一种治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架及其制备方法

一种治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架及其制备方法
【专利摘要】本发明属于生物医学领域和高分子材料领域，涉及一种治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架及其制备方法；该支架为将放射性核素结合于可降解材料的分子表面，制成不同浓度的用以治疗消化道恶性肿瘤的放射性生物降解支架；其由消化道支架、内层、外层和定位管套组成；所述消化道支架上涂抹内层、内层两侧设定位套管，外层包裹内层和定位套管；其中，内层采用生物相容性高分子材料与放射性物质混合物制备、外层为生物相容性高分子材料、定位套管采用不锈钢制备。本支架不仅能保障有效的胆汁、胰液引流，还可通过局部的精确放疗作用对肿瘤进行治疗；所述支架安全可靠、价格低廉且其制备方法简单，实用性强，应用前景良好。
【专利说明】一种治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架及其制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医学领域和高分子材料领域，涉及一种治疗消化道恶性肿瘤的放 射性支架及其制备方法。

【背景技术】
[0002] 放射性药物已作为一种基本治疗方法，广泛地应用于国内外的临床应用中；尤其 是近距离内放射治疗恶性肿瘤，具有操作简单、治疗效果好等优点，临床应用显示了广阔的 前景。
[0003] 目前已知，消化道恶性肿瘤伴狭窄是临床常见的疾病，具有很高的发病率，一直是 困扰广大医务工作者的重大难题。在一家三级甲等医院，每年因消化道恶性狭窄、消化道癌 而住院治疗的患者约200?300例，按传统的治疗方法疗效普遍不佳，患者痛苦大、并发症 多、复发率高，许多患者须常年反复住院治疗，给家庭和社会带来沉重的负担。因此，目前迫 切需要一种治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架；该支架采用碘-125放射性材料制备，可在 很大程度上解决胰消化道恶性狭窄的问题，极大地缓解经济压力和社会负担。针对消化道 恶性肿瘤伴有梗阻的患者，所述支架不仅能保障有效的消化道通畅，还可通过局部的精确 放疗作用对肿瘤进行治疗。
[0004] 但迄今为止，尚未见有关治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架及其制备方法的报 道。


【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供一种治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架；该放射性中，将 放射性核素(如1251)结合于可降解材料的分子表面，制得能在局部对肿瘤进行放疗的支 架，其既提高了疗效也减少了放疗的全身副作用，且又无泄漏，价格低廉，安全可靠。
[0006] 具体而言，本治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架，其特征在于，由消化道支架1、内 层2、外层3和定位管套4组成；所述消化道支架1上涂抹内层2、内层2两侧设定位套管4， 所述外层3包裹内层2和定位套管4 ; 本发明中，所述消化道支架1采用现有技术中的消化道支架(可市购）； 本发明中，所述的内层2采用生物相容性高分子材料与放射性物质混合物制备；本发 明的一个实施例中，所述内层2采用硅胶与放射性碘-125混合物制备； 本发明中，所述的外层3为生物相容性高分子材料，用于密封放射性物质(如放射性 碘-125);本发明的一个实施例中，所述外层3为娃胶； 本发明中，所述的定位套管4采用不锈钢制备。
[0007] 本发明中，所述的生物相容性高分子材料选自硅胶、乳胶等中的任一种，或者是上 述材料任两种共聚物，或者三种的共聚物； 本发明中，所述的放射性物质为半衰期小于3个月的放射性物质，如碘-125。
[0008] 本发明的另一目的是提供所述治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架的制备方法，其 步骤为： (1) 将液态硅胶1与硅胶2取两等量在烧杯中混合； (2) 取适量正辛烷加入上述硅胶的混合物中，将三者混合均匀，形成混合物A，待用； (3) 采用与上述步骤（2)同样的方法配制混合物B，其中，混合物B中加入的正辛烷为 混合物A中加入量的两倍； (4) 将所述消化道支架需要标记碘-125放射性的部位两侧设两个记号I，并在该两个 记号I的外侧各〇. 5-lcm处再设记号II ; (5) 用特制的弹性管帽对支架两端进行封闭，以免放射性物质进入胰消化道内部造成 污染； (6) 将上述混合物A、混合物B以及消化道支架移入密封的带有防护的手套箱中（防止 挥发性的碘-125溶液对人体产生照射和对环境产生污染）； (7) 按需制备的碘-125放射性支架活度的大小，在混合物B中加入高浓度的碘-125溶 液（比活度大于800mCi/ml)，并再次将所有物质混合均匀； (8) 取少量所述混合物B放置于载玻片之上； (9) 用双手握住所述支架的两端，轻轻在放有混合物B的载玻片之上来回滚动，涂抹上 去的混合物B不超出两个记号I的外边界，涂抹混合物B的厚度为0. 2-0. 3_ ; (10) 重复上述步骤（8)和（9)，将混合物B均匀涂抹于所述记号1限制的部位内； (11) 将涂抹好的所述支架放置于70度的温度下烘干； (12) 将两个不锈钢管套分别放置于记号I处并紧贴涂层，用于手术中CT扫描定位、及 术后的CT扫描检查； (13) 取少量所述混合物A放置在另一块载玻片上； (14) 用双手握住上述支架的两端，轻轻在放有混合物A的载玻片之上来回滚动，涂抹 上去的混合物A覆盖记号II之间，涂抹厚度为0. 2-0. 3mm，将第一次涂抹的含有碘-125放射 性混合区及不锈钢定位管套全部密封掉，防止放射性物质泄露； (15) 重复上述步骤（12)和（13)，，将混合物A均匀涂抹于所述记号II限制的部位内； (16) 将涂抹好的上述支架放在70度的温度下再次烘干，制成治疗消化道恶性肿瘤的 放射性支架。
[0009] 本发明采用生物相容性高分子不可降解材料包裹放射性物质后，制成不同浓度的 用以治疗消化道恶性肿瘤的放射性生物降解支架；该放射性支架不仅能保障有效的胆汁、 胰液引流，还可通过局部的精确放疗作用对肿瘤进行治疗；所述放射性支架的降解产物可 通过无放射性源泄漏，无毒无害，且放射性物质在治疗过程中逐渐消失。本发明所述的放射 性支架既具有放疗肿瘤作用，又安全可靠、价格低廉，且其制备方法简单，实用性强，应用前 景良好。
[0010] 为了便于理解，下面通过附图和具体实施例对本发明进行详细的描述。需要特别 指出的是，具体实施例和附图仅是为了说明，显然本领域的技术人员可以根据本文说明，对 本发明进行各种修正或改变，这些修正和改变也将纳入本发明范围之内。

【专利附图】

【附图说明】
[0011] 图1为本发明的治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架外观示意图，其中， 1为消化道支架、2为内层、3为外层、4为定位管套。
[0012] 图2为本发明中制备所述治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架的工艺流程图。

【具体实施方式】
[0013] 实施例1 如图1所示，本治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架，由消化道支架1、内层2、外层3和 定位管套4组成；所述消化道支架1上涂抹内层2、内层2两侧设定位套管4,所述外层3包 裹内层2和定位套管4; 所述消化道支架1采用现有技术中的消化道支架(可市购）； 所述的内层2采用硅胶与放射性碘-125混合物制备；外层3为为硅胶，用于密封 碘-125 ;定位套管4采用不锈钢制备。
[0014] 实施例2 图2所示，制备治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架，步骤为： 1、 生产工艺 (1) 生产处方 ① 【产品名称】 治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架； ② 【剂型和规格】治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架；37?740MBq(l?20mCi);最大 外径小于3. 5_ ③ 【原辅料清单】 原辅料；医用硅胶1、2 ;正辛烷；放射性碘-125溶液；消化道支架； ④ 【放射性核素半衰期】放射性核素半衰期：Tl / 2=60. 1天； ⑤ 【用途】用于消化道恶性肿瘤伴有梗阻的患者，支架不仅能保障有效的胆汁、胰液引 流，还可通过局部的精确放疗作用对肿瘤进行治疗；本品也适用于经放射线外照射治疗残 留的肿瘤以及复发的肿瘤； (2) 生产场所和所用设备 ① 生产车间及洁净区： 碘-125放射性消化道消化道支架需在通风、过滤和防护设备有较高要求的生产车间 进行；最后活度测量、分瓶、发货包装需在D级洁净区中进行，要求温度为18?26°C，湿度 为45%?65% ;非洁净区温湿度无特别要求； 硅胶混合、溶解等工序在一般生产区；放射制备、涂抹、烘烤等工序在具备空气过滤装 置的密封手套箱或通风柜中完成；清洗在通风柜中完成；剂量检测、入库及包装等工序在D 级洁净区中完成； ② 关键设备 带有空气过滤和辐射防护装置的手套箱和通风柜，载玻片，烘干器，不锈钢定位管套， 外观检查系统，擦拭滤纸，核素活度计，液体闪烁分析仪，表面沾污仪，恒温加热仪，多道能 谱仪，活度测量工具，空调净化系统，其他辐射防护设备； 2、 制备所述放射性支架，其工艺流程如图2所示，步骤为： (1)将液态硅胶1与硅胶2取两等量在烧杯中混合； (2) 取适量正辛烷加入上述硅胶的混合物中，将三者混合均匀，形成混合物A，待用； (3) 采用与上述步骤（2)同样的方法配制混合物B，其中，混合物B中加入的正辛烷为 混合物A中加入量的两倍； (4) 将所述消化道支架需要标记碘-125放射性的部位两侧设两个记号I，并在该两个 记号I的外侧各〇. 5-lcm处再设记号II ; (5) 用特制的弹性管帽对支架两端进行封闭，以免放射性物质进入胰消化道内部造成 污染； (6) 将上述混合物A、混合物B以及消化道支架移入密封的带有防护的手套箱中（防止 挥发性的碘-125溶液对人体产生照射和对环境产生污染）； (7) 按需制备的碘-125放射性支架活度的大小，在混合物B中加入高浓度的碘-125溶 液（比活度大于800mCi/ml)，并再次将所有物质混合均匀； (8) 取少量所述混合物B放置于载玻片之上； (9) 用双手握住所述支架的两端，轻轻在放有混合物B的载玻片之上来回滚动，涂抹上 去的混合物B不超出两个记号I的外边界，涂抹混合物B的厚度为0. 2-0. 3_ ; (10) 重复上述步骤（8)和（9)，将混合物B均匀涂抹于所述记号1限制的部位内； (11) 将涂抹好的所述支架放置于70度的温度下烘干； (12) 将两个不锈钢管套分别放置于记号I处并紧贴涂层，用于手术中CT扫描定位、及 术后的CT扫描检查； (13) 取少量所述混合物A放置在另一块载玻片上； (14) 用双手握住上述支架的两端，轻轻在放有混合物A的载玻片之上来回滚动，涂抹 上去的混合物A覆盖记号II之间，涂抹厚度为0. 2-0. 3mm，将第一次涂抹的含有碘-125放射 性混合区及不锈钢定位管套全部密封掉，防止放射性物质泄露； (15) 重复上述步骤（12)和（13)，，将混合物A均匀涂抹于所述记号II限制的部位内； (16) 将涂抹好的上述支架放在70度的温度下再次烘干，制成治疗消化道恶性肿瘤的 放射性支架； (17) 将上述干燥的放射性支架放入玻璃瓶里，再将玻璃瓶放入铅罐中，从手套箱中移 出，转入下道外观检查工序。
[0015] 3、放射性支架的尺寸和外观检查 (1) 从手套箱中移出上述制成的放射性支架，需转入带有防护、排风、过滤的通风柜中 进行支架的外观检查：（检查支架外径尺寸和初步检查支架的密封性；其中，外观检查在放 大的成像系统中进行，在显示瓶中可清楚地看到支架的外观结构）； (2) 将所述放射性支架放入不锈钢托盘中，用游标卡尺测量涂层外径；其中，其外径尺 寸不超过3. 5mm ;然后再将托盘连同所述放射性支架放置于摄像头下，调整摄像头上的粗 调旋钮，使显示器上的显示物足够大，再调整摄像头上的细调旋钮，使显示物足够清晰； (3) 用镊子慢慢转动所述放射性支架，使之滚动360° ; (4) 在显示器上观察上述放射性支架；（该放射性支架表面应光滑，密封无孔隙；合格 的放射性支架放入贴有"合格"标签的瓶子中，不合格的放射性支架则放入贴有"不合格"标 签的瓶子中收集到一起，可重新在手套箱中制备新的放射性支架）； (5) 重复上述步骤（2)至（4)，直至检查完生产出的所有放射性支架；将所有合格的 碘-125放射性支架转入下道清洗工序。
[0016] 4、清洗碘-125放射性支架 (1)将外观检查合格的碘-125放射性支架水平放入不锈钢小水槽中；水槽中加入专用 清洁碘-125核素的清洗溶液，液面须淹没所述放射性支架； (2将装有所述碘-125放射性支架的水槽放置于温度可调的恒温加热仪上，设置恒温 加热仪的温度为70度，开启电源； (3) 每隔20分钟用移液器将清洗液吸走，放入放射性废液瓶中； (4) 重复上述步骤（3)三次，最后一次用表面污染仪测量被吸出的溶液的放射性辐射水 平(若超过本底水平很高，则怀疑可能有泄漏，需要重新进行外观检查，找出泄漏的支架，再 重新清洗；若超过本底水平不高，则可认为没有清洁干净，需再次清洁再次测量，直到吸出 溶液的辐射水平低至本底）； (5) 再用纯化水清洗三次上述合格的碘-125放射性支架，洗掉残留的专用清洁碘-125 核素的清洗液； (6) 烘干所有放射性支架，然后转入下道表面沾污和泄漏测试工序。
[0017] 5、检查碘-125放射性支架的表面沾污和泄漏 (1) 取一小块擦拭滤纸，轻轻在清洗干净的一个碘-125放射性生物不可降解胰消化道 支架的外表面进行全面的擦拭； (2) 将擦拭过的滤纸放入液闪瓶中，再往瓶中加入4ml闪烁液，并拧紧杯盖，摇匀，使液 体充分浸泡滤纸； (3) 用低本底的液体闪烁分析仪测量每瓶中125I的含量； (4) 结果判断：若每瓶中125I的含量小于185Bq (即5nCi)，则表明该瓶对应的碘-125 放射性支架表面没有污染且没有发生泄漏；若125I的含量等于或大于185Bq (即5nCi)，则 该碘-125放射性生物不可降解胰消化道支架应返回上道工序重新进行外观检查和去污清 洗处理，然后再进行表面沾污及泄漏检验直至符合标准为止。
[0018] (5)经表面沾污和泄漏检查合格的碘-125放射性支架即转入下道工序。
[0019] 6、测量碘-125放射性支架的等效放射性活度 (1) 标定碘-125放射性支架测量核素活度计的标准源 ① 测量碘-125放射性支架活度之前或之后，都必须用碘-125放射性支架标准源对核 素活度计进行标定，保证测量活度的准确性； ② 按下所述核素活度计上标示的专为碘-125放射性支架进行测量的测量键； ③ 将待测碘-125放射性支架标准源放入特制的支架测量工具，然后放入核素活度计 的电离室，等待20?30秒钟后，读数； ④ 记录测得的碘-125放射性支架标准源放射性活度，将测量值与计算得到的理论值 作比较，两者误差必须在±5%以内； (2) 测量碘-125放射性支架按活度大小分瓶盛装时等效放射性活度 ① 按要求设置好校准时间； ② 用镊子轻轻夹起一个碘-125放射性支架放入碘-125放射性消化道支架的特制活度 测量工具内； ③ 将装有碘-125放射性支架的测量工具放入核素活度计的电离室中，等读数稳定后 记录或打印测得的当前等效放射性活度以及在校准时间时的等效放射性活度，把碘-125 放射性支架放入相应等效放射性活度范围的西林瓶中； ④重复上述步骤②和③直至测量结束； (3) 测量为用户准备碘-125放射性支架时等效放射性活度 ① 根据用户要求的等效放射性活度和校准时间，选定大致符合要求的西林瓶中的放射 性支架； ② 用镊子轻轻夹起一个碘-125放射性支架放入碘-125放射性支架的特制活度测量工 具内； ③ 将装有碘-125放射性支架的测量工具放入核素活度计的电离室中，等读数稳定后 记录或打印测得的当前等效放射性活度以及在校准时间时的等效放射性活度，将碘-125 放射性支架放入相应等效放射性活度范围的西林瓶中；测量每个放射性支架的活度； ④ 按标签上的标示时间，单个放射性支架的等效放射性活度应为标示活度的95. O? 105.0% (若在该等效放射性活度范围之内，则放入包装用的西林瓶或其他合适容器内；若 不在该范围内，则返回原来的瓶中）； ⑤ 重复上述步骤②和③，直至挑选出用户定购数量的碘-125放射性支架； ⑥ 将原始记录或打印数据保存； (4) 统计和分析碘-125放射性支架实验数据 ① 采用前述工艺生产碘-125放射性支架，其中投入的放射性碘-125溶液总量都为 75mCi，并将最终活度校正归一到同一天，所得15组数据如表1所示： 表1

【权利要求】
1. 一种治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架，其特征在于，由消化道支架（1 )、内层（2)、 外层（3)和定位管套（4)组成；所述消化道支架（1)上涂抹内层（2)、内层（2)两侧设定位套 管（4)，所述外层（3)包裹内层（2)和定位套管（4); 其中， 所述的内层（2)采用生物相容性高分子材料与放射性物质混合物制备； 所述的外层（3)为生物相容性高分子材料； 所述的定位套管（4)采用不锈钢制备。
2. 按权利要求1所述的治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架，其特征在于，所述的生物 相容性高分子材料选自硅胶、乳胶中的任一种，或者是上述材料任两种共聚物，或者三种的 共聚物。
3. 按权利要求1所述的治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架，其特征在于，所述的放射 性物质为半衰期小于3个月的放射性物质。
4. 按权利要求1~3中任一所述的治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架，其特征在于，内 层（2)米用娃胶与放射性碘-125混合物制备。
5. 按权利要求1~3中任一所述的治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架，其特征在于，所 述的外层（3)为硅胶。
6. 权利要求1所述治疗消化道恶性肿瘤的放射性支架的制备方法，其特征在于，步骤 为： (1) 将液态硅胶1与硅胶2取两等量在烧杯中混合； (2) 取适量正辛烷加入上述硅胶的混合物中，将三者混合均匀，形成混合物A，待用； (3) 采用与上述步骤（2)同样的方法配制混合物B，其中，混合物B中加入的正辛烷为 混合物A中加入量的两倍； (4) 将所述消化道支架需要标记碘-125放射性的部位两侧设两个记号I，并在该两个 记号I的外侧设记号II ; (5) 用特制的弹性管帽对支架两端进行封闭，以免放射性物质进入胰消化道内部造成 污染； (6) 将上述混合物A、混合物B以及消化道支架移入密封的带有防护的手套箱中； (7) 按需制备的碘-125放射性支架活度的大小，在混合物B中加入高浓度的碘-125溶 液，并再次将所有物质混合均匀； (8) 取少量所述混合物B放置于载玻片之上； (9) 用双手握住所述支架的两端，轻轻在放有混合物B的载玻片之上来回滚动，涂抹上 去的混合物B不超出两个记号I的外边界； (10) 重复上述步骤（8)和（9)，将混合物B均匀涂抹于所述记号1限制的部位内； (11) 将涂抹好的所述支架放置于70度的温度下烘干； (12) 将两个不锈钢管套分别放置于记号I处并紧贴涂层，用于手术中CT扫描定位、及 术后的CT扫描检查； (13) 取少量所述混合物A放置在另一块载玻片上； (14) 用双手握住上述支架的两端，轻轻在放有混合物A的载玻片之上来回滚动，涂抹 上去的混合物A覆盖记号II之间，将第一次涂抹的含有碘-125放射性混合区及不锈钢定位 管套全部密封掉，防止放射性物质泄露； (15) 重复上述步骤（12)和（13)，将混合物A均匀涂抹于所述记号II限制的部位内； (16) 将涂抹好的上述支架放在70度的温度下再次烘干，制成治疗消化道恶性肿瘤的 放射性支架。
7. 按权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4)中，记号I与记号II的距 离为 0? 5_lcm。
8. 按权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（7)中，碘-125溶液的比活度 大于 800mCi/ml。
9. 按权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（9)中，涂抹混合物B的厚度 为 0? 2-0. 3mm。
10. 按权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（14)中，涂抹混合物A的厚 度为 0. 2-0. 3mm。
【文档编号】A61M36/04GK104414777SQ201310372723
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月25日 优先权日:2013年8月25日
【发明者】宛新建, 张伟星, 林丽洲, 肖静波, 李白文, 赵航 申请人:上海交通大学附属第一人民医院