6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一系列新的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，其结构通式如下式所示：，其中，Ln为La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb或Dy。这类配合物以6-羟基氧化异阿朴啡和稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3·xH2O为原料进行加热或回流反应进行合成。本发明考察了它们对SK-OV-3、SK-OV-3/DDP、T-24等多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明它们均具有较显著的体外抗肿瘤活性，尤其6-羟基氧化异阿朴啡镧配合物对宫颈癌细胞SK-OV-3具有非常显著的活性；另外，除6-羟基氧化异阿朴啡铕配合物外，其它配合物对人卵巢癌/顺铂耐药株SK-OV-3/DDP均具有较好的抑制作用。
【专利说明】6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002]癌症与心脑血管疾病并成为严重危害着人类生命与健康的两类重大疾病。开发新型抗癌药物以及研究其作用机理一直是抗癌药物化学研究的热点，有着极为重要的现实意义。
[0003]作为无机药物化学这一新型学科的研究热点，无机配合物类药物的广泛前期研究为开发此类新型金属基抗癌剂提供了广阔的前景。钼类抗癌剂是目前使用最普遍的无机抗癌药物，对多种癌症有相当好的疗效。但是由于钼类药物毒副作用大、易产生交叉耐药性，它们的应用受到很大限制(Haper, B.W.;Krause-Heuer, A.M.; et al.Chem.Eur.J.，2010，16，7064-7077)。于是开发毒副作用更小、药效更好的非钼类金属基抗肿瘤药物就成为研究热点。相较于钼类配合物，非钼类配合物具有如下优点:额外的配位点、金属中心氧化态的多变性、配体亲和力和取代动力学的多变性、可引入光动力学设计配合物。
[0004]稀土具有独特的磁学、光学、点穴特性和优良的生物活性。此外，稀土配合物的毒性一般比许多有机合成药物、过渡金属配合物的毒性要低。因此，稀土金属配合物具有发展为新型金属基抗肿瘤药物的巨大潜力。例如，孔德源(孔德源，卿晨，谢毓元.化学杂志，2000，10，13-17.)等合成了氨基酸类席夫碱的稀土金属配合物。此类配合物可以选择性断裂DNA，其抗癌活性高。Zhou等人合成了 8种黄酮类的槲皮素稀土配合物(包括La、Nd、Eu、Gd、Tb、Dy、Tm、Y 等),并对它们进行了抗肿瘤活性研究(Zhou, J.; et al.J.1norg.Biochem.，2001，83，41-48.)。研究表明这些稀土配合物对癌细胞的抑制作用显著强于槲皮素。许东芳等合成了五种以邻羟基`苯醒苯丙胺酸(salicy laldehyde L-pheny lalanine)和邻菲卩罗啉o-phenanthroline (Phen)为配体三元稀土金属配合物。此类配合物的结构为RE(L) (Phen) Cl (H2O) (RE=La3+、Ce3+、Nd3+、Er3+、和 Gd3+ ;L 为席夫碱邻羟基苯醛苯丙胺酸；phen为邻菲啰啉)。它们均能抑制K562肿瘤细胞的生长、增殖，且能诱导细胞凋亡。这些稀土配合物的抗癌活性均大于任意一种配体，IC50值约为5.0 μ g/mL。Kostova等研究了香豆素系列衍生物、吡唑二甲酸等稀土配合物的抗肿瘤药理作用。Keppler等报道了邻菲啰啉的镧、铈配合物的抗肿瘤活性。
[0005]另一方面，研究表明，6-羟基氧化异阿朴啡生物碱具有较好的抗肿瘤活性，但以其作为抗肿瘤活性配体研究金属配合物仍属空白。
【发明内容】
[0006]本发明要解决的技术问题是提供一系列新的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，以及它们的合成方法和应用。
[0007]本发明所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，其结构通式如下式所示:
【权利要求】
1.6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物，其结构通式如下式所示:
2.权利要求1所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物的合成方法，其步骤如下: 1)称取相等物质的量的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3.xH20，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于第一类极性溶剂中，将稀土金属的硝酸盐溶解于第二类极性溶剂中，两者混合，得到混合液； 2)所得混合液于回流装置中，于60°C至极性溶剂的回流温度范围内反应至完全； 3)将反应后溶液浓缩除去大部分溶剂，静置，析出，分离出固体，即得到相应的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物。
3.权利要求1所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物的合成方法，其步骤如下: 1)称取相等物质的量 的6-羟基氧化异阿朴啡与稀土金属的硝酸盐Ln(NO3)3.xH20，将6-羟基氧化异阿朴啡溶解于第一类极性溶剂中，将稀土金属的硝酸盐溶解于第二类极性溶剂中，两者混合，得到混合液； 2)所得混合溶液置于容器中，经液氮冷冻后抽至真空，熔封，然后于60-90°C条件下反应至完全，即得到相应的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物。
4.根据权利要求2或3所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物的合成方法，其特征在于:所述的第一类极性溶剂为选自甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合；所述的第二类极性溶剂为选自水、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的组合；当第一类极性溶剂为氯仿和/或二氯甲烷时，则第二类极性溶剂的选择排除单独为水的情况。
5.权利要求1所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.以权利要求1所述的6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物为活性成分有效制备的抗肿瘤药物。
【文档编号】A61P35/00GK103450236SQ201310372623
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月23日 优先权日:2013年8月23日
【发明者】陈振锋, 梁宏, 刘延成, 覃其品, 张传辉 申请人:广西师范大学