专利名称：生物降解胆总管内置支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种生物降解高分子胆总管内置支架及其制备方法。
肝脏移植是挽救危重肝脏病人的大型手术，其手术内容之一是胆总管的切断和给体胆总管与受体胆总管的缝合。肝移植的成败，在很大程度上，取决于胆总管缝合的成败。因为是横向切断和缝合，发生胆汁漏和胆道狭窄的危险性更大。通常也需要使用T管，因而难免由T管引起的各种并发症。
胆总管的下部与胰腺的出口汇合。有时胰腺手术也需要将胆总管切断和重新吻合，也很容易发生胆汁漏和胆道狭窄。
(2)它挡住胆总管切口，防止术后胆汁漏。
(3)它保证术后胆汁畅通，全部流入肠道，既不淤滞，又不流失。因而既不影响肝脏功能，又有利于肠道运动和消化功能的恢复。
(4)它不带引流侧管，因而消除T管所致胆道逆行感染及对周围组织的影响。
(5)在胆道功能恢复以后，它发生生物降解，降解的产物或碎片随胆汁流入肠道，不需要手术取出，减轻病人痛苦，缩短住院时间，降低住院费用。
(6)消除T管留置带来的活动不便和恐惧心理，有利于病人的心身恢复。
这正是很多外科医生摸索多年而没有达到的目标。
为实现上述目的，本发明使用生物降解高分子材料来制备上述的内置胆管支架。生物降解高分子是20世纪后期发展起来的功能材料，在医学上使用越来越广泛，如手术缝合线、骨折内固定等。它的特点和优点，是在完成医疗使命后，发生生物降解，被人体吸收和代谢，不需要二次手术取出。试验都表明，在胆汁的存在下，乳酸类聚合物的降解速度相当快。
图1是三种不同聚合物在胆汁中的体外降解失重曲线，在24天内，降解失重达70-100％。在体内试验中，约在5周左右，包埋在大鼠胆总管中的PLGA(一种乳酸和羟基乙酸的共聚物)小管即可降解成碎片，随胆汁流向肠道。因此使用此类材料完全可以克服T管的主要缺点。由于该支架在体内自然降解，无需通过手术或其他方法取出，故称为“可降解胆总管支架”。
本发明用来制造胆总管支架的生物降解高分子，是聚乳酸、聚羟基乙酸、聚ε-己内酯以及乳酸、羟基乙酸、ε-己内酯的无规或嵌段共聚物，其中的聚乳酸立体构型可以是左旋、右旋或消旋。在选择材料时，要综合考虑生物降解速度、加工和后加工性能、制品的手感等。
由于乳酸类聚合物有很好的加工成型性能，本发明的胆总管支架的形状设计，可以更好的满足胆总管手术的需要。它采取薄壁圆管形状，外径3-25mm，壁厚0.2-2mm，长度10-80mm。它的外形仿照胆总管的解剖学形状。图2是支架结构的示意图，其中20是直管形支架，它结构最简单，成本低，适用于胆总管中下部的切口，21是Y形支架，适合于肝总管部位的纵向或横向切口，22是短叉形支架，23是背心形支架，适合于胆总管部位的纵向或横向切口，24是短管形支架，适合于(肝)胆总管的横向切口。支架的边缘部分尽可能圆滑，以便在手术过程中减少对胆管壁的损伤。
使用内置支架的一个技术难点，是防止支架在术后的滑移，造成胆道堵塞和缝合口暴露。本发明的内置支架采取了胆总管的解剖学形状，其中Y型支架21的左右臂和长臂对应于左右肝支管和肝总管，置入后能准确定位，不会滑移。短叉形支架22和背心形支架23的左右臂很短或没有左右臂，便于置入，不需要高位切口。上端开口大，利于胆汁流入。它们的三臂交汇部位制成扁平形状，置入后在胆总管中的位置和方向能得到保证。短管状支架24两头粗中间细，由于手术后缝合部位总是要暂时性地管壁增厚，正好卡住，支架不易滑移。直管形支架20不能自然定位，但由于支架材料质地较软，可缝合在胆管壁上，起到定位作用。当然，其它形状支架也可以与胆管壁缝合。
使用内置支架的另一个技术难点，是防止胆汁从支架与胆管内壁间的缝隙渗漏，经缝合口流出。本发明的支架采取胆总管的解剖学形状，外径是正常人胆总管的1-3倍，因为需要胆总管手术的病人往往都有胆总管肥大的症状，是健康人的1-3倍。这样大的外径，特别是上端足够大的外径，使支架与胆管内壁紧密贴合，不留缝隙，阻止了胆汁的渗漏。在支架外壁上制成多道环状突起，如图2以及图3中31所示。这些圆环之间的距离是5-10mm，截面为圆角方形，宽1-2mm，高1-2mm。它们的高度和形状不损伤胆管内壁，却有效地减小支架与胆总管内壁之间的缝隙，阻止胆汁渗漏。采用这种结构，除突起部分外，胆管壁承受的张力不大，利于其功能恢复。圆环本身对支架有增强作用，因而可适当减少支架壁的厚度，降低材料用量，缩短降解排出所需要的时间。
将支架管壁制成喉管形状，如图3中32所示，具有与环状突起相同的阻止胆汁渗漏的效果。另外，还有管壁厚度均匀，在长度方向容易变形，与胆管壁贴合紧密，应力小等优点。喉管节距5-20mm，最好8-10mm，外径变化幅度2-10mm，最好4-6mm，凹进部分和突出部分的宽度比为1-10，最好3-5。
显然，综合运用上述2种结构可能具有最佳的效果，例如支架的左右臂或上部入口外壁制成环状突起，长臂部分采用喉管结构。
为了便于手术后对支架的位置、形状和降解情况进行跟踪探查，本发明使用的生物降解高分子材料中添加了能在X-射线照射下显影的材料，如BaSO4或铋、钽、钨等的无机盐和氧化物。它们的加入，使聚合物的力学性能有所变化，但不妨害支架的使用。支架降解过程中，这些化合物游离出来，随胆汁流到肠道，排出体外，对人体无害。
上述胆总管支架的制造过程，分配料造粒和成型两大步。配料使用常规的混合器或高搅机，造粒使用螺杆挤出机。支架的制造采用注射成型工艺，必要时进行二次成型和后加工。对于熟悉塑料加工的技术人员来说，这些都是不难做到的，不赘述。
以上胆总管支架的原料、结构和制备方法，在下面的实施例中将得到进一步的说明。但本发明不仅限于这些实施例，熟悉生物医用材料及其加工方法的人可以根据本发明的原理，在原料的品种、支架的结构设计和加工技术上适当改进和发展。
图2胆总管外形结构示意图。图中20为直管形支架，21为Y形支架，22为短叉形支架，23为背心形支架，24为短管形支架。
图3胆总管支架管壁结构示意图。图中31为外壁环状突起，32为喉管结构。
图4大鼠术后血液中AIP随时间的变化。
具体实施例方式
下面在实施例中给出动物试验的结果。
实施例取长春应化所实验室合成的L-丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的共聚物PLGA(IA/GA＝70/30)，分子量约12万，在XSS-300型扭矩流变仪的Φ20mm螺杆挤出机(L/D＝25)上挤成外径1.0mm，内径0.6mm的细管，剪成约5.5mm长的支架，两端稍作处理，使端部截面稍稍变小，且端头圆滑。这样制成的支架经消毒、包装后待用。
选取Wistar大鼠110只，分对照和试验两组。两组均行胆总管探查手术，纵向切口长度约2mm，用11-0尼龙线缝合，针距0.4-0.5mm。对照组在探查后直接缝合。试验组探查后从切口置入经5％强力碘消毒的支架，并调整其位置，使切口处于支架的中部，然后缝合。
手术中，记录手术时间和缝合时间。手术后，第3天解剖观察有无胆汁漏；每隔1周每组处死5只大鼠，解剖观察支架外观、内径和降解情况，取血样检测碱生磷酸酶(ALP)；术后9周，对比观察两组大鼠的体重、胆总管近端外径、ALP和肝组织病理。
对比分析结果(1)两组在缝合时间、总手术时间、3天胆汁漏发生率上无显著差别。(2)术后2周内支架内径稍有扩大，3周后发生变形但仍保持畅通，4周后开始破碎，5周后被排出胆总管。(3)试验组在ALP数值、胆总管近端外径、体重、肝损伤等指标上比对照组好，说明在使用胆总管支架的情况下，术后胆道狭窄的程度有显著改善。图4是术后9周内ALP数值变化的情况。ALP指标反映的是肝脏功能的变化，当发生胆道狭窄和胆汁淤滞时，ALP会增加。图4表明，简单的胆总管缝合造成了ALP的持续和永久性升高，置入支架后，只有暂时性ALP升高，4周后逐渐恢复正常。
这里必须指出，大鼠胆总管的直径仅仅1mm左右，厚度约0.1mm，比人的胆总管细得多，薄得多，因而大鼠的胆总管探查和探查后的支架置入和缝合，必须在手术显微镜下进行，比人体上的同种手术，难度要大得多。大鼠试验的成功，说明基于该试验所用的材料、支架结构和制造工艺，考虑人体胆总管的尺寸和形状而提出来的本发明的内容是可行的。
权利要求
1.一种生物降解胆总管内置支架，用生物降解高分子材料制成，加入了在X-射线照射下可显影的成分；支架采用薄壁管结构，支架各部分的外径是健康人胆总管相应部位内径的1-3倍，壁厚0.2-2mm，长度10-80mm；仿照胆总管的解剖学形状，制成直管型、Y形、短叉形、背心形或短管形，适用于胆总管、肝总管各部位的纵向或横向切口。
2.如权利要求1所述的内置支架，其特征在于，所述可生物降解高分子为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚ε-己内酯以及乳酸、羟基乙酸与ε-己内酯的无规或嵌段共聚物。
3.如权利要求1所述的内置支架，其特征在于，在X-射线照射下显影的成分为硫酸钡或铋、钽、钨的无机盐和氧化物，在支架中的含量为5-50％。
4.如权利要求1或3所述的内置支架，其特征在于，在X-射线照射下显影的成分在支架中的含量为20-25％最佳。
5.如权利要求1所述的胆总管支架，其特征在于，支架外壁制成多道环状突起，环间的距离是5-10mm，截面为方圆形，宽度1-2mm，高度1-2mm。
6.如权利要求1所述的胆总管支架，其特征在于，支架管壁制成喉管形，喉管节距5-20mm，外径变化幅度2-20mm，凹进部分和突出部分的宽度比为1-10。
7.如权利要求1或6所述的胆总管支架，其特征在于，支架管壁的喉管节距8-10mm，外径变化幅度4-6mm，凹进部分和突出部分的宽度比为3-5。
8.如权利要求1所述的胆总管支架，其特征在于，支架的左右臂的外壁或上部入口外壁有环状突起，长臂制成喉管结构。
9.一种制备上述任一项权利要求所述生物降解胆总管内置支架的方法，其制备过程包括(1)将生物降解高分子与X-射线显影成分及加工助剂混合，造粒；(2)进行注射成型，并进行外形修饰。
全文摘要
一种可以生物降解的胆总管内置支架及其制备方法。它用生物降解高分子材料制成，加入了在X－射线照射下可显影的成分。它采取胆总管的解剖学形状，或可与胆管壁缝合在一起，置入后能准确定位，不发生滑移。支架圆管有足够大的尺寸，外壁制成多道环状突起，和/或采用喉管结构，能阻止胆汁渗漏和外流。它的制备过程包括(1)将生物降解高分子与X—射线显影成分及加工助剂混合，造粒；(2)进行注射成型，并进行外形修饰。它可以在胆道手术中代替常用的T管，起支撑胆道和引流胆汁的作用，可缩短手术和治疗时间，减少并发症，并且在胆总管切口愈合和功能恢复的过程中自行降解和消失。
文档编号A61F2/02GK1470294SQ0314859
公开日2004年1月28日 申请日期2003年7月7日 优先权日2003年7月7日
发明者景遐斌, 刘铜军, 陈学思, 刘韶晖, 徐效义, 边新超, 李有柱, 张凯 申请人:中国科学院长春应用化学研究所, 吉林大学第一医院