专利名称：给容器填充产品的方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及给容器填充规定量的产品的方法和装置。本发明特别应用于给泡形包装中的泡(blister)填充规定量的粉末状药物。
背景技术：
众所周知，泡形包装用于盛装吸入装置的药物，例如在支气管扩张治疗中。泡形包装通常由形成泡的底片组成。这些泡排列在底片上，并且可以填满将通过使用吸入装置给药的药物。盖片用于覆盖填满的泡，之后这两个片被密封在一起形成泡形包装。
然而，仍存在与药品填充泡形包装的方法相关的问题。粉末，特别是粉末状的药物成分，容易吸附在底片表面，而不是泡形口袋里。这种药物与底片的相互吸引可能导致泡形包装的填充不准确，产生混乱并且可能引起盖片与底片粘合的问题。这样的填充方法还需要大储备量的粉末，潜在地造成药品的浪费。
在早先的PCT专利申请WO 00/71419中，申请人描述了能够克服粉未粘附的潜在问题的填充方法，该方法在填充过程中利用穿孔板覆盖底片表面，从而避免粉末覆盖该区域，并使用导向装置(例如，导向叶片)将粉末导入板的穿孔中。在填充过程中，穿孔板被移动与泡形带的适当区域接触，然后在方法结束时移走，该穿孔板可以在每一循环中重复使用。这一填充方法也可以用于填充其它类型的容器，例如注模塑料包装，胶囊或散装容器。
申请人现已发现，当穿孔板和导向叶片相对彼此以旋转方式移动时，可以改进上述填充方法。当这两个组件之间存在这样的旋转关系时，可以进行包括在连续旋转底片上操作的更快的填充方法。
发明简述本发明的一方面提供一种给容器填充规定量的产品的方法，该方法包括a)封闭穿孔板的穿孔；
b)通过与所述穿孔板隔开的第一导向叶片的刮除作用，将粉末导入(directing)所述封闭的穿孔中；和c)将穿孔中的内容物传送至所述容器，其特征在于，穿孔板和所述第一导向叶片相对旋转移动。
本发明需要穿孔板和第一导向叶片相对旋转移动。也就是说，穿孔板和第一导向叶片相对彼此移动，且以旋转方式移动。
并不需要将板或导向叶片装配成围绕彼此旋转。更典型地，一个组件围绕一个轴旋转，而另一组件或者(a)在距该轴规定的径向点处保持静止；或者(b)围绕第二轴旋转。任何一种情况下，应该理解所有相对旋转移动均规定移动的相对路径(即方向)。
一方面，第一导向叶片保持静止，穿孔板相对第一导向叶片以旋转方式移动。
另一方面，穿孔板保持静止，而第一导向叶片相对穿孔板以旋转方式移动。
再一方面，第一导向叶片和穿孔板都以旋转方式移动。换言之，二者都旋转导致二者之间相对移动。设想的实施方案中，第一(和任何其它的)导向叶片以不同于穿孔板的旋转速度旋转，但是却围绕共同的旋转轴。设想的其它实施方案中，旋转轴是不同的(例如，是垂直的)。
一方面，穿孔板是平面圆盘形的，特别是安放成可围绕一个轴旋转的圆盘。合适的是，圆盘包含多个距该旋转轴为规定的径向距离的呈环状分布的穿孔。一方面，圆盘包含多组距该旋转轴为规定的径向距离的相互呈环状同心排列的穿孔。
该方法需要封闭穿孔板的穿孔。也就是说，该方法需要封闭穿孔末端开口，以形成可以导入粉末的孔。
一方面，可使用盲板实现封闭。
另一方面，可使用插入到穿孔中的堵塞插头实现封闭。优选堵塞插头在穿孔中是可以移动的，从而调节封闭穿孔的容积。
再一方面，通过将容器放置成与穿孔对齐来实现封闭。
合适的是，封闭穿孔的直径为1.5-15mm。穿孔可以是各种形状的，例如正方形、圆形、椭圆形或矩形。
粉末可通过使第一导向叶片相对穿孔板移动来引导。这种相对移动产生的刮除作用将粉末导入封闭穿孔中。
优选，第一导向叶片(和任何其它导向叶片)与相对移动路径存在向前的锐角。移动路径通过穿孔板和第一导向叶片的相对旋转移动确定。在这种情况下，(刮除)路径的方向和第一(和任何其它)导向叶片之间的夹角小于90度(即成锐角)。优选，所述向前的锐角为1-60度。更优选向前的锐角为5-25度。
另一方面，第一(和任何随后的)导向叶片与相对移动路径存在多个向前的锐角。这种第一(或任何随后的)导向叶片典型地是分节相连的(articulated)或曲线形的。
还可能但不太优选使用与相对移动路径垂直或呈向前的钝角的第一(和任何随后的)导向叶片。
任选，第一导向叶片相对穿孔板具有多种移动。移动的数量根据粉末的流动性质变化，以助于确保粉末具有均匀的密度，得到更精确的给药剂量。在一些情况下，一个导向叶片多次经过穿孔板比具有多个叶片的情况更经济，虽然填充封闭穿孔花费的时间比使用多个叶片要长。
合适的是，粉末薄层留在第一导向叶片移动后留在穿孔板上。优选，所述粉末薄层的厚度为3-20mm。更优选，所述粉末薄层的厚度为4-8mm。
合适的是，粉末可通过至少一个随后的导向叶片来引导。所述至少一个随后的导向叶片和穿孔板相对彼此以旋转方式移动。优选，至少一个随后的导向叶片沿着穿孔板以比第一导向叶片低的水平移动。这样确保至少一个随后的导向叶片能够穿过第一导向叶片留下的粉末薄层，而不是仅仅沿着粉末表面移动。
合适地，第一导向叶片和至少一个随后的导向叶片移动水平之间的距离是0-12mm。更优选，第一导向叶片和至少一个随后的导向叶片移动水平之间的距离是1-3mm。第二个随后的导向叶片将沿着穿孔板以比第一个随后的导向叶片更低的水平移动。
本发明的另外一方面包括将粉末导入穿孔后，从所述穿孔板中除去过量的粉末。优选，通过刮片的作用除去过量的粉末。可以理解所述刮片和穿孔板典型地以相对旋转的方式移动。典型的刮片是不锈钢叶片，并且靠近穿孔板的表面移动，从而确保过量的粉末不会传送到遮蔽的空腔中。
合适地，可通过传送插头的作用传送穿孔中的内容物。将插头插入穿孔，使粉末通过穿孔传送到容器中。
合适的是，连续将粉末导入封闭的穿孔中并传送到遮蔽的空腔内。
一方面，将穿孔中的内容物传送到容器中包括a)重新打开穿孔；b)将容器与穿孔对齐；和c)将穿孔中的内容物传送到容器中。
另一方面，通过真空系统的作用传送穿孔中的内容物。优选，真空系统包括真空头和至少一个真空杯。
本发明的另外一方面包括压缩穿孔中的粉末。
合适地，将粉末压缩至为封闭穿孔中粉末原始体积的50-100％，例如70-90％。
合适地，可通过压缩插头的作用压缩粉末。合适的是，传送插头和压缩插头是一体的。更优选传送插头和压缩插头是同一装置。
合适地，容器是遮蔽的空腔。优选，遮蔽的空腔选自泡形口袋、注模塑料口袋、胶囊和散装容器。泡形口袋和注模塑料口袋可形成用于吸入装置的细长带的一部分。
本发明的另外一方面包括用盖子盖住容器来保护其中的内容物。此时盖子也可以密封到容器上。
在一个特定的方面，提供一种给多个串联排列在细长的泡形带上的每一个泡填充规定量的产品的方法，该方法包括a)封闭穿孔板上的多个穿孔，所述多个穿孔串联排列在穿孔板上；b)通过与所述穿孔板隔开的第一导向叶片的刮除作用，将粉末导入所述多个封闭的穿孔中；和c)将各个穿孔中的内容物传送到所述细长泡形带上对应的泡中，其特征在于，穿孔板和所述第一导向叶片相对旋转移动。
合适地，在传送步骤中，穿孔板上的每个穿孔连续与泡形带上对应的泡对齐。优选，在对齐的时候穿孔板是旋转的，而泡形带沿线性路径移动。
合适地，穿孔板是平面圆盘形的，特别是安放成围绕一个轴旋转的平面圆盘。合适地，圆盘包含多个距该旋转轴为规定的径向距离的呈环形分布的穿孔。一方面，圆盘包含多组距该旋转轴为规定的径向距离的相互呈环形同轴排列的穿孔。
一方面，细长带上的每个泡通过泡形带与圆盘上呈环形排列的穿孔的相对移动连续地与圆盘上对应的穿孔对齐。设想的实施方案中，圆盘移动而带保持静止，或者圆盘保持静止而带进行移动，或者优选，圆盘和带都运动(例如，圆盘旋转而带以线性方式运动实现期望的对齐)。
合适地，粉末中含有药物。优选的药物选自沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)、丙酸氟替卡松(fluticasone)和二丙酸倍氯米松及其盐或溶剂化物，及其任意的混合物。优选的组合含有沙美特罗xinafoate和丙酸氟替卡松。任选，诸如乳糖或其它糖的赋形剂可以与所述药物一同存在。
本发明的另一方面，提供一种给容器填充规定量的产品的装置，该装置包括a)穿孔板；b)用于可逆封闭穿孔板上穿孔的关闭装置；c)将粉末导入所述封闭穿孔的导向装置，所述导向装置包括与穿孔板隔开的第一导向叶片；d)将穿孔中的内容物传送到所述容器的传送装置，其中穿孔板和所述第一导向叶片可相对旋转移动。
一方面，第一导向叶片保持静止，而穿孔板相对第一导向叶片旋转移动。
另一方面，穿孔板保持静止，而第一导向叶片相对穿孔板旋转移动。
再一方面，第一导向叶片和穿孔板都旋转移动。如上文描述的不同的共旋转实施方式。
穿孔板形成粉末储存器的基底，也可以具有侧壁以形成适于保存粉末的(用侧壁围住的)容器。
一方面，穿孔板是平面圆盘形的，特别是安放成围绕一个轴旋转的平面圆盘。合适地，圆盘含有多个距该旋转轴为规定的径向距离的呈环形分布的穿孔。一方面，圆盘含有多组距该旋转轴为规定的径向距离的相互呈环形同心排列的穿孔。在圆盘上可以提供圆周形的保留粉末的侧壁。
一方面，关闭装置包括盲板。
另一方面，关闭装置包括插入穿孔的堵塞插头。合适的是，堵塞插头可在穿孔中移动以调节穿孔的容积。
另一方面，关闭装置包括与穿孔对齐放置的容器。
合适地，封闭穿孔的直径为1.5-15mm。穿孔可以是各种形状的，例如正方形、圆形、椭圆形或矩形。
合适地，第一(和任何随后的)导向叶片与相对移动路径存在向前的锐角。优选，向前的锐角为1-60度，例如5-25度。
合适地，第一(和任何随后的)导向叶片与线性刮除路径存在多个向前的锐角。
一方面，第一(和任何随后的)导向叶片是曲线形的。
另一方面，第一(和任何随后的)导向叶片是分节相连的。
合适地，第一(和任何随后的)导向叶片具有平的尾部。
合适地，将第一导向叶片放置得使其与穿孔板之间留有3-20mm的间隙。更优选，将第一导向叶片放置得使其与穿孔板之间留有4-8mm的间隙。
合适地，导向装置包含至少一个随后的导向叶片。在使用时，穿孔板和所述至少一个随后的导向叶片的特征在于它们相对旋转移动。合适的是，所述至少一个随后的导向叶片放置得比第一导向叶片更接近穿孔板。优选，至少一个随后的导向叶片放置得比第一导向叶片更接近于穿孔板0-12mm。更优选，至少一个随后的导向叶片放置得比第一导向叶片更接近于穿孔板1-3mm。第二个随后的导向叶片将沿着穿孔板以比第一个随后的导向叶片更低的水平移动。
一方面，传送装置包括传送插头。
另一方面，传递装置包括真空系统。合适的真空系统包括真空头和一系列真空杯。
本发明的另外一方面包括压缩穿孔中粉末的压缩装置。合适地，压缩装置包括压缩插头。
合适的是，传送装置和压缩装置是一体的。更优选传送装置和压缩装置是同一装置。
本发明的另一方面包括将容器与穿孔对齐(即将容器带入对齐位置)的对齐装置。
本发明的额外方面包括粉末清除装置，用于除去粉末导向装置作用后穿孔板上的过量粉末。合适的粉末清除装置包括刮片。在使用时，刮片和穿孔板相对旋转移动。典型的刮片是不锈钢叶片，并且靠近穿孔板的表面移动，从而确保过量的粉末不会传送到遮蔽的空腔中。
合适地，容器是遮蔽的空腔。优选，遮蔽的空腔选自泡形口袋、注模塑料口袋、胶囊和散装容器。泡形口袋和注模塑料口袋可形成用于吸入装置的细长带的一部分。
本发明的另外一方面包括用于用盖子盖住容器来保护其中的内容物(例如，粉末)的加盖装置。
一方面，容器包括层压物形式的泡形包装。合适地，层压物包含选自金属箔、有机聚合材料和纸的材料。合适的金属箔包括厚度为5-100μm的铝或锡箔，优选的厚度为10-50μm，例如20-30μm。
合适的有机聚合材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯。
可通过任何合适的获取方式获取细长带形容器的口袋内的药品，合适的获取方式包括撕开、穿孔或剥离相应的口袋。
一种合适的泡形包装药品容器包括可剥离的泡形带。合适地，可剥离的泡形带包括底片和盖片，底片上形成的泡规定出多个口袋，其中用于容纳不同的药物剂量部分，除了泡形区域外，盖片密闭地封住底片，密封方式可以使盖片和底片剥离开来。典型的是，底片和盖片除了前端部分之外在整个宽度上彼此密封，典型的是，它们在前端部分根本就不相互密封。这样，分离开的底片和盖片的前端部分就位于带的末端。各个底片和盖片可以剥离方式彼此分离，以(例如，分别)从各个口袋中释放出内容物。
合适地，盖片至少含有下列连续的层(a)纸层；粘合在(b)聚酯层上；这种聚酯层粘合在(c)铝箔上；而铝箔上则涂有用于粘合在底片上的热密封漆。各个层的厚度可根据想要的性质进行选择，但是典型地为5-200微米，特别是10-50微米。
合适地，底片至少含有下列连续的层(a)定向聚酰胺层(OPA)；粘合在(b)铝箔上；而铝箔则粘合到含有聚合材料(例如，聚氯乙烯)的(c)第三层上。
各种已知的技术可用于连接盖片和底片，从而密封可撕开的泡形带的泡。这样的方法包括粘合、热金属结合、热金属焊接、射频焊接、激光焊接、超声焊接和热条焊密封(hot bar sealing)。可撕开的泡形带的盖片和底片可具体通过“冷成形”密封方法密封，这种方法在比常规热密封方法低的温度下进行。该“冷成形”密封方法在泡内含有的药物或药物制剂对热敏感(例如，遇热降解或变性)时特别有用。合适的“冷成形”密封方法在150-250℃进行，更优选在210-240℃进行。
根据特定的方面，提供一种给多个串联排列在细长的泡形带上的每个泡填充规定量的产品的装置，该装置包括a)具有多个穿孔的穿孔板，所述多个穿孔串联排列在穿孔板上；b)用于可逆地封闭所述穿孔板上各个穿孔的关闭装置；c)将粉末导入各个所述封闭穿孔中的导向装置，所述导向装置包括和穿孔板隔开的第一导向叶片；和d)将各个穿孔中的内容物传送到所述细长泡形带的对应泡中的传送装置，其特征在于，穿孔板和所述第一导向叶片相对旋转移动。
合适地，该装置另外还包括连续引导穿孔板上的各个穿孔与对应的泡形带上的泡对齐的对齐装置。
合适地，该装置另外还包含旋转穿孔板的旋转装置和使泡形带以线性方式移动的移动装置。在对齐时，板的穿孔连续旋转，并且泡形带的泡连续地以线性方式运动。为了对齐良好，穿孔和泡的线速度必须匹配。
合适地，该装置还包含粉末。优选，粉末中含有药物。优选的药物选自沙丁胺醇、沙美特罗、丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松及其盐或溶剂化物，及其任意的混合物。优选的组合含有沙美特罗xinafoate和丙酸氟替卡松。
本发明还提供可通过本文描述的方法得到的填充有粉末状产品的容器。
附图简述现在参考附图描述本发明，其中
图1a、1b和1c示出了根据本发明的填充方法的第一阶段；图2示出了根据本发明的另一填充方法的第一阶段；图3示出了图1a、1b、1c和2所示的填充方法中的任选的随后的压缩阶段；图3A示出了图3所示的实施方案的变型；图4示出了图1a、1b、1c和2所示的填充方法中的随后的传送阶段；
图4A示出了图4所示的实施方案的变型；图5a示出了根据本发明的旋转式填充装置；图5b示出了图5a所示的旋转式装置(平展开)的侧视示意图。
附图详述图1a、1b和1c示出了本发明填充方法的第一阶段。旋转安放的(未示出安放)穿孔板10与盲板20接触产生封闭的穿孔12a、12b，穿孔(在侧视图中未示出)呈旋转排列(即从穿孔板10的旋转轴辐射状地隔开)。穿孔板10与盲板20相对的一侧是储存的粉末30。粉末30包括合适的药物制剂。储存的粉末上放置的是导向叶片40、42和刮除叶片50。可看见导向叶片具有跟随的尾部。
可看出，导向叶片40、42(即，第一导向叶片40，和随后的导向叶片42)与穿孔板10大约成45度角放置。然而应当理解，导向叶片40、42也可以以宽范围内的任意角度放置，典型地(但不是唯一地)为锐角，优选1-60度，也可以根据粉末的性质进行变化以使粉末导向最佳。当叶片成锐角时，叶片在粉末上产生压缩力，从而产生具有比使用垂直叶片密度更均匀的粉末床。应当领会，也可以使用曲线形或分节相连的叶片。虽然导向叶片40、42的尾部也成角度并且在粉末上形成额外的压缩力，但是尾部对于它们的作用来说不是必需的。刮除叶片50被显示成与穿孔板10大约成90度放置，但是，在宽范围角度内都可实现刮除叶片50的有效操作。
通过静止的导向叶片40、42的作用，粉末30被导入旋转的穿孔板10上的穿孔12a、12b内，这样导向叶片在刮除旋转路径上经过储存的粉末30，推动粉末30沿着旋转的穿孔板10移动。第一导向叶片40移动经过储存的粉末30，留下仍与穿孔板10接触的过量的粉末薄层32。第二导向叶片42相对穿孔板10以比第一导向叶片40更低的水平移动，经过过量粉末薄层32，并且将粉末30导入没有被第一导向叶片40的作用填充的穿孔12a、12b的任何空隙中。如果需要，另外的导向叶片也可以跟着第二导向叶片。或者，如果粉末的流动性差，导向叶片40、42也可以多次经过储存的粉末30。典型的是，静止的刮除叶片50为不锈钢片，与两个导向叶片40、42以旋转方式串联在一起，然后靠近旋转的穿孔板10经过储存的粉末30，除去穿孔板表面10过量的粉末32。
图2示出了本发明另一填充方法的第一阶段。将堵塞插头180a、180b插入可旋转的穿孔板110，产生封闭的穿孔112a、112b。堵塞插头180a、180b和封闭穿孔112a、112b各自处于相应的旋转系列。封闭穿孔112a、112b的容积可以通过改变堵塞插头180a、180b的插入深度而变化。穿孔板110与堵塞插头180a、180b相对的一侧为储存的粉末130。粉末130包括合适的药物制剂。通过导向叶片140的作用粉末130被导入到穿孔112a、112b(如图1a和1b所示)，其中导向叶片140在穿孔板110旋转时沿旋转路径穿过储存的粉末130，并且推动粉末130沿着穿孔板110移动，留下过量粉末薄层132仍与穿孔板110接触。图示的导向叶片具有比图1a、1b和1c示出的叶片更长的尾部，并且示出，该尾部与旋转路径的角度大约为10度，然而应当领会，根据本发明的任何叶片均可用来填充由堵塞插头封闭的穿孔。刮片150跟随导向叶片140(如图1c所示)并沿着储存的粉末130的径向靠近穿孔板110的表面移动，除去穿孔板表面110的过量粉末132。
图3示出了图1a、1b、1c和图2任选的随后阶段，其中将压缩插头270a、270b(旋转排列安放)插入封闭的穿孔212a、212b(也以旋转方式排列)，以压缩穿孔212a、212b中的粉末230。图中示出了起到如图1a、1b和1c所示封闭穿孔作用的盲板220，但是应当领会这一阶段还可以用于其中如图2所示使用堵塞插头封闭穿孔的情况。然后可以从与穿孔板210接触的位置移走盲板220，或者从封闭的穿孔212a、212b上移走堵塞插头。粉末230通常具有较差的流动性，因此仍保留在穿孔212a、212b中。
图3A示出了图3实施方案的变型，其中压缩插头270a、270b(为了清楚起见，只标记了两个)具有活塞驱动结构，能够使插头270a、270b在穿孔212a、212b旋转经过时以级联方式(例如，正弦曲线式)循序下降。虚线A-B表明级联方式的瞬态图象，其中插头在从A到B的方向上级联下降，使得在点A时插头下移到板210而在点B时从板210移走。
图4示出了图1a、1b、1c、2和3的下一阶段，其中移动泡形带360，使泡形口袋362a、362b与旋转排列的穿孔312a、312b对齐，应当领会对于线形的泡形带360(即多个口袋362a、362b呈线性排列)来说，与旋转排列的穿孔对齐时不会使所有点精确地对齐，但是对于一定数量的(例如，三或五个)口袋来说，可以实现旋转排列的充分半径特征的大致对齐(例如，参见图8阶段C的描述)。穿孔板310的实心部分314a、314b罩住容器364四周的表面。沿半径放置的传送插头370a、370b插入穿孔板310并将粉末330传送到泡形口袋362a、362b中。然后降低填满的泡形带360并升起插头370a、370b。对着穿孔板310的底面重新放置盲板320，产生封闭的穿孔312a、312b，它们在下一个循环中用粉末330填充。
应当理解，粉末也可以传送到其它类型的容器，例如注模容器、胶囊或其它形式的遮蔽空腔中。
通过使用盖片和提供密封装置可以将图4的泡形带360密封，以便使粉末装在由口袋或细长带限定的药物容器中。合适的密封药物载体的方法包括使用粘合剂、钉合或压印和选自热金属焊接、射频焊接和超声焊接的焊接方法。这样的密封技术也可以用于形成包围药物容器外围的合适的封条，其在使用时能够由病人或适当的触发释放结构以受控制的方式撕去。
图4A示出了图4的实施方案的变型，其中传送插头370a、370b(为了清楚起见只标出了两个)具有活塞驱动结构，能够使插头370a、370b在穿孔312a、312b旋转经过时以级联方式(即将，正弦曲线式)循序下降。虚线A-B示出了级联方式的瞬态图象，其中如图3A所示插头在从A到B的方向上以级联方式移动。
图5a示出了适于本发明填充方法的装置的顶视图。图5b示出了图5a装置变为平面观察的简图(即，沿着该装置的圆周观察，好像变为平面一样)。该装置包括安放成围绕轴711旋转的圆形的不锈钢板(圆盘)710。板710具有六十个分三组按角度隔开(为了清楚，只标记了一组)、呈双重径向排列的穿孔712a、712b，这些穿孔距离板710边缘同心排列。板710带有储存的粉末730，由引导叶片732、750引导，以根据其旋转循环中的阶段来适应板710上的特殊结构。
该装置的操作包括三个不同的阶段，在图5a和5b中均标记为A，B和C，并按照相应的剖面图5a进行更详细的说明。应当领会，这三个阶段是顺序的(在两图上示出了旋转方向)并依赖于板710旋转循环中经历的阶段。
在阶段A，即填充阶段，将堵塞插头720a向上提，来封闭板上的各个穿孔712a的底部(剖面图中示出了一个封闭穿孔712a)。通过引导叶片732的作用，粉末730被引导朝向封闭的穿孔712a、712b。然后用导向叶片740、742将粉末导入封闭的穿孔712a、712b。在图5b中可以看到，导向叶片740、742各自与粉末床730成向前的锐角。通过刮除引导叶片750的刮除作用，将粉末730从与填满的封闭穿孔712a、712b邻近的板710表面除去。应当领会，图5a和5b的阶段A与图2的填充步骤的主要功能一致，并且图1a、1b和1c的填充步骤可用于备选实施方案。
在阶段B，即压缩阶段，盲板720a在板的每个穿孔712a的底部(图5a剖面图中示出了一个封闭的穿孔712a)保留在原位置。现在将压缩插头770a引到每个封闭的穿孔712a的顶部，来压缩其中的粉末。压缩的程度(例如，力量)根据最终产品倾向于成为自由流动的粉末或是更质密的粉末而定。可以领会，图5a和5b的阶段B与图3和3A的压缩步骤相似，其详细的特征可用于本发明的备选实施方案。
在阶段C，即传送阶段，首先将堵塞插头720a抽出，使板710的每个穿孔712a的底部露出(在剖面图上示出了一个穿孔712a)。然后循序地将泡形带760的六十个双重排列的泡762a、762b与对应排列的填满的穿孔712a、712b露出的底部对齐。可以领会，通过在所示的线性路径上移动泡形带760可以实现这一点。然后通过深插在穿孔712a中的传送插头770a的作用，将封闭穿孔712a、712b中的压缩粉末传送到泡形带760的泡762a、762b中。可以领会，图5a和5b的阶段C与图4和4A的压缩步骤相似，其详细的特征可用于本发明的备选实施方案。
还可以领会，由于两组径向排列的穿孔712a、712b的线速度有微小的差异(虽然它们共有相同的角速度)，因此必须在阶段C注意与对应排列的泡762a、762b适当对齐，当然泡762a、762b共有相同的线速度。设想的改变是使两组径向排列的穿孔712a、712b相互之间有微小的偏移，从而部分补偿这一因素。其它设想的改变是选择穿孔712a、712b与泡762a、762b的相对尺寸，以便确保可接受的对齐程度(即，足以确保有效地传送压缩粉末)。
填充后，通过应用盖片和提供密封装置来密封图5a和5b的泡形带760，使粉末装在带760中。合适的密封方法在上文中已描述。
参考图5b可以理解堵塞插头720a和压缩插头770a经过旋转循环(即，经过阶段A-C)的协调的级联式平滑移动。
可以领会，与粉末状药物接触的填充装置或容器的任何部分均可以用诸如氟聚合物(例如，PTFE或FEP)的材料来进行涂覆，以降低药物与其发生粘附的倾向。任何可移动部分都可以具有施用于其上的涂层，以增强它们期望的移动特性。因此可应用摩擦涂层来提高摩擦接触，和使用润滑剂(例如，硅油)来减少摩擦接触。
本发明适于用粉末状药物，特别是用于治疗呼吸疾病，例如哮喘和慢性堵塞性肺疾病(COPD)、支气管炎和胸部感染的药物来填充泡形包装或其它合适的容器。
适当的药物可选自例如止痛剂，例如，可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；咽痛剂，例如，地尔硫卓；抗变态反应剂，例如，色甘酸盐(例如，其钠盐)，酮替芬或奈多罗米(例如，其钠盐)；抗感染药，例如，头孢菌素，青霉素，链霉素，磺胺，四环素和戊双脒；抗组胺药，例如，美沙吡林；抗炎药，例如，倍氯米松(例如，其二丙酸酯)，氟替卡松(例如，其丙酸酯)，氟尼缩松，布地奈德，罗氟奈德，莫米松，例如，其糠酸酯，环索奈德，氟羟强的松龙(例如，其丙酮化物)或6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-雄甾烷-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧-四氢-呋喃-3-基)酯；镇咳剂，例如，诺司卡品；支气管扩张药，例如，沙丁胺醇(例如，其游离碱或硫酸盐)，沙美特罗(例如，其xinafoate)，麻黄碱，肾上腺素，非诺特罗(例如，其氢溴酸盐)，福莫特罗(例如，其富马酸盐)，异丙肾上腺素，异丙喘宁，苯福林，苯丙醇胺，吡丁醇(例如，其乙酸酯)，瑞普特罗(例如，其盐酸盐)，哌喘定，叔丁喘宁(例如，其硫酸盐)，异他林，妥洛特罗或4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；腺苷2a激动剂，例如，(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(例如，其马来酸酯)；α4 integrin抑制剂，例如，(2S)-3-[4-([4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}氧基)苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}戊醇基)氨基]丙酸(例如，其游离酸或钾盐)，利尿剂，例如，阿米洛利；抗胆碱能剂，例如，异丙托铵(例如，其溴化物)，噻托铵(tiotropium)，阿托品或氧托铵(oxitropium)；激素，例如，可的松，氢化可的松或强的松龙；黄嘌呤，例如，氨茶碱，胆茶碱，赖氨酸茶碱(lysinetheophyllinate)或茶碱；治疗性蛋白和肽，例如，胰岛素或胰高血糖素；疫苗，诊断剂和基因治疗剂。本领域的技术人员可以清楚地领会到，可以用这些药物的盐(例如，碱金属或胺盐或酸加成盐)或酯(例如，低级烷基酯)或溶剂化物(例如，水合物)来优化药物的活性和/或稳定性。
优选的药物选自沙丁胺醇、沙美特罗、丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松及其盐或溶剂化物，例如，硫酸沙丁胺醇和沙美特罗xinafoate。
优选的联用的活性成分包括支气管扩张药和抗炎药组合。合适的支气管扩张药是β-激动剂，特别是长效的β-激动剂(LABA)。合适的支气管扩张药包括沙丁胺醇(例如，其游离碱或硫酸盐)，沙美特罗(例如，xinafoate盐)和福莫特罗(例如，其富马酸盐)。合适的抗炎药是抗炎甾体化合物。合适的抗炎化合物包括倍氯米松酯(例如，二丙酸酯)，氟替卡松酯(例如，丙酸酯)或布地奈德或其任何盐或溶剂化物。一种优选的联用成分包含氟替卡松丙酸酯和沙美特罗，或其任何盐或溶剂化物(特别是xinafoate盐)。另一特别感兴趣的联用成分是布地奈德和福莫特罗或其任何盐或溶剂化物(例如，福莫特罗富马酸盐)。
通常，适于传递到支气管或肺的肺泡区的粉末状药物颗粒的空气动力学直径小于10微米，优选小于6微米。如果期望传递到呼吸道的其它部分(例如，鼻腔、口腔或咽喉)，可以使用其它大小的颗粒。可以传递纯的药物，但是更适当的是，优选将药物与适于吸入的赋形剂(载体)一起传递。合适的赋形剂包括有机赋形剂，例如，多糖(例如，淀粉、纤维素等)、乳糖、葡萄糖、甘露醇、氨基酸和麦芽糖糊精，和无机赋形剂，例如碳酸钙或氯化钠。乳糖是优选的赋形剂。
粉末状药物和/或赋形剂的颗粒可通过常规的方法生产，例如，通过微粉化、碾磨或筛分。此外，可将药物和/或赋形剂粉末处理成特定的密度、尺寸范围或特性。颗粒可包含活性剂、表面活性剂、成壁物质或其它普通技术人员期望的成分。
赋形剂可通过公知的方法包含在药物中，例如通过混合、共沉淀等方法。典型地，将赋形剂和药物的混合物配制成允许精确计量和分散成给药剂量。例如，标准的混合物包含与50微克药物混合的13000微克乳糖，得到赋形剂与药物的比例为260∶1。可使用具有赋形剂与药物的比例为100∶1-1∶1的剂量混合物。然而，当赋形剂与药物的比例非常低时，药物给药剂量的再现性将会变得更容易变化。
可以理解，本发明的公开仅是以说明为目的，本发明可以延伸至对其的修改、变化和改进。
本申请的说明书和权利要求书可以用作任何后面申请的优先权的基础。后面申请的权利要求可以针对本文描述的任何特征或特征的组合。它们可以为产品、方法或用途权利要求的形式，或可以包括用于举例而非限制的一个或多个下面的权利要求。
权利要求
1.一种给容器填充规定量的产品的方法，该方法包括a)封闭穿孔板上的穿孔；b)通过与所述穿孔板隔开的第一导向叶片的刮除作用将粉末导入所述的封闭穿孔；和c)将穿孔中的内容物传送到所述容器，其特征在于，穿孔板和所述第一导向叶片相对旋转移动。
2.根据权利要求1的方法，其中第一导向叶片保持静止，穿孔板相对第一导向叶片以旋转方式移动。
3.根据权利要求1的方法，其中穿孔板保持静止，第一导向叶片相对穿孔板以旋转方式移动。
4.根据权利要求1的方法，其中第一导向叶片和穿孔板均以旋转方式移动。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中穿孔板为平面圆盘形式，其上具有多个呈环形排列的穿孔。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中使用盲板实现封闭。
7.根据权利要求1-5任一项的方法，其中使用插入穿孔的堵塞插头实现封闭。
8.根据权利要求7的方法，其中堵塞插头可以在穿孔内活动，从而调节封闭穿孔的容积。
9.根据权利要求1-5任一项的方法，其中将容器放置成与穿孔对齐，从而实现封闭。
10.根据权利要求1-10任一项的方法，其中第一导向叶片与相对移动路径存在向前的锐角。
11.根据权利要求10的方法，其中所述向前的锐角为1-60度。
12.根据权利要求11的方法，其中向前的锐角为5-25度。
13.根据权利要求10-12任一项的方法，其中第一导向叶片与相对移动路径存在多个向前的锐角。
14.根据权利要求13的方法，其中第一导向叶片是曲线形的。
15.根据权利要求13的方法，其中第一导向叶片是分节相连形的。
16.根据权利要求10-15任一项的方法，其中第一导向叶片具有一个平的尾部。
17.根据权利要求1-16任一项的方法，其中第一导向叶片移动过后，穿孔板上留下粉末薄层。
18.根据权利要求17的方法，其中所述粉末薄层的厚度为3-20mm。
19.根据权利要求18的方法，其中所述粉末薄层的厚度为4-8mm。
20.根据权利要求1-19任一项的方法，其中通过至少一个随后的导向叶片进一步导向粉末。
21.根据权利要求20的方法，其中至少一个随后的导向叶片以低于第一导向叶片的水平沿着穿孔板移动。
22.根据权利要求21的方法，其中第一导向叶片和至少一个随后的导向叶片移动水平之间的距离是0-12mm。
23.根据权利要求22的方法，其中第一导向叶片和至少一个随后的导向叶片移动水平之间的距离是1-3mm。
24.根据权利要求1-23任一项的方法，还包括在将粉末导入穿孔板之后，从所述穿孔板上除去过量的粉末。
25.根据权利要求24的方法，包括通过刮片的作用除去所述过量粉末。
26.根据权利要求1-25任一项的方法，其中穿孔中的内容物可通过传送插头的作用传送。
27.根据权利要求1-26任一项的方法，其中将粉末导入封闭的穿孔和传送到容器中是连续的步骤。
28.根据权利要求1-25任一项的方法，其中将穿孔中的内容物传送到容器包括a)重新打开穿孔；b)将容器放置成与穿孔对齐；和c)将穿孔中的内容物传送到容器中。
29.根据权利要求1-25任一项的方法，其中穿孔中的内容物可通过真空系统的作用传送。
30.根据权利要求29的方法，其中所述真空系统包括真空头和至少一个真空杯。
31.根据权利要求1-30任一项的方法，还包括压缩穿孔中的粉末。
32.根据权利要求31的方法，其中将粉末压缩至封闭穿孔中粉末原始体积的50-100％。
33.根据权利要求32的方法，其中将粉末压缩至封闭穿孔中粉末原始体积的70-90％。
34.根据权利要求31-33任一项的方法，其中粉末可通过压缩插头压缩。
35.根据权利要求26-34任一项的方法，其中传送插头和压缩插头是一体的。
36.根据权利要求26-34任一项的方法，其中传送插头和压缩插头是同一装置。
37.根据权利要求1-36任一项的方法，其中容器是遮蔽的空腔。
38.根据权利要求37的方法，其中遮蔽的空腔选自泡形口袋、注模塑料口袋、胶囊和散装容器。
39.根据权利要求1-38任一项的方法，还包括用盖子盖住容器，来保护其中的内容物。
40.一种给多个串联排列在细长的泡形带上的各个泡填充规定量的产品的方法，该方法包括a)封闭穿孔板上的多个穿孔，所述多个穿孔串联排列在穿孔板上；b)通过与所述穿孔板隔开的第一导向叶片的刮除作用，将粉末导入所述的多个封闭的穿孔；和c)将各个穿孔中的内容物传送到对应的所述细长的泡形带的泡中，其特征在于穿孔板与第一导向叶片相对旋转移动。
41.根据权利要求41的方法，其中在步骤c)中，将每个穿孔板上的穿孔连续的与对应的泡形带上的泡对齐。
42.根据权利要求41的方法，其中对齐时穿孔板是旋转的，而泡形带沿线性路径移动。
43.根据权利要求1-42任一项的方法，其中粉末中含有药物。
44.根据权利要求43的方法，其中药物选自沙丁胺醇、沙美特罗、丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松及其盐或溶剂化物和它们的任何混合物。
45.一种给容器填充规定量的产品的装置，该装置包括a)穿孔板；b)用于可逆地封闭穿孔板上穿孔的关闭装置；c)将粉末导入所述封闭穿孔的导向装置，所述导向装置包括与穿孔板隔开的第一导向叶片；和d)将穿孔中的内容物传送到所述容器的传送装置，其中穿孔板和所述的第一导向叶片可以相对旋转的方式移动。
46.根据权利要求45的装置，其中第一导向叶片保持静止，而穿孔板相对第一导向叶片以旋转方式移动。
47.根据权利要求45的装置，其中穿孔板保持静止，而第一导向叶片相对穿孔板以旋转方式移动。
48.根据权利要求45的装置，其中第一导向叶片和穿孔板均以旋转方式移动。
49.根据权利要求45-48任一项的装置，其中穿孔板为平面圆盘形式，其上具有多个呈环形排列的穿孔。
50.根据权利要求45-49任一项的装置，其中关闭装置包括盲板。
51.根据权利要求45-50任一项的装置，其中关闭装置包括插入穿孔的堵塞插头。
52.根据权利要求51的装置，其中堵塞插头可以在穿孔内活动，从而调节封闭穿孔的容积。
53.根据权利要求45-52任一项的装置，其中关闭装置包括放置成与穿孔对齐的容器。
54.根据权利要求45-53任一项的装置，其中第一导向叶片与相对移动路径存在向前的锐角。
55.根据权利要求54的装置，其中向前的锐角为1-60度。
56.根据权利要求55的装置，其中向前的锐角为5-25度。
57.根据权利要求54-56任一项的装置，其中第一导向叶片与相对移动路径存在多个向前的锐角。
58.根据权利要求57的装置，其中第一导向叶片是曲线形的。
59.根据权利要求58的装置，其中第一导向叶片是分节相连形的。
60.根据权利要求45-59任一项的装置，其中第一导向叶片具有一个平的尾部。
61.根据权利要求45-60任一项的装置，其中放置第一导向叶片，使其与穿孔板之间留有3-20mm的间隙。
62.根据权利要求61的装置，其中放置第一导向叶片，使其与穿孔板之间留有4-8mm的间隙。
63.根据权利要求45-62任一项的装置，其中导向装置还包括至少一个随后的导向叶片。
64.根据权利要求63的装置，其中至少一个随后的导向叶片放置得比第一导向叶片更接近穿孔板。
65.根据权利要求64的装置，其中至少一个随后的导向叶片放置得比第一导向叶片更接近穿孔板0-12mm。
66.根据权利要求65的装置，其中至少一个随后的导向叶片放置得比第一导向叶片更接近穿孔板1-3mm。
67.根据权利要求45-66任一项的装置，其中传送装置包括传送插头。
68.根据权利要求45-66任一项的装置，其中传送装置包括真空系统。
69.根据权利要求68的装置，其中真空系统包括真空头和至少一个真空杯。
70.根据权利要求45-69任一项的装置，还包括压缩穿孔中粉末的压缩装置。
71.根据权利要求70的装置，其中压缩装置包括压缩插头。
72.根据权利要求70或71的装置，其中传送装置和压缩装置是一体的。
73.根据权利要求70或71的装置，其中传送装置和压缩装置是同一装置。
74.根据权利要求45-73任一项的装置，还包括将容器与穿孔对齐的对齐装置。
75.根据权利要求45-74任一项的装置，还包括在粉末导向装置作用后，从穿孔板上除去过量粉末的粉末清除装置。
76.根据权利要求75的装置，其中粉末清除装置包括刮片。
77.根据权利要求45-76任一项的装置，其中容器是遮蔽的空腔。
78.根据权利要求77的装置，其中遮蔽的空腔选自泡形口袋、注模塑料口袋、胶囊和散装容器。
79.根据权利要求45-78任一项的装置，还包括用盖子盖住容器，来保护其中的内容物。
80.一种给多个串联排列在细长的泡形带上的各个泡填充规定量的产品的装置，该装置包括a)具有多个穿孔的穿孔板，所述多个穿孔串联排列在穿孔板上；b)用于可逆地封闭所述穿孔板上的每个穿孔的关闭装置；c)将粉末导入各个所述封闭穿孔的导入装置，所述导入装置包括与穿孔板隔开的第一导向叶片；d)将各个穿孔中的内容物传送到对应的所述细长的泡形带的泡中的传送装置，其特征在于穿孔板与所述第一导向叶片相对旋转移动。
81.根据权利要求80的装置，其中穿孔板为平面圆盘形式，其上具有多个呈环形排列的穿孔。
82.根据权利要求80或81的装置，还包括连续的使穿孔板上的每个穿孔与对应的泡形带上的泡对齐的对齐装置。
83.根据权利要求82的装置，还包括使穿孔板旋转的旋转装置和使泡形带以线性方式移动的移动装置。
84.根据权利要求45-83任一项的装置，还含有粉末。
85.根据权利要求84的装置，其中粉末中含有药物。
86.根据权利要求85的装置，其中药物选自沙丁胺醇、沙美特罗、丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松及其盐或溶剂化物和它们的任何混合物。
87.根据权利要求1-44任一项的方法得到的填充有粉末状产品的容器。
全文摘要
本发明提供一种给容器填充规定量的产品(30)的方法，该方法包括封闭穿孔板(10)上的穿孔(12a，12b)；通过与所述穿孔板隔开的第一导向叶片(40)的刮除作用，将粉末(30)导入所述的封闭穿孔；和将穿孔中的内容物传送到所述容器。该方法的特征在于穿孔板(10)和所述第一导向叶片(40)相对旋转移动。还提供了合适的装置。
文档编号A61J3/00GK1646368SQ03807784
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月3日 优先权日2002年4月4日
发明者T·W·拜利, J·K·巴克, R·H·谢尔策, R·D·塞尔夫 申请人:葛兰素集团有限公司