专利名称：具有良好稳定性的注射用依达拉奉粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有良好稳定性的注射用依达拉奉粉针剂及其制备方法。
背景技术：
依达拉奉是新一代中枢神经系统用药，用于脑梗死急性期产生的神经症状、日常生活动作障碍及功能障碍，还用于蛛网膜下腔出血急性期治疗。英文名Edaravone；化学名3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，英文化学名3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one。结构式为 目前上市的制剂为水针剂，规格为20ml∶30mg，用生理盐水稀释后静脉滴注用药。由于依达拉奉难溶于水，稀的水溶液不稳定。目前的注射液需添加较多的L-半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为稳定剂和助溶剂。由于水溶液的稳定性差，在制备过程的加热溶解和高温灭菌较难控制，容易分解，制成品的稳定性对储存条件比较敏感，有效期较短。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有更好储存稳定性的注射用依达拉奉粉针剂及其制备方法。
所谓注射用的依达拉奉是根据《中国药典》2000年版二部附录IB中的定义，指密封于容器中的无菌固体，该容器可以是玻璃安瓿，更合适的是玻璃小瓶加胶塞再加铝盖密封，使用时加适宜的注射用溶剂溶解后供非肠道给药，即肌肉、皮下、静脉或动脉注射的制剂。
试验发现依达拉奉在固体状态下非常稳定，室温放置两年，37℃放置半年，60℃放置10天，均未观察到分解。在上述注射用粉针剂中，依达拉奉以固体状态存在。但是，固体结晶状态的依达拉奉在水中的溶解速度较慢，为使粉针剂在临用前能在迅速溶解形成生理可接受的溶液，需从两个途径解决。
一是制备的粉针剂中，依达拉奉的固体粒径必须足够细小。可由无菌条件下，微粉化加工使固体粉末粒径小于10微米，然后粉末直接分装制得；也可以采用溶剂结晶法，制备微晶；还可以用喷雾干燥法制备细微粒径的粉末；更好的方法是采用冷冻干燥法，添加适当水溶性填充剂，制得疏松粉饼，其间的依达拉奉为很细的结晶。
二是选择适宜的复溶时的溶剂。该溶剂必须满足注射用的无菌无热源等要求。利用依达拉奉易溶于偏碱性的水溶液以及稀醇的理化特性，选用注射规格上述溶液，先将依达拉奉粉针中的粉体溶解成浓溶液，然后稀释至较大体积的氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，供静脉滴注。
本发明通过在组方中引入水溶性填充剂而制备了具有更好储存稳定性的注射用依达拉奉粉针剂，它由以下组分制成(A)0.1％-50％，优选1％-30％，更优选1％-10％的依达拉奉，基于依达拉奉和水溶性填充剂二者的总量；(B)50％-99.9％，优选70％-99％，更优选90％-99％的水溶性填充剂，基于依达拉奉和水溶性填充剂二者的总量；(C)适量抗氧剂；和(D)任选的适量pH调节剂。
其中水溶性填充剂选自以下的一种或多种糖醇，单糖，二糖，寡糖，聚糖，水溶性氨基酸及其盐或其衍生物，牛磺酸及其盐，无机盐类，聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，有机酸。具体的例子是甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸橼酸、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、甘氨酸，赖氨酸等。
抗氧剂是药物中常用的抗氧剂，例如L-半胱氨酸或其盐、亚硫酸钠、抗坏血酸或其盐等，或它们的混合物。
本发明的第二个目的是提供制备供静脉注射用的依达拉奉制剂的方法。在一个优选的实施方案中，该方法包括以下步骤在注射用水或浓度为1-50vol％的乙醇溶液中加入依达拉奉，水溶性填充剂，抗氧剂和任选的pH调节剂，按常规冷冻干燥工艺进行冻干。
在另一个实施方案中，该方法包括以下步骤将依达拉奉，水溶性填充剂，抗氧剂和任选的pH调节剂一起混合，然后在无菌条件下微粉化(例如采用超音速气流粉碎法)，或者与水或稀醇一同溶解，再喷雾干燥。
在又一个实施方案中，该方法包括以下步骤将依达拉奉，水溶性填充剂，抗氧剂和任选的pH调节剂分别粉碎，然后混合。
在再一个实施方案中，该方法包括以下步骤采用溶剂结晶法制备依达拉奉的微晶，将水溶性填充剂，抗氧剂和任选的pH调节剂粉碎(例如采用喷雾干燥法，超音速气流粉碎法，研磨等)，再混合。
在上述所有情况下，粉碎应达到10μm以下，通常1nm到1μm的粒度。抗氧剂的用量一般是依达拉奉用量的10％-800％，优选为10-30％。
在冷冻干燥法制备依达拉奉的注射用粉末时，必须添加水溶性的填充剂。冷冻干燥法制备依达拉奉的注射用粉末时，还可以添加pH调节剂。
水溶性填充剂可以是下述成分的一种或多种甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸橼酸、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠、碳酸钠等。水溶性填充剂用量为每瓶5mg到500mg。较为合适的用量为50mg到200mg。最合适的用量为100mg左右。按重量百分比计，上述水溶性填充剂占水溶性填充剂和依达拉奉总量的50％-99.9％，较为合适的比例70％-99％，最佳为90％-99％。
这里适合用于调节溶液pH的药用辅料可以是枸橼酸、苹果酸、磷酸、硫酸、亚硫酸等非挥发性的酸，以及氢氧化钠或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐。pH调节剂的用量以调节冻干前溶液的pH至规定要求所需的量。
经气流微粉化或溶剂结晶法或喷雾干燥法制备的无菌粉末，无菌粉末再分装制得注射用依达拉奉的工艺中，也需要上述水溶性填充剂和pH调节剂，用量相同。可以在加工前一起混合，然后再超音速气流粉碎或水和稀醇一同溶解，再喷雾干燥，也可以分别粉碎后混合，或直接与微晶混合均匀。
在冷冻干燥法制备注射依达拉奉的规格为每单元制剂，即每瓶30mg。按重量百分比计，依达拉奉占水溶性填充剂和依达拉奉总量(不计溶剂)的0.1％-50％，较为合适的比例1％-30％，最佳为1％-10％。
在冷冻干燥法制备注射依达拉奉的工艺中，需要以适当的溶剂制备成原液。溶剂为符合《中国药典》2000年版二部规定的注射用水，或浓度在1％v/v到50％v/v之间的乙醇溶液。依达拉奉在其中的浓度在30mg/2ml到30mg/20ml之间。添加上述水溶性填充剂配成溶液，水溶性填充剂用量根据处方中固体重量计算，已经在前文中说明。为保证品质，原液中还需加入浓度优选在0.1％到5％w/v的抗氧剂，这些抗氧剂可以是L-半胱氨酸或其盐、亚硫酸钠、抗坏血酸或其盐之一种或同时使用，一般只需使用其最低有效浓度就足够了。溶液的pH值在3到9之间，更合适的pH值在3.5到8之间，最合适的pH范围为3.5到7.5之间的任意值。用于调节pH值试剂为前文已经提及的pH调节剂及相应用量。实际上，一般不需要调节pH值，电解质的存在可能对稳定性不利。按上述方法配制成原液后，按常规冷冻干燥工艺进行冻干，制成粉针剂。控制粉针剂的水分在5％w/w以下，最好在3％w/w以下。
冻干粉针剂的复溶溶剂必须为符合注射液要求溶剂，可以是注射用水，0.9％w/v氯化钠注射液，5％w/v％葡萄糖注射液，20％v/v的乙醇注射液，碳酸氢钠注射液(《中国药典》2000年版二部收载的碳酸氢钠注射液)。
按上述方法制备的依达拉奉冻干粉针，参照《中国药典》2000年版二部附录关于稳定性试验的指导原则，进行稳定性加速试验。
试验方法取本品三批，按上市包装，放入恒温恒湿箱中，控制在40℃和相对湿度75％的条件下，分别于0、1、2、3和6个月几个时间点取样，按考察项目观察测定。
试验结果六个月的加速试验结果显示，外观、色泽、pH值等与0月结果比较未见明显改变，其含量的微小变化无规律性，也无显著意义，HPLC测定未检出其他分解产物(见下表)。结果显示具有良好的储存稳定性，可以推测稳定性可达三年。
注射用依达拉奉加速稳定性试验结果(试验环境湿度75％ 温度40℃)
时间溶液澄清度 有关物质外观色泽 pH值 含量(％)(月)与颜色 (％)批号0白色冻干块状物 澄清无色8.61 0.01101.01白色冻干块状物 澄清无色8.59 0.0298.9020601 2白色冻干块状物 澄清无色8.62 0.04100.73白色冻干块状物 澄清无色8.61 0.03101.96白色冻干块状物 澄清无色8.60 0.0397.30白色冻干块状物 澄清无色8.58 0.02100.51白色冻干块状物 澄清无色8.60 0.0399.8020602 2白色冻干块状物 澄清无色8.57 0.0298.43白色冻干块状物 澄清无色8.61 0.02101.16白色冻干块状物 澄清无色8.60 0.03100.60白色冻干块状物 澄清无色8.60 0.0399.41白色冻干块状物 澄清无色8.57 0.0298.0020603 2白色冻干块状物 澄清无色8.61 0.03101.63白色冻干块状物 澄清无色8.60 0.0399.86白色冻干块状物 澄清无色8.61 0.0399.3本发明有益的效果1.具有良好的储存稳定性。
2.只需添加较少的抗氧剂。
3.丰富临床剂型。
具体实施例方式
以下实施例是对本发明的进一步诠释，而非对本发明的限制。
实施例1 冷冻干燥法制备注射用依达拉奉处方依达拉奉 30gL-半胱氨酸盐酸盐(一水)5g甘露醇265g注射用水加至 7000ml制成1000瓶制备工艺取处方量的甘露醇和盐酸半胱氨酸，加注射用水5000ml搅拌使溶解，升温至60℃，加入处方量的依达拉奉，搅拌使溶解，加注射用水至全量，冷却至室温，加入0.01％活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭，再经0.22μm微孔滤膜正压除菌过滤；半成品检验合格后，无菌罐装于20ml玻璃小瓶，每瓶装量7ml；经低温冷冻干燥约24小时，封口即得。成品检验合格后包装。
实施例2 冷冻干燥法制备注射用依达拉奉处方依达拉奉 30gL-半胱氨酸盐酸盐(一水) 5g葡萄糖 600g乙醇 500ml注射用水加至 5000ml制成1000瓶制备方法同实施例1。
实施例3 喷雾干燥法制备注射用依达拉奉处方依达拉奉 30g亚硫酸钠 5g乳糖 750g水加至 5000ml制成1000瓶将依达拉奉、亚硫酸钠和乳糖加入水中并溶解，然后用喷雾干燥机喷雾干燥，分装于1000玻璃小瓶中。
实施例4 喷雾干燥法制备注射用依达拉奉处方依达拉奉30g亚硫酸钠5g赖氨酸钠750g
水加至5000ml制成1000瓶将依达拉奉、亚硫酸钠和乳糖混合，然后用超音速气流粉碎法粉碎，分装于1000玻璃小瓶中。
实施例5 溶剂结晶法法制备注射用依达拉奉处方依达拉奉60gL-半胱氨酸盐酸盐(一水) 10g葡萄糖 1000g乙醇500ml制成1000瓶将30g依达拉奉在500ml乙醇中结晶，制得微晶依达拉奉，然后与L-半胱氨酸盐酸盐和葡萄糖混合，分装为1000瓶。
权利要求
1.高稳定性的注射用依达拉奉粉针剂，它由以下组分制成(A)0.1％-50％，优选1％-30％，更优选1％-10％的依达拉奉，基于依达拉奉和水溶性填充剂二者的总量；(B)50％-99.9％，优选70％-99％，更优选90％-99％的水溶性填充剂，基于依达拉奉和水溶性填充剂二者的总量；(C)适量抗氧剂；和(D)任选的适量pH调节剂。
2.据权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂，其特征在于制剂中的依达拉奉以固体状态存在。
3.根据权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂，其特征在于每个单元制剂(每安瓿或每瓶)含依达拉奉的量为30毫克或60毫克或90毫克。
4.根据权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂，其特征在于制备的方法为冷冻干燥法，冻干成品的水分含量以卡费休氏法或真空干燥法测定，含水分不高于5％，最佳为不高于3％。
5.根据权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂，其特征在于所述的水溶性填充剂为下列成分的一种或多种甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸橼酸、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠、碳酸钠。
6.根据权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂，其特征在于抗氧剂为L-半胱氨酸或其盐或亚硫酸氢钠。
7.制备权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂的方法，包括在注射用水或浓度为1-50vol％的乙醇溶液中加入依达拉奉，水溶性填充剂，抗氧剂和任选的pH调节剂，按常规冷冻干燥工艺进行冻干。
8.制备权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂的方法，包括将依达拉奉，水溶性填充剂，抗氧剂和任选的pH调节剂一起混合，然后在无菌条件下微粉化，或者与水或稀醇一同溶解，再喷雾干燥。
9.制备权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂的方法，包括将依达拉奉，水溶性填充剂，抗氧剂和任选的pH调节剂分别粉碎，然后混合。
10.制备权利要求1所述的注射用依达拉奉粉针剂的方法，包括采用溶剂结晶法制备依达拉奉的微晶，将水溶性填充剂，抗氧剂和任选的pH调节剂粉碎，再混合。
全文摘要
本发明涉及高稳定性的注射用依达拉奉粉针剂，它由以下组分制成(A)0.1％－50％，优选1％－30％，更优选1％－10％的依达拉奉，基于依达拉奉和水溶性填充剂二者的总量；(B)50％－99.9％，优选70％－99％，更优选90％－99％的水溶性填充剂，基于依达拉奉和水溶性填充剂二者的总量；(C)适量抗氧剂；和(D)任选的适量pH调节剂。
文档编号A61P9/00GK1493283SQ03156779
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月11日 优先权日2003年9月11日
发明者彭建华, 程辉, 朱勤, 李若海 申请人:彭建华, 程辉