的聚合优选在有机金属催化剂存在下，于高温在熔体缩聚条件下进行。有机金属催化剂优选为基于锡的催化剂例如辛酸亚锡。催化剂优选以这样的摩尔比存在于混合物中，即多元羧酸与催化剂的摩尔比为约15000/1-80000/1。反应优选在不超过约120℃的温度进行。较高的聚合温度可导致共聚物的分子量进一步增加，这可能是多种应用所期望的。所选的确切反应条件将取决于多种因素，包括所需聚合物的性质、反应混合物的粘度和聚合物的熔化温度。可通过评价这些和其它因素来确定优选的温度、时间和压力反应条件。
一般将该反应混合物保持在约180℃。可让聚合反应在该温度进行直至达到共聚物的所需分子量和转化百分比，通常进行约15分钟-24小时。增加反应温度通常会减少达到特定分子量所需的反应时间。
在另一个实施方案中，醇酸聚酯的共聚物可这样制得形成在熔体缩聚条件下聚合的醇酸聚酯预聚物，然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚物。然后让该混合物经受所需的温度和时间条件以用内酯单体共聚该预聚物。根据预聚物所要给予共聚物的所需特征，预聚物的分子量及其组成可以改变。本领域技术人员将认识到，本文所描述的醇酸聚酯预聚物还可以由一种以上的二醇或二元羧酸的混合物形成。
可将本发明的聚合物、其聚物和混合物交联以影响机械性质。交联可通过加入交联增强剂、辐射例如γ-辐射或联合采用二者来完成。特别是，可使用交联控制本发明物质在水中所经历的溶胀的量。
本发明醇酸聚酯的一种有利性质是酯键是水解不稳定的，因此，聚合物是可生物吸收的，这是因为当暴露于湿润的身体组织时，其易于分解成小的片断所致。在这点上，虽然可将共-反应物掺入到用于形成醇酸聚酯的多元酸和二醇的反应混合物内，但是该反应混合物优选不含有一定浓度的会使得随后制得的聚合物不能被吸收的任何共-反应物。如果使所得聚合物不能被吸收，该反应混合物优选基本上不含任何这样的共-反应物。
为了形成微粒10的核芯12，将用作药物载体16的聚合物与有效量的治疗剂18混合。常用的微囊化方法包括旋转盘、喷雾干燥、流化床或三相乳化技术。
制备本发明含有药物的微粒的优选技术使用旋转盘技术。将用作核芯12中的药物载体16的聚合物与治疗剂18在超聚合物熔点的温度下混合。然后将该混合物以控制速度进料到旋转盘的中央，该旋转盘被加热以确保该混合物在旋转盘表面上保持液态。旋转盘的旋转使得在旋转盘表面上形成一层薄的药物/聚合物混合物液体膜。该液体膜迅速从旋转盘的表面向外抛掷，并且小滴在将其收集之前固化。在氮覆盖下进行该加工以防止聚合物在高温下降解。使用该方法制得的微粒具有约50-150μm的平均粒径。
将上述聚合蜡用于微粒10的包衣层14中。可使用常规流化床包衣法将聚合蜡作为包衣涂敷。在流化床包衣法中，首先在包衣室内将如上所述形成的微粒悬浮在向上移动的气流中。将溶解在溶剂中的或优选作为熔化物的聚合蜡包衣材料喷雾到微粒的移动的流化床内以给微粒包衣。收集包衣的微粒，除去任何残余的溶剂。
最优选地，本发明聚合蜡既用作微粒10的药物载体16，也用作包衣层14。在该实施方案中，包衣层14与核芯16之间的结合应当是优良的。涂敷在微粒10表面上的聚合蜡的量可凭经验容易地确定，并且将取决于其中需要缓释或中等缓释的具体应用。
合适的稀释剂和载体是通常以辅助注射目的用于药物制剂中的那些。稀释剂包括但不限于生理盐水溶液；植物油；基于二醇的溶剂例如聚乙二醇、丙二醇、环亚甲基甘油醚或其混合物；甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯等。用作稀释剂的粘度增强剂包括但不限于任一种下列物质或至少两种下列物质的混合物的水溶液藻酸、膨润土、卡泊姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维素、羧甲基纤维素二钠、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、果胶、聚氧化乙烯、二氧化硅、胶态二氧化硅、藻酸钠、西黄蓍胶、黄原胶。用作稀释剂的这些粘度增强剂的水溶液还可以含有表面活性剂。
合适的赋形剂和稳定剂是常用于药物制剂中的那些。在可用于这样的制剂的组分当中，下列组分是特别适用的酸化剂(柠檬酸、富马酸、盐酸、苹果酸、磷酸、丙酸、硫酸和酒石酸)、碱化剂(氨溶液、碳酸铵、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、酒石酸二钠和琥珀酸二钠六水合物)和抗氧化剂(1-抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钙和硫代二丙酸二月桂酯)。
可用于本发明包衣微粒10中的治疗剂18的种类非常多。可经由本发明药物组合物施用的治疗剂包括但不限于抗感染剂例如抗生素和抗病毒剂；镇痛剂和镇痛剂组合；减食欲剂；驱虫剂；抗关节炎剂；抗哮喘剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；制尿剂；止泻剂；抗组胺药；抗炎剂；抗偏头痛制剂；止恶心剂；抗肿瘤剂；抗震颤麻痹剂；止痒剂；精神病治疗剂；退热剂；解痘剂；抗胆碱能剂；拟交感神经剂；黄嘌呤衍生物；心血管疾病治疗剂，包括钙通道阻断剂和β-阻断剂例如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压剂；利尿剂；血管舒张剂，包括通常的冠状、周围和脑血管舒张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒治疗剂，包括减充血剂；激素例如雌二醇和其它甾族化合物，包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；抗副交感神经药；精神刺激剂；镇静剂；安定药；天然或基因工程蛋白、多糖、糖蛋白或脂蛋白；寡核酐酸、抗体、抗原、胆碱能药物、化疗剂、止血剂、凝血溶解剂、放射剂和细胞静止剂。
本发明微粒可以以任意合适的剂型给药，例如作为口服给药、非胃肠道给药、作为植入物皮下给药或作为栓剂阴道给药。治疗剂可作为液体、细分散的固体或任何其它合适的物理形式给予。微粒通常但是任选地包含一种或多种添加剂例如但不限于无毒辅助物质例如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。其它合适的添加剂可与聚合蜡和治疗剂或化合物一起配制。
治疗剂的量将取决于所用的特定药物和所治疗的病症。治疗剂的量典型地为占微粒核芯重量的约0.001％-约70％、更典型地约0.001％-约50％、最典型地约0.001％-约20％。
包含在非胃肠道给药制剂中的醇酸聚酯蜡的量和类型将根据所需释放特性和所用治疗剂的量改变。产品可含有聚酯的混合物以给制剂提供所需释放特性或稠度。
在与包括血液等在内的体液接触时，醇酸聚酯蜡发生逐渐降解，主要通过水解发生降解，同时在持续或延长的期间内释放出分散的治疗剂(与从等渗盐水溶液中释放相比)。这可在延长的时间内，例如在约1-约2000小时、优选约2-800小时的时间内释放有效量例如0.0001mg/kg/小时-10mg/kg/小时的治疗剂。该剂型可根据所治疗的个体、疾病的严重程度、临床医师的判断等按照需要给药。
可在体外和体内模型中适当地测试治疗剂与醇酸聚酯蜡的个体制剂以实现所需的治疗剂释放特性。例如，可用醇酸聚酯蜡配制治疗剂，并对动物口服给药。然后可通过合适的手段例如通过在特定时间采集血样并分析血样中治疗剂浓度来监测释放特性。按照该操作或类似操作，本领域技术人员能够配制各种制剂。
提供下述实施例仅是为了举例说明，并不是为了以任何方式限制本发明所要求保护的范围。对于本领域技术人员来说，在本发明范围和实质范围内的多种其它实施方案将变得显而易见。
附图1是本发明包衣微粒的构造的示意图。
附图2是利哌利酮从包衣和未包衣的微粒中缓释的图。
附图3是茶碱从包衣和未包衣的微粒中缓释的图。
具体实施例方式
在下述实施例中，合成的聚合蜡是通过差示扫描量热法(DSC)、凝胶渗透色谱法(GPC)与核磁共振来确定其特征的。DSC测定是在得自TAInstrument的2920 Modulated Differential ScanningCalorimeter上用铝样品盘和重5-10mg的样本进行的。将样本以10℃/分钟的速度从室温加热至100℃；以30℃/分钟的速度骤冷至-40℃，然后以10℃/分钟的速度加热至100℃。对于GPC，使用具有Millernnium 32 Software的Waters System和410 Refractive IndexDetector。使用THF作为溶剂测定相对于聚苯乙烯标准物的分子量。质子NMR是在氘代氯仿中在使用Varian软件的400MHz NMR光谱计上获得的。实施例1合成聚(一硬脂酰基甘油-共-琥珀酸酯)该共聚物是在Design Integrated Technology，Inc.ofWarrenton，Virginia制造的8CV Helicone Mixer中制得的。称重2510.5克(6.998摩尔)一硬脂酰基甘油置于聚乙烯袋中。将700.4克(7.004摩尔)琥珀酸酐加到一个3升玻璃烧杯中。将1.41ml 0.33M辛酸亚锡溶液抽到2.00ml玻璃注射器内。将所有3种材料覆盖，并转移到8CV反应器中。让搅拌器以8rpm倒转30分钟，然后将该反应器在完全真空下保持至少5小时。真空为0.43mmHg。油夹套温度设定为180℃。搅拌设定为8rpm倒转。记录油夹套入口温度已经达到180℃的时间，作为聚合的时间0。反应在180℃持续46.5小时。将聚合物排放到干净的铝圆盘内。一旦该溶液结晶，即将其脱玻璃并除去任何玻璃片段。聚合物是琥珀色固体。
DSC测得熔点为46.84℃，比热容为63.57J/gm。GPC测定的数均分子量为2932，重均分子量为38442。1H NMR表现出下列峰δ0.86三重峰(3H)、1.26多重峰(28H)、1.61多重峰(2H)、2.30多重峰(2H)、2.65多重峰(4H)、4.16多重峰(2H)、4.34多重峰(2H)和5.28多重峰(28H)。实施例2在体外从聚(一硬脂酰基甘油-共-琥珀酸酯)微粒中缓释利哌利酮如实施例1所述制得聚(一硬脂酰基甘油-共-琥珀酸酯)或MGSA聚合物。将10克该聚合物置于50ml烧杯中，加热至110℃以熔化该聚合物。使用磁搅拌器将3.34克粉末形式的药物—以商品名RISPERDAL由Janssen Pharmaceutica Inc.，Beerse，Belgium销售的利哌利酮分散并悬浮在聚合物熔化物中以形成25％重量的药物在聚合物中的混合物。使用梯度加热机制来将药物暴露于高温聚合物熔化物的时间限制在几秒。
在旋转盘装置上将药物/聚合物混合物转化成药物/聚合物微粒。首先将药物/聚合物平衡在100℃，然后以3.5克/秒的控制速度进料到以8000rpm旋转的4-英寸旋转盘的中央。使用感应加热机制将旋转盘表面加热至130℃以保证药物/聚合物混合物在旋转盘表面上呈液态。旋转盘的旋转使得在旋转盘表面上形成一层薄的药物/聚合物混合物液体膜。该液体膜迅速从圆盘的表面向外抛掷，并且在与氮气接触的条件下小滴在旋转盘装置室中固化以形成药物/聚合物微粒。在氮覆盖下进行该加工以防止聚合物在高温下降解。然后使用旋风分离器收集固体微粒。使用该方法制得的负载利哌利酮的MGSA微粒具有约100微米的平均粒径。
然后通过将45克粒径为40-60目的糖球(Paulaur Co.，Cranbury，NJ)与5克上面制得的负载利哌利酮的MGSA微粒混合来制备3批、每批50克的混合颗粒。将糖球与负载利哌利酮的微球在Wurster Chamer(Nitro MP-Micro精密包衣器，Aeromatic-FielderLtd.，Eastleigh Hampshire，UK)中混合。
包衣溶液是通过将25克在实施例1中制得的25克MGSA聚合物溶解在氯仿中而制得的。
然后制备三个包衣颗粒样本。对于第一个样本，将一批混合颗粒负载到流化包衣器(Nitro MP-Micro精密包衣器，Aeromatic-FielderLtd.，Eastleigh Hampshire，UK)内。然后将1.8克MGSA/氯仿溶液加到该流化包衣器中。设定如下的包衣参数雾化压 2.0巴雾化喷嘴 0.8mm入口温度 55.0℃出口温度 31-32℃包衣溶液流速 0.5克/分钟流化风量 2.50-3.50m3/小时从流化包衣器中收集包衣颗粒，过筛使其粒径为40-60目。包衣在包衣颗粒上的MGSA约为9％重量。
按照与上述相同的包衣操作，制备具有大约20％和30％重量的MGSA包衣的包衣颗粒。对于这些情况，分别将4和6克MGSA/氯仿溶液加到流化包衣器中。
将所有包衣颗粒在真空烘箱中贮存直至进行进一步的测试。
在缓冲介质中，于生理条件下使用包衣颗粒进行体外释放实验。将约20mg包衣颗粒置于50ml试管中。向该试管中加入30ml磷酸盐缓冲盐水。将试管置于恒温水浴中，在测试期间保持在37℃。为了测定在每个时间点从包衣颗粒释放的药物，取出5ml缓冲液，经由0.2μm滤器过滤。使用利哌利酮标准物，在HP1100仪器上通过HPLC测定释放的药物的量。
附图2显示了关于包衣颗粒的体外释放-时间的曲线。该附图表明，随着包衣水平的增加，利哌利酮的释放下降。实施例3在体外从聚(一硬脂酰基甘油-共-琥珀酸酯)微粒中缓释茶碱如实施例1所述制备聚(一硬脂酰基甘油-共-琥珀酸酯)聚合物。如实施例2所述将适当量的聚合物熔化，如实施例2所述与一定量的药物茶碱混合以形成25％药物在聚合物中的混合物。
如实施例2所述，在旋转盘装置上将药物/聚合物混合物转化成药物/聚合物微粒，并用不同水平的聚(一硬脂酰基甘油-共-琥珀酸酯)聚合物包衣。如实施例2所述，在缓冲介质中于生理条件下用这些微粒进行体外释放实验，包衣颗粒的释放如附图3所示。该附图表明，微粒上增加的聚合物包衣水平不但降低了茶碱从包衣微球的累积释放，而且还降低了在实验第一个小时内的爆发释放。
权利要求
1.用于非胃肠道施用治疗剂的缓释微粒，其中包含含有生物可降解聚合物和所述治疗剂的核芯，和包衣，其中所述包衣含有合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合蜡，所述聚合蜡包含多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，所述聚合蜡具有如通过差示扫描量热法测定的低于约70℃的熔点。
2.权利要求1的微粒，其中所述聚合蜡包含所述多元酸或其衍生物与甘油单酯的反应产物，所述甘油单酯包含所述脂肪酸与所述多元醇的反应产物。
3.权利要求2的微粒，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二乙醇酸、二乙醇酸酐、谷氨酸、谷氨酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活化的酯和酰卤。
4.权利要求2的微粒，其中所述甘油单酯选自一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油、一肉豆蔻酰基甘油、一己酰基甘油、一癸酰基甘油、一月桂酰基甘油、一亚油酰基甘油和一油酰基甘油。
5.权利要求4的微粒，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
6.权利要求4的微粒，其中所述多元酸是琥珀酸。
7.权利要求1的微粒，其中所述聚合蜡具有如通过使用聚苯乙烯作为标准物的凝胶渗透色谱法测定的约1000克/摩尔-约100000克/摩尔的数均分子量。
8.权利要求1的微粒，其中所述聚合蜡是支链的。
9.权利要求1的微粒，其中所述聚合蜡包含共聚物。
10.权利要求9的微粒，其中所述聚合蜡共聚物包含所述脂肪酸、所述多元醇和至少两种选自下列的所述多元酸或其衍生物的反应产物琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二乙醇酸和二乙醇酸酐。
11.权利要求9的微粒，其中所述聚合蜡共聚物包含所述多元酸或其衍生物与至少两种选自下列的甘油单酯的反应产物一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油、一肉豆蔻酰基甘油、一己酰基甘油、一癸酰基甘油、一月桂酰基甘油、一亚油酰基甘油和一油酰基甘油。
12.权利要求9的微粒，其中所述蜡共聚物包含所述多元酸或其衍生物、甘油单酯和至少一种另外的多元醇的反应产物，其中所述甘油单酯选自一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油、一肉豆蔻酰基甘油、一己酰基甘油、一癸酰基甘油、一月桂酰基甘油、一亚油酰基甘油和一油酰基甘油，所述另外的多元醇选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、二-2-羟基乙醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、其它二醇、直链聚乙二醇、支链聚乙二醇、直链聚丙二醇、支链聚丙二醇、直链聚(乙二醇-共-丙二醇)和支链聚(乙二醇-共-丙二醇)。
13.权利要求1的微粒，其中所述生物活性剂选自抗感染剂、镇痛剂、减食欲剂、驱虫剂、抗关节炎剂、抗哮喘剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、制尿剂、止泻剂、抗组胺药、抗炎剂、抗偏头痛制剂、止恶心剂、抗肿瘤剂、抗震颤麻痹药物、止痒剂、精神病治疗剂、退热剂、解痉剂、抗胆碱能剂、拟交感神经剂、黄嘌呤衍生物、钙通道阻断剂、β-阻断剂、抗心律失常药、抗高血压剂、利尿剂、血管舒张剂、中枢神经系统刺激剂、减充血剂、激素、皮质类固醇、催眠药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、抗副交感神经药、精神刺激剂、镇静剂、安定药、天然或基因工程蛋白、多糖、糖蛋白或脂蛋白、寡核酐酸、抗体、抗原、胆碱能药物、化疗剂、止血剂、凝血溶解剂、放射剂和细胞静止剂。
14.权利要求1的微粒，其中所述聚合蜡的熔点为约25℃-约70℃。
15.权利要求1的微粒，其中所述核芯的生物可降解聚合物包含第二种合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合蜡，所述聚合蜡包含多元酸或其衍生物、脂肪酸与多元醇的反应产物，所述聚合蜡具有如通过差示扫描量热法测定的低于约70℃的熔点。
16.权利要求15的微粒，其中所述第二种聚合蜡包含所述多元酸或其衍生物与甘油单酯的反应产物，所述甘油单酯包含所述脂肪酸与所述多元醇的反应产物。
17.权利要求16的微粒，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二乙醇酸、二乙醇酸酐、谷氨酸、谷氨酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活化的酯和酰卤。
18.权利要求16的微粒，其中所述甘油单酯选自一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油、一肉豆蔻酰基甘油、一己酰基甘油、一癸酰基甘油、一月桂酰基甘油、一亚油酰基甘油和一油酰基甘油。
19.权利要求18的微粒，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
20.权利要求18的微粒，其中所述多元酸是琥珀酸。
21.权利要求15的微粒，其中所述第二种聚合蜡具有如通过使用聚苯乙烯作为标准物的凝胶渗透色谱法测定的约1000克/摩尔-约100000克/摩尔的数均分子量。
22.权利要求15的微粒，其中所述第二种聚合蜡是支链的。
23.权利要求15的微粒，其中所述第二种聚合蜡包含共聚物。
24.权利要求23的微粒，其中所述聚合蜡共聚物包含所述脂肪酸、所述多元醇和至少两种选自下列的所述多元酸或其衍生物的反应产物琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二乙醇酸和二乙醇酸酐。
25.权利要求23的微粒，其中所述聚合蜡共聚物包含所述多元酸或其衍生物与至少两种选自下列的甘油单酯的反应产物一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油、一肉豆蔻酰基甘油、一己酰基甘油、一癸酰基甘油、一月桂酰基甘油、一亚油酰基甘油和一油酰基甘油。
26.权利要求23的微粒，其中所述蜡共聚物包含所述多元酸或其衍生物、甘油单酯和至少一种另外的多元醇的反应产物，其中所述甘油单酯选自一硬脂酰基甘油、一棕榈酰基甘油、一肉豆蔻酰基甘油、一己酰基甘油、一癸酰基甘油、一月桂酰基甘油、一亚油酰基甘油和一油酰基甘油，所述另外的多元醇选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、二-2-羟基乙醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、其它二醇、直链聚乙二醇、支链聚乙二醇、直链聚丙二醇、支链聚丙二醇、直链聚(乙二醇-共-丙二醇)和支链聚(乙二醇-共-丙二醇)。
全文摘要
本发明涉及用于非胃肠道施用生物活性物质、尤其是药物的缓释微粒制剂。更具体来说，本发明涉及含有微粒的包衣药物，其中所述包衣含有合成的、可生物吸收的、生物相容的聚合蜡，所述聚合蜡是多元酸或其衍生物、多元醇和脂肪酸的反应产物，所述聚合蜡具有如通过差示扫描量热法测定的低于约70℃的熔点。
文档编号A61K47/34GK1471907SQ03145758
公开日2004年2月4日 申请日期2003年6月30日 优先权日2002年6月28日
发明者J·罗森布拉特, H·崔, R·L·卡塔里亚, C·吴, J 罗森布拉特, 卡塔里亚 申请人:伊西康公司