增强造影或方便超声、内镜和其它医学检查的介质的制作方法

专利名称：增强造影或方便超声、内镜和其它医学检查的介质的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种特别方便的介质以在涉及一种身体或器官“虚”腔的成像、放射照像、造影或其它类似的医学检查和方法的过程中提供造影的增强和扩张，包括超声检查、内镜检查、磁共振成像、X-射线、CT扫描和类似的方法(统称为“医学成像方法”)。本发明提供造影的增强和/或扩张一种身体或器官的正常为虚的腔，而无介质的持续的渗漏并且不需要持续地、重复地或甚至频繁地更换渗漏的造影组合物。该介质被设计为一开始具有足够的粘稠度-不论作为固体、半固体、凝胶或粘液-在身体或器官的腔内保持一段一般足以完成检测过程的时间，随后液化或失去粘度，便于从腔中轻易去除或排出。对于成像和放射照像，该介质可以提供增强的造影并且扩张所述腔。对于造影检查，该介质一般为光学上透明的但提供对于内镜检查视像所必需的扩张。
本发明也涉及一种使用所述方便的介质进行成像、放射照像、显影或其它类似的医学检查的方法。
背景技术：
超声和内镜检查经常用于位于或邻近各种体腔的各种器官的医学观察。例如，可以轻易地对子宫进行超声成像。原来设计来在体外受精(IVF)中促进取卵的新的透阴道探头，已进一步提高了子宫超声显像的质量和用途。这一提高直接缘于高频率-高分辨率的超声探头，在探头、插入的阴道和被分析的器官-在本例中为子宫之间的接近使之成为可能。
临床的状况将子宫的超声显像归于两个主类。在妊娠期间，常常使用超声来估测胎儿生长和健康情况。而在非妊娠的妇女中，超声经常用于鉴定子宫病理，如纤维瘤或息肉，特别是当探查获得性症状如出血障碍(功能障碍性子宫出血，或“DUB”)、痉挛和不孕时。
在妊娠和非妊娠子宫超声显像之间的显著区别是羊水于妊娠的子宫中的存在。在妊娠期间，子宫内的(羊膜的)液体作为一种显著的造影增强物而作用，显著提高了超声图像的分辨率。最受由羊水提供的造影增强影响的是那些位于紧邻液体中间相的结构，如中枢神经系统结构。
获知妊娠期间超声显像的独特优点以及羊水作为造影增强物所起的作用，几位发明人已试图对于检测非妊娠的子宫再造这些优点。因而，为了类似地提高非妊娠子宫的超声显像的质量，研究者们将超声透明的或超声不透明的液体灌注到子宫腔中以分别提供获得图像的阴性(黑色)或阳性(白色)造影的增强。
最通常地，将大约10-40毫升的0.9％的氯化钠(NaCl，或生理盐水)溶液-一种提供阴性造影的超声透明溶液-缓慢地并且持续地或反复地灌注到子宫腔内以在超声检查中保持合适的压力来扩张子宫。这通常以设计用于胚胎转移的塑料导管，或各种其它导管模型来进行。液体必须持续地或反复地灌注因为-如在一个开放的容器中用任何增压的液体会发生的-在这种情况下它会通过子宫颈和/或输卵管持续地渗漏。有时，导管可以装上一种充气的气囊或其它封闭的装置，它可以减少在子宫颈末端的渗漏，但不能减少输卵管的渗漏。
今天，这种在子宫超声程序期间涉及液体灌注的方法最普遍地称为“子宫超声照像术”，尽管它还有其它名字，包括子宫输卵管造影超声照像术(HyCoSY)、盐水子宫超声照像术等。
尽管在理论上简单，但NaCl或其它溶液作为一种超声造影增强物的子宫内灌注的应用在实践上却是复杂而繁琐的。在窥镜放置好以后必须首先通过子宫颈管将连接NaCl注射器的宫内导管导入子宫内。随后，需要移去窥镜同时将导管置于子宫中，以便容纳阴道内超声探头。最后，用一只手将探头插入阴道，注意不要移动导管，同时另一只手把握导管和注射器，推动活塞以启动子宫内液流。因而，需要一只“第三只手”以对超声机进行任何必要的调整，并保存图像文件。
由于其不断地渗漏，需要在进行超声检查时不断冲入造影液通过子宫腔，这也导致了不便和在检查区的污液浊流，包括在检查手术台上-这可以成为病人另外的不舒适源。不必说，子宫超声造影被大多数妇科学家认为是一种耗时的方法，他们不情愿地使用这种方法并仅在某些被认为会有额外的不便和不适的情形中才使用。尽管有这些实际困难，通过子宫超声照像术获得的超声图像的改善却是显著的并带来更加精确的子宫病理如子宫平滑肌瘤和息肉的诊断，否则用平常的超声去检查是不可能的或困难的。
改进的造影超声提供子宫内病理的较好的图像。参见，例如，

图1到4。图1A、2A、3A和4A显示一种平常的子宫超声在四个病人中每个人的结果。图1B、2B、3B和4B分别显示在同样四个病人的一种使用本发明的介质的经改进的造影超声的结果。以本发明获得的根本性提高的对比度和可见度甚至与以一般的子宫超声照像术(它不带来下面讨论的本发明的方便和益处)所获得的相类似。
很多研究确认了通过在一般的子宫超声造影上添加子宫内造影剂而带来的改进。具体地说，大量数据证明了当与一般子宫超声相比时，生理盐水子宫超声照像术对于鉴别子宫内病理的优越的阳性或阴性预测价值。通过子宫超声照像术轻易地鉴定的病理包括粘膜下纤维瘤和子宫内膜息肉，两种功能障碍性子宫出血的通常的原因。然而尽管有由许多学术研究所记载的丰富的临床价值，由于该方法的困难性和耗时性，子宫超声照像术的实际应用仍然相对有限。正是由于这些实际理由使得子宫超声照像术在日常的妇科学上得不到普遍应用。
生理盐水子宫超声照像术的一个变种使用超声-不透明的溶液如EchovistR-200、AlbunexR或类似的产物而不用超声-透明的溶液如正常的生理盐水，以便使子宫腔成为高回声的(“白色”)而非低回声的(“黑色”)。“白色”高回声的造影剂相对于“黑色”低回声产品例如盐水的价值已经得到过激烈讨论。
对于利用高回声(“白色”)介质的子宫超声照像术，使用的产品(Echovist和类似的产品)被设计为用于血管内注射和心脏超声造影的增强。因此，它们在妇产科学上的应用是事后才有的想法。它们都是液体并需要在整个过程中的灌注，正如NaCl或其它“黑色”低回声产品。当与使用阴性造影剂(如生理盐水)的子宫超声照像术用于成像时的相对缺乏对比度相比时，一种进行了权利要求的高回声型或阳性造影剂的方法的优点是得到的输卵管的提高了对比度的图像，特别是其近端部分。
然而，今天当许多医生意识到阳性造影子宫超声照像术能够用于检验输卵管开放时，经典的子宫输卵管照像术(HSG)，一种使用X光的检查，由于所得输卵管图像的优越的质量，仍然是研究输卵管解剖学的基本方式。虽然我们认同对于评估输卵管解剖学HSG通常优于阳性造影子宫超声照像术时，但是我们相信阳性造影子宫超声照像术可以对于研究输卵管的功能(蠕动的收缩)起作用不考虑其指征，阳性造影子宫超声照像术是与阴性子宫超声照像术一样繁琐的“3只手”的方法。它也需要同时注入对比液、把握超声探头并在超声器上进行必要的调整。由于阳性造影制品如Echovist-200是可注射的液体制品，这些产品一般仍需要在检查期间进行持续地或周期性地注入。因此，这些方法也需要在操作期间将导管保持在子宫腔内以便进行持续的或经常的介质补充，并且通常导致在检查手术台上的不愉快的湿漉漉的渗漏。
与超声方法相反，子宫镜检查是一种子宫的内镜检查以便提供一种直接的显影，而非一种对比图像。相应地，这样的方法一般不需要使用造影增强剂，但它仍使用一种“图像增强”介质以扩张子宫，否则它将是一个虚腔-即为“塌扁”的并因而难以显影。这种方法尽管有所帮助，却具有阻碍其广泛应用的显著的缺点。这些缺点包括在操作期间给病人带来的疼痛和不适，以及需要在每次检查以后对昂贵的设备进行重新消毒。
在子宫镜检查期间，将子宫镜通过子宫颈口导入子宫腔。在手术性的子宫镜检查中，该操作在麻醉下进行，其通常为全身麻醉，但可以为脊柱或局部(颈椎)麻醉。
该方法一般需要将宫颈扩张到7-9mm以允许插入相对大的器械-手术子宫镜。需要一种溶液，如一种NaCl溶液、林格液或甘氨酸(如果考虑单极凝结)，或一种气体，如CO2的持续灌注，以持续扩张腔体并洗去出血。
在一些情况下，在子宫镜检查过程中灌注一种浓稠溶液，如HysconTM。尽管粘稠并比生理盐水稍微浓厚，没有在压力下进行灌注时Hyscon自身仍然不能扩张腔体。而且Hyscon也渗漏，因而该方法又需要持续的或周期性的灌注。
子宫镜一般以这样的方式配置，即如果需要，可以通过子宫镜将微型外科器械插入以切除或移去不正常的结构如息肉、子宫内膜皮下纤维瘤和瘢痕组织(粘连)，或使用电凝术或激光束灼伤而去除它们。相应地，手术性的子宫镜绝不会趋于紧凑。
诊室子宫镜检查是一种简化的版本，仅作诊断的目的。用于诊室子宫镜检查中的较小的器具尺寸(直径3-5mm)使得医生可以避免子宫颈扩张和麻醉。虽然如此，疼痛和不适仍伴随着该操作，所以这种形式操作的报道也多少受到限制。由于在手术性的子宫镜检查中，必须在整个操作过程中灌注一种溶液或气体，以扩张子宫腔，从而可以显影。当然，灌注本身(其在压力下发生)和一般渗漏所伴随的混乱，是病人不适的额外来源。
因而，一种带来(1)阴性的或阳性的子宫内造影增强剂的超声造影增强特性和轻微扩张子宫腔以提供造影中间相而无渗漏，所述的渗漏需要在超声检查期间持续的液体灌注，或(2)子宫镜检查方法所需要的扩张，同时带来光学透明度，但不需要庞大的器械以持续地灌注介质，或带来二者的产品，将会在该领域的这两个方面都带来巨大的进步。这样的产品将使该方法更少繁琐、不适和混乱，并更加方便和有效。
这样的产品应具有凝胶样的粘性，或者能够于检查期间在宫内灌注之后保留在宫腔内。这将使得医生在灌注之后移去窥镜和子宫内导管，并进行超声或子宫镜检查操作而不必在检查期间持续灌注该产品。一个额外的益处是产生的图像不会有由子宫内导管所产生的图像伪迹。理想的产品应当在合理的时期之后液化，或者便于轻易地移除，从而它不会在超声检查完成之后永久保留，而不从子宫腔中排出。一种保持粘性胶稠度的物质在宫内滞留是不适当的，因为可能影响生育。
如这里所用的，一种“图像增强”介质意思为一种在医学检查操作过程中增强或改善造影和/或直接显影的介质，如在一种操作如超声或内镜检查过程中通过扩张体腔或器官腔，和/或通过在成像方法如超声期间带来增强的对比度。因而，这里使用造影增强比仅仅增强或改进造影图像的单纯意义更为宽广。相反地，我们这里在上下文中适当地使用该术语，来一般指代增强或促进成像、放射照像、显现和类似的技术，不论是字面上的提高对比度，或是通过促进被检查表面的扩张，或是二者。
如这里所用的，“相变化”或“相转变”介质是一种介质，它在医学检查过程中开始是较为固体或半固体化(如一种胶)，但随后变化或转变为较为液体化以促进由所述腔中的移除或排出，优选在检查过程已完成之后。相比之下，“粘性变化”或“粘性转变”介质是一种介质，当它在医学检查过程中用于一种体腔或器官腔中时更粘，但随后变得较为不粘以促进由所述腔中的移除或排出，优选在检查过程已完成之后。
如这里所用的，一种以一种“固体”、“半固体”或“胶”状态或相存在的介质是处于物理上基本稳定的形式(即，相对固化或粘的而非液体或气体的)，以在医学检查过程中基本上保留在体腔或器官腔中，而一般不需要持续的或经常的补充。
如这里所用的，进行医学检查过程的“足够的时间”一般为几分钟，通常3到10分钟，优选5到7分钟。到本发明的组合物被放置这样足够的时间后，检查过程通常完成了。不论它是液化还是降低粘度，该组合物随后可以由体腔或器官腔中渗出，或被迅速轻易地移除。通常该腔在其开始于腔中放置的7到20分钟内基本上无该组合物，优选在大约10到15分钟内。
如这里所用的，“医学成像”是指检查体腔或器官腔或相邻组织的成像、放射照像、显影或其它类似的方法，用于各种目的，包括评估、诊断、观察、治疗等，无论是通过具体的相关症状进行警示或只是作为预防措施。这种方法包括，例如超声、内镜检查操作、X射线、子宫输卵管造影术和CT(X射线电子计算机断层摄影术)扫描(每一种都为一种“医学成像方法”)。类似地，考虑将一种医学成像组合物或介质用于这种医学成像方法中。
发明概述本发明涉及一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法的医学成像组合物。该组合物一般包括一种具有起始粘度或稠度的增强图像、转变粘性的介质，它在导入身体或器官之时或之后，足以在腔内基本保持一段时间，该时间足以让成像过程得以完成。有益地，该组合物也具有一种随后减弱的粘度或稠度，其被充分减弱从而使该介质得以轻易地由体腔或器官腔中排出或移除。
在本发明的一个实施方案中，该介质在导入身体或器官之时或之后开始为固体、半固体或胶体，从而该介质不需要在成像过程中进行持续地或频繁地给药。在这一实施方案中，该介质一般在一段时间后液化或降低粘度，从而它可以轻易地由体腔或器官腔中排出或移除。
在本发明的一个特定的实施方案中，该介质被设计为具有使得该组合物适用于阴道超声检查的特性。
在一个另外的实施方案中，该介质被设计为响应该组合物在温度上的特定变化而液化或降低粘度。
该介质可以包括一种或多种聚合物和优选的一种或多种佐剂或治疗剂。所用的佐剂或治疗剂一般包括一种抗感染剂或一种放射不透明剂。
本发明还涉及一种在体腔或器官腔上进行医学成像操作的方法。在一个实施方案中，该方法包括(a)将本发明的组合物置于一个腔，如子宫中，(b)进行成像操作，并随后(c)移除或使该组合物从腔中排出。
本发明进一步涉及本发明的介质在制造一种图像增强组合物以用在涉及一种体腔或器官腔的成像方法中的应用。所用的介质一般具有足够的粘度，从而它不需要在操作过程中持续地或频繁地进行给药，并且它在操作正常地完成的充分时间以后轻易地从腔中排出或移除。
在任何这些实施方案中，起始的粘性或固体、固体样或凝胶状态可以是部分地或全部地由使用一种聚合物或该介质的其它组分而提供的。
本发明的介质以较小的压力扩张体腔或器官腔，并在没有同时持续的额外介质的灌注的情况下进行腔的医学成像。优质的影像一般直到介质液化之前都是可能的，这时检查可能会因为影像退化或介质的流失而恶化。特意使介质提供充裕的时间以进行彻底地检测子宫腔而不需要任何持续的灌注，但如果需要将检查维持更长的时间，通常可以使用第二次或更多次的应用。
附图简述图1A和1B分别显示对于病人#1的一种平常超声和一种使用本发明的超声。图1B显示子宫内膜息肉的阳性发现(10)而它在图1A中没有显示出来。组织学确认了一个息肉的存在。
图2A和2B分别显示对于病人#2的一种平常超声和一种使用本发明的超声。图2B显示指示子宫内膜息肉或纤维瘤的阳性发现(11)而它在图2A中没有显示出来。组织学确认了一个息肉的存在。
图3A和3B分别显示对于病人#3的一种平常超声和一种使用本发明的超声。图3B显示指示子宫内膜息肉的阳性发现(10)而它在图3A中没有显示出来。组织学确认了一个息肉的存在。
图4A和4B分别显示对于病人#4的一种平常超声和一种使用本发明的超声。图4B显示指示子宫内膜息肉或纤维瘤的阳性发现(11)而它在图4A中没有显示出来。组织学确认了一个息肉的存在。
图5A和6显示对于另外两个病人的使用本发明的子宫镜检查结果。图5显示一个子宫息肉(12)，而图6显示了一个子宫粘连或瘢痕(13)。两个发现通过随后的手术性子宫镜检查而得到确认。
发明详述为了如体腔或器官腔的检查、评估、诊断、治疗、观察和复核的目的，本发明提供了方便的造影增强组合物用作医学成像方法(如成像、放射照像、显影或其它类似的医学方法)的介质。这些腔一般为“虚”腔，即它们趋于塌扁或皱褶，与一个空气球类似，而不是扩展的和开放但中空的。
这样的方法包括，例如，超声、内镜检查、磁共振成像、X-射线、子宫-输卵管造影和CT扫描。该介质将带来，对于特定方法有保障的和适合的，生理盐水或类似灌注的造影增强特性。该造影增强效果可以由一种“黑色”中间相如由生理盐水或一种类似的溶液所提供的或由一种高回声型溶液所提供“白色”中间相，如Echovist所引起。在这两种情况下，由造影剂所提供的中间相有别于周围的以不同色度或灰度结构出现的结构。不管造影增强是否是所期望的，该介质也会具有保持不动的能力而无明显的渗漏或在操作过程中持续的或周期性补充的必要，同时在完成操作的足够的时间之后改变相或粘度，或否则具有在那时从体腔或器官腔中轻易排出或移除的能力。
滴注这种介质所需要的压力的降低减少了病人不适的程度。本发明的介质一般可以在较低的压力下进行滴注，因为它不必克服通过子宫颈和导管的渗漏，并且比以前的介质在压力下的时间少得多，同时依然充分地扩张体腔或器官。这一压力上的以及压力持续时间上的降低将有助于使病人的不适最小化。而且，在操作期间没有了通过导管向骨盆腔的大量渗出将进一步减轻使用本发明方法的不适程度。
本发明在各种医学成像方法中将是有效的，不论是对于观察、诊断、治疗或其它目的，非限制性地包括传统的“成像”方法如X-射线、超声、CT扫描或磁共振成像；放射照相研究如HS G或CT扫描；或直接显影技术如内镜检查术。
如以上所讨论的，在施用于妊娠妇女上的超声中，羊水作为一种宫内造影增强物而起作用，提供一种阴性的或“黑色”的声波界面。在非妊娠的子宫中，子宫腔由于缺少造影界面-子宫的萎陷皱褶和小气囊而不易显影，不能呈现详细的图像。因此，正常和病理的图像(如息肉、皮下粘膜纤维瘤)经常不够清晰以进行确诊。
子宫超声照像术模仿对孕妇超声的条件，并提供极佳质量的图像。然而，子宫超声照像术繁琐、耗时并且难用，一般需要一个以上的人来进行。本发明试图提供子宫超声照像术的关键益处同时避免这些主要问题。
使用高回声(“白色”)介质的子宫超声照像术被倡导来研究子宫病理和输卵管解剖学(开放)。所用的产品(Echovist和类似的产品)被设计为血管内注射并增强心脏超声的对比度。它在妇产科学上的应用是后来才有的想法。这些产品是液体的并需要在整个过程中进行灌注，就像NaCl溶液。
经验发现这些产品对于鉴定子宫内病理，如息肉和皮下粘膜纤维瘤并不比NaCl溶液优越。一些医生认为这些产品产生阴影效果的倾向使得它们不如生理盐水更为人所期望。然而对于输卵管检测，发现白色造影在一定程度上优于阴性(“黑色”)介质，如生理盐水。即便如此，这些产品对于检测输卵管解剖学的价值还是受到了质疑，因为HSG(X-射线)是如此的优越。我们认为“白色”产品可以证明具有在研究输卵管功能中的作用。
本发明的一个具体的实施方案使用一种相转变的子宫造影介质(PSCM)来取得子宫图像的质量，所述图像以子宫超声照像术获得，同时保留了常规阴道超声使用的简单性和极大的轻易性。参见，例如，下面的实施例1。当以一个常规的胚胎转移导管滴注子宫时，该介质是稠厚的并适当地扩张子宫腔。所用的具有水的声学特性的特殊PSCM，提供了一种阴性的或“黑色”的造影可以对凸出在腔内的结构，如息肉和/或粘膜皮下纤维瘤进行极佳的显影。由转变相的特性所赋予，PSCM随后当其温度上升并达到体温时液化。一旦成为液体，子宫扩张结束而PSCM得以排出。
因而，本发明的一个特定的实施方案将会是一种用于进行子宫超声操作的水样的凝胶，具有“白色”或“黑色”的造影增强特性。该胶能够在子宫检查的时间保持在子宫腔内。在一个设定的时间后，通常大约3-10分钟后，该胶液化并且通过子宫蠕动而排出。这种排出类似于在现有技术的生理盐水灌注期间，如在子宫超声照像术期间没有渗出子宫的保留量的排出。
在一个实施方案中，限时的粘度是温度依赖性的。这样的化合物，例如，在室温或更冷下当插入子宫内时会具有高度的起始粘度，直到它达到体温，在这一点它丧失粘度，变得更加液化，并且迅速排出。这就允许用一种简单的导管在子宫内膜腔滴注2-7cc的子宫胶，所述导管类似于在子宫内受精(IUI)过程中用作胚胎转移的那些，使用普遍应用于IUIs和所有子宫内操作的清洗方法和预防措施。
对于超声方法，随后移除导管和窥镜，像普遍对于阴道和腹部超声一样地进行超声检查。子宫胶保持其粘度足够的时间来完成超声检查，同时从与以前只有以复杂的“3只手”的子宫超声照像术操作才能获得的同样的造影增强中获益。
对于子宫镜检查方法，一般可以使用同样的普通类型的介质，但它通常不需要提供造影的增强。相反，这样的介质通常会是光学上透明的。
子宫镜检查直接显影子宫腔的内部面貌。在操作过程中需要对子宫进行人工扩张以获得全景，而不是仅仅查看萎陷的、皱褶的子宫壁。所用的器械(子宫镜)结合了提供照明和允许在子宫腔内观察的光纤维系统，以及在足以扩张宫腔的压力下灌注溶液或气体的机制，因而可以进行子宫壁的显像。只限于诊断的诊室子宫镜检查，使用微型器械以使不适最小化，所述不适是与它们通过子宫颈管的插入相关联的。然而，微型化为当前子宫镜的复杂性所限，特别是需要将灌注装置与光学系统结合起来。这些工程上的局限使得诊室子宫镜依然相当疼痛，因而阻碍了它的常规的和经常的应用。
在使子宫镜微小化和使操作更少疼痛的努力中，发展了紧凑型的子宫镜检术。紧凑型的子宫镜检术包括直接显影子宫颈内粘膜和子宫内膜粘膜而不必扩张子宫腔，并因而不需得到宫腔的全景显像。为此，使用特征为一个单玻璃柱的刚性镜，而不包含一种灌注装置的鞘，以直接显影子宫颈内粘膜和子宫内膜粘膜。当通过一种放大的光学系统进行观察时，它可以进行一定程度上的粘膜层(宫颈内膜和子宫内膜)的组织学诊断。因此，紧凑型子宫镜检查术用于筛选癌症、出血的组织学原因并可能筛选子宫内膜的功能时间。但是由于没有对子宫腔进行扩张，紧凑型子宫镜检查不提供对于诊断子宫内膜息肉或粘膜下纤维瘤所必需的全景，它们是需要手术移除的功能障碍性子宫出血(DUB)的最通常的解剖学原因。
为了使子宫腔的内镜探查摆脱灌注扩张液体或气体的需要，可以使用一种优选为透明的转变相的介质(PSM)。这样的新型介质可以，例如，在室温下具有十分粘稠的特性，以在内镜检查期间提供子宫腔的扩张。它随后在到达室温几分钟后液化，并且自然地从子宫腔中排出。
这样的临时性的胶相，或其它有效介质的粘性特性，可以如上讨论是热灵敏的，或者它可以在一段时间后变为一种更加液体化的组合物。优选地，该介质具有相转变或粘性转变的特性，使它可以从一种半固体或固体(如一种胶)变为一种更液体化的形式。在该介质的物理特性中这种变化的性质和变化的持续时间以及触发可以依赖于一种或多种因素。例如，触发形式上变化的因素可以归因于各种条件，如在pH、温度、剪切力或压力上的变化；其它制剂的存在(例如盐、溶剂、酸性或碱性的物质)；一个电势的施加；或仅仅是时间的推移。变化了的介质的特性-一旦它变得更加液体化-使得它可以在完成它的相转变过程后像任何其它的液体一样排出。
依赖于介质的特定组成，这种介质在超声成像中既可以提供一种阴性(黑色)也可以提供一种阳性(白色)造影附属物。该介质的相-转变或粘度-转变的特性优选用作对于身体或器官的虚腔，如子宫的超声成像或内镜检查的一种图像增强物。
本发明的热敏感或其它的暂时性的粘度可以追溯至在药物组合物中的某些有效成份的胶-形成特性。例如，某些聚合物，如卡波姆934P或卡波姆974P，可以以这种方式提供“暂时性的”粘度。这些聚合物或其它组份已知在提供可为暂时粘性的剂型中有用，例如，可用于在一种较低温度下为粘性的但随后在体温或接近体温时液化的组合物中，或可用于一种液化前为短时期粘性的剂型中。另外，如果有需要，也可以将其它制剂或佐剂加入到组合物中，如，例如抗感染药剂、放射-不透明药剂、减弱粒性的或者提高组合物美感的的药剂，或防腐剂。
当然，正如任一本领域技术人员所能轻易认识到的那样，本发明可以有更广泛的应用。例如，其它体腔或器官(除了阴道或子宫腔以外)的超声或内镜检查也通过本发明的利用而得以促进。类似地，其它医学成像方法，如X-射线或磁共振成像，也可以从这一发明中获益。
另外，尽管暂时性的粘度或固化是本发明的大多数实施方案的一个重要方面，液化或其它转化组合物的精确机制或方法本身并不重要。液化或其它相或稠度的转变可以缘自，例如如以上所考虑的在温度上的某种变化，或仅仅在一定时间后，或在加入其它药剂后，只要在给药后介质最初是粘性的并随后在一个相对短的和可预测的时期内液化或者在一段足以完成操作的时间后促进移除。当然，本发明也可以以一种组合物实施，该组合物足够粘以便如所期望的那样保持不动，然而它仍能够在没有粘度或稠度变化的情况下得以排出或移除。
本发明提供或支持子宫镜检查应用的特殊益处包括下列1.不伴随持续灌注一种溶液或气体的子宫镜检查；2.较小直径的子宫镜装置的发展，没有灌注装置(管道、鞘等)，能够利用塑料或其它材料，这可以促进一次性器械的发展。这些新型的简化的诊室子宫镜(一次性的或非一次性的)可以连接至观察照像机上，允许进行图像或图像序列的即时观察和记录。
介质在导入体腔之前可以是固体或半固体状态，或在导入体腔时可以转变为固体或半固体相。介质在安置之前或之后也可以是半固体或固体，但在其它物质(例如盐、酸性或碱性物质，或溶剂)导入后转变相，所述其它物质的导入将引起相转变的发生并将介质液化。
提供所期望的相或粘度特性的可用于介质组合物中的成分包括但不限于聚合物(如卡波姆、甲基纤维素、明胶、琼脂、粘胶质、淀粉、高分子量聚乙二醇)、共聚物(如泊洛沙姆)和胶状粘土类(如膨润土或黄蓍胶)。触变混合物作为介质也被认为是潜在有用的。这样的无机物的混合物可以用作扩张剂以促进显影。
理想地，一种增强图像的产品是对子宫粘膜和配子尽可能无毒的。可以发展各种产品以分别提供“阴性”和“阳性”的造影增强特性，以用在成像方法如超声法中。
阴性的造影增强剂一般对于鉴定在子宫腔中的子宫病理凸出如子宫内膜皮下纤维瘤、子宫内膜息肉、和子宫粘连以及畸形是最佳的，这些病理凸出经常可能引起功能障碍性子宫出血或不孕。阳性造影增强剂一般对于成像，例如输卵管是有用的。阴性和阳性造影增强剂的顺序使用或者组合使用可以用作双造影成像，像在特定环境下可以保证的一样。
阳性造影产品的可能的临床应用拓展超出目的为阳性超声造影增强剂的原始的应用，如Echovist。当Echovist用于显影管道解剖学时，我们认为我们的阳性超声造影增强物也会作用于研究子宫输卵管生理学，例如研究于月经周期中期主要通过逆行收缩性的精子传输(即，离开阴道-由子宫颈至基底/导管)。阳性造影增强剂的其它应用将会是，例如，研究在月经期中当由子宫蠕动而进行的子宫内容物的排出应当正常基本为顺行(向子宫颈)时子宫的收缩性。子宫超声造影增强剂的另一种变体被设计来研究阴道-输卵管传输以试图评定精子在月经周期中期向子宫和输卵管的正常位移。当然，对于本领域技术人员来说其它应用可以变得显而易见。
类似地，不需要持续灌注一种溶液或气体而进行诊室子宫镜检查的能力打开了该领域新的可能性，如远小于现有产品的装置的发展。由于在操作中所经历的疼痛和不适是限制进行检查的数量的主要原因，使用显著缩小的装置的潜势是决定性的。当前，装置大小(直径)的大约一半用于容纳灌注系统，并且必需的同轴鞘将光纤与灌注导管分开。
如果子宫镜检查方法不需要持续的灌注系统(溶液或气体)，就可以轻易得多地发展新型创新性的技术选项以显影子宫腔。可以对该器械仅使用塑料光纤而发展系统，具有便宜的一次性子宫内器械或附件的潜力，而不是需要在病人之间重新消毒的昂贵的非一次性器械。这些较小的新型器械可以接近当前用于宫内受精的塑料导管的尺寸，可以在子宫腔充满介质后相对无痛地导入子宫腔。这样的益外将使该方法更加常规地得以应用，例如研究普通子宫内病理，如息肉或子宫内膜皮下纤维瘤，或评估不孕妇女可能的子宫内膜异常(息肉等)的诊断探查。
因此，一种允许子宫镜检查在不需要扩张溶液或气体的持续的或经常的灌注而得以进行的一种发明具有通过有助于使子宫镜检查真正无痛而有助于改革子宫镜检查的潜力，并因而是更加常规地有用的。另外，它可能会带来新的、明显更加简化的并且更小的，而且可能是一次性的器械的发展，提供额外的便利性和益处。
图1到6显示了使用本发明于超声和内镜检查操作中所获得的结果。图1A、2A、3A和4A是针对四个不同病人进行的平常超声的图像(无造影介质)。图1B、2B、3B和4B是获自利用本发明的子宫超声照像术的非常相同病人的图像。在每种情况中，利用本发明显示了一种未被一般超声观察到的息肉或纤维瘤，而没有传统子宫超声照像术的困难和不便。
而图5和6是在利用本发明的子宫超声照像术过程中于两个病人中获得的图像。这些操作以传统子宫镜检查的清晰度揭示了明显的生理学异常，而无子宫镜检查一般所具有的困难、不适和不便。
实施例一种样品剂型可以如下进行制备。将3克卡波姆934P于室温下筛入900ml的纯化水中同时对水进行搅动。一旦所有的卡波姆混入水中，可以加入10克山梨糖醇以减少粒化。将适量的纯化水(产生1000ml的总体积)和氯化钠(使得到的产物等渗和等摩尔)加入到混合物中。随后用低切力将形成的黏液快速混合15-30分钟。让混合物放置30分钟不用搅拌以使任何泡沫破裂。以氢氧化钠调节pH至7.4。将混合物的气体排出。
下面的实施例1和2反映了其中我们利用一种商业上现有的类似的组合物的研究。LacryviscTM是一种由Alcon制造的眼科凝胶，包含0.3％的卡波姆934P、山梨糖醇、氢氧化钠(pH缓冲液)、氯苄烷铵(防腐剂)和纯化水。在将Lacryvisc灌注到子宫内以进行这些操作之前，将它冷却至大约35-40华氏度。但是通常，我们优选使用一种剂型，它(1)不需要在使用前冷却，而且(2)它在最后进行消毒并且因而不需要防腐剂。
实施例1造影超声-53名病人设计-在不孕妇女和功能障碍性子宫出血(DUB)妇女中的前瞻可行性研究。
材料和方法-对53名问诊不孕(n＝27)或功能障碍性子宫出血(n＝26)的妇女进行研究。在进行传统的阴道超声之后，对所有的人进行造影超声检查。为此，使用一种3.5Frydman胚胎移植导管将3-7cc的阴性(黑色)相转变造影剂(″PSCM″)灌注于子宫腔中。随后将该子宫导管移除并进行另一次阴道超声。
结果-在所有的妇女中，子宫腔保持扩张大于3分钟，将一个大于3.5mm的稠厚的“黑色”界面留于子宫腔中。10分钟后在所有病人中的子宫扩张和造影剂消失。在26名患有功能障碍性子宫出血的21名中，造影超声显示了一种子宫内的病理，其随后通过子宫镜检查和组织学而得以确认。在她们中的14人，传统的阴道超声没有提供确定的诊断。
讨论-使用本发明的凝胶是无痛的。病人没有抱怨不适并且不需要疼痛药疗。
结论-这报道了一种新型PSCM的发展，它产生限时的子宫腔的中度扩张，提供了一种超声-透明的(“黑色”)中间相。这提供了“造影超声”影像，它极大促进了子宫内结构如息肉和纤维瘤的阳性诊断。使用PSCM的子宫造影超声可能使子宫回波描记术发生革命性变革，因为它提供了具有子宫超声照像术品质的图像，同时保留了使用的轻易性和普通的透阴道超声的简单性。
实施例2子宫腔的内镜检查影像-7名病人设计-在预定进行手术性子宫镜检查的妇女中的先可行性研究，使用光学-透明的相转变介质(“PSM”)。
材料和方法-在预定的手术性子宫镜检查马上要开始之前在7名妇女中对PSM进行试验。使用一种普通的胚胎移殖导管在对病人进行过子宫颈扩张后将7-10cc的PSM灌注到子宫腔中。在将胚胎移殖导管移除后，导入传统的子宫镜并进行内镜检查而不用连接灌注系统。在完成直接的显影后，利用一种扩张溶液的灌注进行传统的子宫镜检查。
结果-用全景内镜检查术对由粘性PSM在插入时轻微扩张的子宫腔进行轻易地探查。PSM的粘性也防止它与源自子宫粘膜层的血液混合，这将会有模糊的影像。分别在1个和3个病例中鉴定出息肉和凸出的粘膜皮下纤维瘤。在一个病例中，鉴定出一种未预料到的粘连。在剩下的2个病例中，没有见到显著的病状。程序性地，随着PSM温度的升高并达到正常体温(大于3分钟后)，粘度和子宫腔的扩张丧失，因而终结了子宫腔进一步内镜检查显像的可能性。在所有的病例中，以后的常规子宫镜检查确认了内镜检查术的发现。
讨论-整个子宫腔的显像是优良的，允许进行彻底的探查和对存在于所有病例中的病状进行阳性鉴定。在所有病例中拍摄照片以记录发现。在所有病例中通过随后紧接着进行的手术性子宫镜检查而获得了确认。据我们的全部所知，这代表了第一次在没有持续地灌注或扩张溶液或气体的情况下进行全景(而非接触)子宫镜检查的实例。
结论-这些结果确认了使用一种PSM以获得子宫腔内镜检查显影而不需要一种扩张液体或气体的持续性灌注的可能性。这种革新推进了改革子宫的诊室内镜检查术的潜势。
将在没有子宫颈扩张(其将最小化不希望的介质的排出)和麻醉的情况下进行的诊室子宫镜检查中对一种原型介质进行测试。
实施例3阳性和阴性的造影子宫胶一种阴性造影胶将特别适合于增强子宫超声的对比度。这样的阴性介质会促进子宫病状如粘膜皮下纤维瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜粘连(瘢痕)的诊断和/或超声表达。潜在性地，阴性胶可以允许对部分或所有的单或双输卵管进行成像。
接触孕酮或孕激素的子宫，如伴随口服避孕药可能延长胶的存在，因为孕酮和孕激素具有子宫-松驰特性。将寻求其它可能的应用以增强子宫和输卵管成像的其它形式的阴性造影，包括例如通过磁共振成像和CT扫描。
阳性造影剂也将是有用的。一种阳性造影剂型可能会由经校准的气泡或超声-折射颗粒如微球、大-多糖/淀粉等而获得它的阳性超声造影特性。
与具有其它阳性超声造影产品如Echovist的情况一样，根据本发明的一种阳性造影热敏胶将对输卵管的近端部分的显影特别有用。然而，与现有产品相反，我们的阳性造影子宫造影胶也将能够进行子宫输卵管单位收缩性的生理学和病理生理学的评测。利用例如一种胚胎移植导管放置于子宫腔内的阳性胶，能够通过评定空气颗粒或其它物质的输卵管通道而监测向输卵管的精确移位，所述空气颗粒或其它物质潴留以赋予胶的回声性。可以进行各种现有的测试来确定气泡或微粒的最佳大小以便评定精子的传输。
阳性造影胶的其它可能的应用将是显而易见的，包括与阴性胶相关联的各种形式，以便增强子宫内容物的逆行传输的显影。具阳性增强造影的超声成像的可能的应用包括检查并治疗与子宫运动障碍有联系的症状，如子宫内膜异位或痛经，以及各种形式的目前尚不能解释的生育问题。
诊断性的子宫胶(阳性或阴性造影)将被设计为无胚胎毒性。在检验pH、克分子渗透压浓度和其它相关的物理特性后，将在2-细胞小鼠胚胎系统中测试介质的胚胎毒性，如果认为有必要，在人胚胎系统中(如在瑞典现有的)。没有胚胎毒性将允许医生使用该子宫胶进行子宫输卵管功能性的功能测试，如测试子宫的收缩性功能。这包括测试在排卵时的逆行收缩性、在黄体期期间的子宫静止以及在前期卵泡期(月经)期间的正常普遍的排出性顺行收缩。如果该胶不能对妊娠妇女是完全安全的，将对它进行测试以确定在非妊娠妇女中的安全应用而不会相反地影响生育。我们希望这种胶可以容易地进行配制剂以作两种途径中任何一种的安全应用。
实施例4本发明用于子宫超声检查的基本指征介质的特理特性(如固体、半固体或胶样的)允许产生子宫腔的相对扩张，其正常情况下仅是一种“虚”腔，因而改善了它表面的成像。该介质的性质对于它如何得以实际应用是必要的。固体/半固体的性质允许子宫腔保持相对扩张达一段时间，足以允许完成超声检查。该介质随后的液化或其它的释出允许它像任何其它液体，如月经血一样从子宫自发排出。
该介质的回声性质(既可是减弱的回声性或“阴性造影”或增强的回声性或“阳性造影”)增强了周围结构(子宫内膜和子宫肌层)的造影，在超声上描绘为各种灰影。
子宫和输卵管的图像质量的提高因而获自1.在检查期间子宫腔的扩张同时允许造影剂的充分潴留。
2.在子宫腔中使用一种阴性造影剂(黑色)或阳性造影剂(白色)来增强造影。
本发明将特别适合用于检查子宫，例如，在下面的情形中1.鉴定存在于子宫腔中的解剖学病状如子宫息肉和/或粘膜下纤维瘤。
2.鉴定输卵管的解剖学病状并确定它们的开放性(特别是使用“阳性”子宫相转变造影介质)。
3.鉴定与收缩性和子宫内容物移位的异常模式相关联的子宫和输卵管的功能性病状，包括a)在卵泡期后期与缺陷性精子传输和不孕/低孕性相关联的逆行收缩的异常和b)在月经期当子宫收缩在促进子宫内容物排空(月经血)中发挥核心作用时的收缩异常，其可能导致逆行性出血和子宫内膜异位，或与之相关联。
4.进行诊断性的子宫镜检查而不需要持续的或不时的液体或气态溶液的灌注以扩张子宫腔，允许真正的不用气体或液体滴注的非接触式子宫镜检查。
5.除了超声之外的子宫成像的操作形式，例如子宫输卵管造影(HSG)、CT(X射线电子计算机断层摄影术)扫描和磁共振成像方法。对于HSG，相转变造影剂与一种X-射线造影溶液(碘基的或其它的)的混合物会使医生不用吹入溶液，而是让溶液直接积于子宫腔中。
实施例5本发明应用于除子宫之外的器官本发明将会适用于检查除了子宫之外的器官，例如，在下列情形中1.作为除了子宫和输卵管之外的器官的成像的造影增强物(阳性的或阴性的)，提供在检查期间造影增强特性的持久性。
2.提供暂时性扩张以进行正常体腔的成像，如窦或异常的体腔，如瘘和或其它腔体。
3.作为以超声或其它医学成像形式，如CT扫描、磁共振成像和X-射线来探查其它体腔的造影增强物。
4.允许在正常或异常体腔，如瘘里面的内镜检查评测。
实施例6本发明介质的其它可能的应用本发明也可以用于与其它形式的造影介质的组合。例如，该介质可以与碘和其它形式的X-射线造影剂相组合。这种组合将会提供在体腔或器官腔，如子宫腔和输卵管中的延长的存在，以及这些腔的扩张而不需要保持一种外压力源和不断进行气体或液体的灌注。
在本说明书中提及的任何和所有的出版物及专利申请都代表着本发明所属领域的技术人员的水平。如同引用每一个各别的出版物或专利申请作为参考一样，在此引用本文所提及的所有的出版物及专利申请作为参考。
可以理解本发明并不限于本文所例示和描述的具体形式。因此，所有可从本文进行的公开中由本领域普通技术人员，或由此进行的常规实验而轻易获得的有用的改进，都被认为在如所附的权利要求书所定义的本发明的精神和范围之内。
权利要求
1.一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的医学成像组合物，它包含一种具有起始粘度或稠度的增强图像的、转变粘度的介质，在所述介质被导入体腔或器官腔内之时或之后，足以基本上在腔中保持原位达一段足以完成成像操作的时间，其中该组合物具有随后减弱的粘度或稠度，该粘度或稠度被充分减弱从而允许该介质得以轻易地从腔中排出或移除。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述介质具有使组合物适于用在阴道超声检查中的特性。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述介质相应于该组合物的温度的特定变化而液化或降低粘度。
4.权利要求2所述的组合物，其中所述介质提供阴性造影的增强。
5.权利要求3所述的组合物，其中所述介质提供阳性造影的增强。
6.一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的医学成像组合物，它包含一种增强图像的转变相的介质，其中该介质(a)在导入体腔或器官腔内之时或之后开始为固体、半固体或胶体，从而在成像操作期间不需要持续地或频繁地施用该介质，并且(b)随后在一段时间后液化或减弱粘度，从而它可以轻易地从腔中排出或移除。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述介质具有使组合物适于用在阴道超声检查中的特性。
8.权利要求6所述的组合物，其中所述介质相应于该组合物的温度的特定变化而液化或降低粘度。
9.权利要求7所述的组合物，其中所述介质提供阴性造影的增强。
10.权利要求8所述的组合物，其中所述介质提供阳性造影的增强。
11.一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的医学成像组合物，它包含一种增强图像的介质，其中该介质(a)具有足够的粘度从而它在成像操作期间不需要持续地或频繁地施用该介质，并且(b)在完成成像操作的足够的时间后容易从腔中进行排出或移除。
12.权利要求1所述的组合物，其中所述介质包含一种在施用时提供起始粘度达一些时间并随后相应于温度的变化而提供不同粘度的聚合物。
13.权利要求12所述的组合物，其中聚合物的粘度随着温度的升高而得到减弱。
14.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种佐剂或治疗剂。
15.权利要求14所述的组合物，其中所述佐剂或治疗剂包括一种抗感染剂或一种放射不透明剂。
16.一种对体腔或器官腔进行医学成像操作的方法，包括(a)将权利要求1所述的组合物置入腔中，(b)进行成像操作，以及随后(c)移除或允许组合物从腔中排出。
17.一种进行阴道超声检查的方法，包括(a)将权利要求1所述的组合物置入子宫中，(b)进行检查，以及随后(c)移除或允许组合物从子宫中排出。
18.一种进行阴道超声检查的方法，包括(a)将权利要求3所述的组合物置入子宫中，(b)进行检查，以及随后(c)移除或允许组合物从子宫中排出。
19.一种进行阴道超声检查的方法，包括(a)将权利要求4所述的组合物置入子宫中，(b)进行操作，以及随后(c)移除或允许组合物从子宫中排出。
20.一种对体腔或器官腔进行医学成像操作的方法，包括(a)将权利要求6所述的组合物置入腔中，(b)进行成像操作，以及随后(c)移除或允许组合物从腔中排出。
21.一种进行阴道超声检查的方法，包括(a)将权利要求4所述的组合物置入子宫中，(b)进行成像操作，以及随后(c)移除或允许组合物从子宫中排出。
22.一种进行阴道超声检查的方法，包括(a)将权利要求8所述的组合物置入子宫中，(b)进行成像操作，以及随后(c)移除或允许组合物从子宫中排出。
23.一种进行阴道超声检查的方法，包括(a)将权利要求9所述的组合物置入子宫中，(b)进行成像操作，以及随后(c)移除或允许组合物从子宫中排出。
24.一种对体腔或器官腔进行医学成像操作的方法，包括(a)将权利要求11所述的组合物置入腔中，(b)进行成像操作，以及随后(c)移除或允许组合物从腔中排出。
25.一种图像增强介质在生产一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的组合物中的应用，其中所述介质(a)在被导入体腔或器官腔之时或之后开始为粘性的，从而不需要持续地或频繁地施用该介质，并且(b)随后在足以进行该成像方法的时间段之后液化或降低粘度，并从腔中得以排出或容易地移除。
26.一种图像增强介质在生产一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的组合物中的应用，其中所述介质(a)在导入体腔或器官腔之时或之后开始为固体、半固体或胶体，从而不需要持续地或频繁地施用该介质，并且(b)随后在一段时间之后液化或降低粘度，并从腔中得以排出或容易地移除。
27.一种图像增强介质在生产一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的组合物中的应用，其中所述介质(a)开始具有足够的粘度，从而它不需要在操作期间持续地或频繁地施用，并且(b)随后在足以正常地完成该成像方法的时间后得以容易地排出或移除。
28.一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的制剂，其中该制剂为一种图像增强介质，该介质(a)在导入体腔或器官腔之时或之后开始为粘性的，从而不需要持续地或频繁地施用该介质，并且(b)随后在足以进行该成像方法的时间段之后液化或降低粘度，并从腔中得以排出或容易地移除。
29.一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的制剂，其中该制剂为一种图像增强介质，该介质(a)在导入体腔或器官腔之时或之后开始为固体、半固体或胶体，从而不需要持续地或频繁地施用该介质，并且(b)随后在一段时间后液化或降低粘度，并从腔中得以排出或容易地移除。
30.一种用于涉及一种体腔或器官腔的医学成像方法中的制剂，其中该制剂为一种图像增强介质，该介质(a)具有足够的粘度从而它不需要持续地或频繁地施用，并且(b)在足以正常地完成该成像方法的时间之后得以容易地排出或移除。
全文摘要
本发明涉及一种特别方便的介质以在成像、放射照像、造影或其它类似的医学检查的过程中提供造影的增强和/或受试者体腔或器官腔的扩张，包括超声检查、内镜检查、磁共振成像、X－射线、子宫－输卵管造影、CT扫描和类似的方法。本发明提供造影的增强和/或扩张体腔或器官腔而无介质的持续的渗漏或由此产生的持续地或重复地灌注额外介质的需要。该介质被设计为一开始具有足够的粘度或稠度－不论作为固体、半固体、胶体、粘稠的液体或其它－在身体或器官的腔内保持一段一般足以完成操作过程的时间，并且随后促进从腔中轻易的移除或排出，优选通过液化或失去粘度而排出。对于成像和放射照像检查，该介质可以提供增强的造影以及所述腔的扩张。对于造影检查，该介质优选为光学上透明的但提供方便可靠的扩张。相或粘度的改变可以由一系列因素触发，如时间、在温度或pH上的变化、其它物质的添加，或任何其它液化或其它促进组合物从腔中轻易的移除或排出的触发。
文档编号A61BGK1729020SQ03815474
公开日2006年2月1日 申请日期2003年5月8日 优先权日2002年5月9日
发明者D·德齐格勒 申请人:厄尔特拉斯特有限责任公司