羟可待酮控制输送给药的方法和剂型的制作方法

专利名称：：羟可待酮控制输送给药的方法和剂型的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂的控制输送给药及其方法、剂型和装置。特别地，本发明涉及每日一次控制输送给予羟可待酮的方法、剂型和装置，以治疗疼痛。
背景技术：
：羟可待酮是一种止痛剂，其主要治疗作用为缓解疼痛。羟可待酮能缓解中度到重度的疼痛，例如由手术、癌症、创伤、胆绞痛、肾绞痛、心肌梗死和烧伤引起的疼痛。在药学和医学领域中，缺少经口服给予羟可待酮并以受控的速率在一段延长的时间内发挥超过其短半衰期的止痛治疗作用的药学上可接受的剂型。在PharmaceuticalSciences，Remington，第17版，第1099-1044页(1985)；和ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，GoodmanandRall，第8版，第485-518页(1990)中，可以获知包括羟可待酮在内的阿片样镇痛物质的药理学和医学性质。通常，经肠胃外给予羟可待酮所发挥的止痛作用能持续15分钟，而口服给予羟可待酮开始发挥作用稍慢，约30分钟内产生镇痛作用。口服给予即释的羟可待酮，其人血浆半衰期约为3.2小时。Physicians′DeskReference，ThompsonHealthcare，第56版，第2912-2918页(2002)。在本发明之前，羟可待酮均以常规形式给予，例如非速率控制、剂量倾卸即释片剂(dose-dumpingimmediatereleasetablet)，或通过剂量倾卸胶囊(dose-dumpingcapsule)给予，一般全天以多的、重复给药间隔给予。羟可待酮也能基于控释基质系统Oxycontin每日给予两次。然而，Oxycontin形式的给药将持续致使施用后血中羟可待酮的初始剂量升高，继而血中羟可待酮的水平又下降。此外，由于该每日两次的给药方案使得在24小时内两次出现这一峰和谷。给药模式中浓度的差异与给予和没有给予这些现有剂型的药物有关，这是一个主要的缺陷。包括剂量峰和谷的常规剂型及其给药模式在PharmaceuticalSciences，Remington，第18版，第1676-1686页(1990)，MackPublishingCo.；ThePharmaceuticalandClinicalPharmacokinetics，第3版，第1-28页(1984)，LeaandFebreger，Philadelphia；以及均授予Zaffaroni的美国专利号3,598,122和3,598,123，中有所述及。PurduePharma日前上市了一种羟可待酮缓释口服剂型，Oxycontin，在美国专利号5,672,360中披露。尽管Oxycontin需要每天服用两次，但该专利公开了含有羟可待酮的“每日服用一次”的“口服缓释剂型”，称在给药后2到10小时内达到最大血药浓度，这是给药后24小时的血药浓度的2倍以上。然而，这一血药浓度曲线只表现出延迟了的一级输送速率，与即释剂型相似，当羟可待酮从剂型中释放的速率减小时，其具有一个上升至单峰的浓度继而浓度又从该峰稳定地下降。该血药浓度曲线仍存在的缺点是它全天持续提供了一个显著的止痛治疗峰和谷。和即释剂型一样，这一峰浓度比治疗所需的浓度要高，之后的谷浓度对患者来说又低于治疗有效浓度。这一曲线依旧导致与即释剂型相同的副作用。也就是说，在24小时给药方案期间内，给药后的峰浓度可镇静，而浓度低于有效水平时则出现临界点疼痛。Physicians′DeskReference，ThompsonHealthcare，第56版，第2912-2918页(2002)。其它涉及Oxycontin的专利包括美国专利号4,861,598；4,970,075；5,226,331；5,508,042；5,549,912；和5,656,295。这些专利公开了类似的用于超过12小时给药的缓释剂型，但没有披露每日一次的给药。本领域也有很多关于药物制剂控释剂型的记载。尽管已知多种用于输送显示短半衰期的特定药物的缓释剂型，但是由于溶解度、代谢过程、吸收及其它物理、化学和生理学参数对药物和给药方式来说都是唯一的，因此不是每种药物都可以从这些剂型中适宜地被输送。虽然已知多种输送短半衰期特定药物的缓释剂型，但是由于溶解度、代谢过程、吸收及其它物理、化学和生理学参数对药物和给药方式来说都是唯一的，因此不是每种药物都可以从这些剂型中适宜地被输送。此外，羟可待酮的副作用，例如镇静、耐受、便秘，是随高血药浓度水平而出现的，这限制了其给予每日一次即释剂的能力。美国专利号5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842；和5,160,743描述了将药物组合物以浆液、悬浮液或溶液的形式通过膨胀层的作用从小出口孔中输送的装置。一般的装置包括膨胀推动层和被半透膜包裹的药物层。在特定的实例中，药物层带有一个子层，将药物组合物释放到应用环境中或形成一个与半透膜连接的韧化(annealed)包衣。美国专利号4,892,778，4,915,949和4,940,465描述了在干燥状态中药物组合物通过膨胀层的作用从大出口孔中输送的装置。这些参考文献描述了将有益的制剂输送到应用环境中的分液器，其包括一个含有膨胀材料层的半透壁，该膨胀材料层将干燥药物层推到由壁形成的隔室外。装置中出口孔的直径与由壁形成的隔室内径基本相同。尽管在干燥状态中将药物组合物输送到应用环境中的剂型，可以在一段延长的时间内提供药物的适当释放，但药物层暴露在应用环境中可以使药物呈兴奋依赖性释放，而这在某些情况下是很难控制的。因此，将药物以浆液或悬浮液的形式释放是有利的，这可以根据本发明通过控制剂型中推动层的膨胀速度和出口孔的大小来计量。仍需要有效给药的方法、剂型及装置，这将使上述化合物在一段延长的时间内控制释放，以减少患者在任何特定时间接受的活性成分的用量，并且增加给药的时间间隔，优选得到每日一次的给药方案。发明概述本发明预想不到地提供了在24小时内持续治疗疼痛的包含羟可待酮的剂型及包含羟可待酮的治疗组合物。本发明涉及为提供能够使用常规片状剂型在24小时内发挥羟可待酮有效治疗效果而设计的新颖的释放速率曲线，所述剂型任选但优选具有用于最初缓解疼痛的药物外包衣。该剂型使用即释药物外包衣输送药物继而持续控制输送药物直至片芯停止释放药物，因此在给药后能释放羟可待酮约24小时。本发明剂型的特征是T70在约10到20小时出现，优选15到18小时，更优选约17小时。本发明剂型的另一特征是在给药后大于6小时出现Cmax，优选大于12小时，最优选15小时，并且少于两倍C24，以在24小时内形成平坦的血药浓度曲线。该曲线值得注意的地方在于即使在具有即释包衣的药物中，且其血药浓度随之升高，最大血药浓度直到给药后至少约6小时才出现，优选大于12小时，最优选给药后15小时后出现。这一新颖的曲线预想不到地提供了有效的治疗而却保持足够低的血浆药物水平以降低高血药浓度水平带来的副作用。这一独特的输送曲线也提供了24小时的有效治疗而却没有高血浆水平也没有低于治疗浓度的血药水平。本发明使用半透膜包裹双层片芯，该片芯包含含有羟可待酮和赋形剂的第一药物层以及第二膨胀层，膨胀层指的是作为包含渗透性制剂和无活性制剂的推动层。在片剂药物层一端钻一穿透膜的孔，以将活性制剂释放到环境中。药物外包衣在胃肠道(GI)的湍流水环境中迅速溶解。然后，水以受控的速率吸入到膜内，这一速率由膜的性质和片芯组分的重量摩尔渗透压浓度决定。这引起推动层膨胀，药物层发生水合而形成有粘性的但可变形的物质。该推动层逆着药物层膨胀，将其由小孔推出。药物层通过膜上的孔脱离体系，其速率与水吸入片芯的速率相同。片剂的生物学惰性成分在胃肠道转运中保持完整，与水不溶性片芯成分一起作为片剂外壳被除去。本发明设计为一种每日服用一次的剂型，该剂型对治疗是有效的且与目前每天多次给药的即释和缓释剂型相比降低了副作用。一方面，本发明包含了适于在一段延长的时间内以恒定的速率释放化合物羟可待酮的缓释剂型。另一方面，本发明包含了在受治者体内治疗对给予羟可待酮敏感的疾病的方法，其包括口服给予受治者适于在一段延长的时间内以恒定速率释放化合物的剂型。剂型优选通过口服每日服用一次。再一方面，本发明包含了含有限定隔室的壁的剂型，所述壁具有经加工形成的出口孔或在其中可形成的出口孔，并且至少有部分壁是半透性的；膨胀层在隔室内远离出口孔的位置，通过流体与壁的半透部分连接；药物层在隔室内临近出口孔的位置，药物层含有化合物羟可待酮。另一方面，本发明包含了治疗对给予羟可待酮敏感的疾病的方法，其包括给予20mg羟可待酮剂型以提供化合物的稳态血药浓度在约5ng/ml到10ng/ml之间，前提条件是在给予剂型后24小时内，[Cmax-Cmin]/Cmin的商值为2或更小。现有技术没有意识到羟可待酮能被制成如这里所请求保护的持续释放的剂型或治疗组合物，在24小时内提供有效的镇痛治疗。现有技术没有意识到能够制成含有osmogel例如聚环氧烷以及其它成分例如osmagent的剂型和治疗组合物，其降低了与副作用和临界点疼痛有关的峰和谷输送给药。现有技术没有预见到羟可待酮与聚环氧烷能制成制剂，因为控制羟可待酮从聚环氧烷中释放的机理是复杂的。比如，羟可待酮在聚环氧烷中能被固定和捕获。聚环氧烷也能在存在含水流体包括生物学流体的情况下表现出令人意想不到的膨胀作用，因此改变了羟可待酮从聚环氧烷中的释放速率。此外，osmogel例如聚环氧烷，具有低于人体体温的玻璃化转变温度，这使得在这样的环境中不能使用羟可待酮。此外，羟可待酮和聚环氧烷的性质可通过羟可待酮在聚环氧烷中的结晶度、羟可待酮在聚环氧烷中的爆发或延迟作用，以及羟可待酮在聚环氧烷水凝胶中的溶解性来举例说明，所有这些均证实了本发明是非显而易见的。以上介绍表明了迫切需要一种剂型和治疗组合物，来克服常规剂型和控释基质形式包括片剂、胶囊、酏剂和悬浮液的缺陷。这些常规剂型及其产生的血药浓度峰和谷不能在一段延长的时间内提供最佳的剂量调节的药物治疗。通过现有技术输送的羟可待酮每日分两次或多次给予，这使其自身不适于控制和持续治疗。这一现有的给药模式说明了需要一种能在一段延长的时间内以速率控制剂量给予羟可待酮来提供持续治疗的剂型和治疗组合物，以免除现有技术中的血药浓度峰、谷和多剂量给药。本发明提供了一种相对易于口服给予羟可待酮的给药模式和方式。附图简述以下附图并不限定本发明的范围，用于说明本发明的不同实施方案。图1说明了本发明的一个剂型实施方案，说明了给予受治者前的剂型。图2说明了图1剂型的展开截面，描述了含有位于内部的、药学上可接受的羟可待酮治疗组合物的本发明剂型。图3说明了图1的展开视图，说明了内部包含羟可待酮组合物，以及包含分离和接触置换组合物的装置的剂型，所述装置用于从剂型中推出羟可待酮药物组合物。图4说明了本发明提供的剂型，其在剂型上还包括羟可待酮的即释外包衣。图5模拟了给予20mg单剂量的羟可待酮(带有3mg羟可待酮外包衣和17mg羟可待酮片芯)，其24小时内的平均血药浓度曲线。图6模拟了给予20mg单剂量羟可待酮(带有3mg羟可待酮外包衣和17mg羟可待酮片芯)，其在稳态24小时内的平均血药浓度曲线。图7说明了具有图4所述一般特征的20mg羟可待酮剂型的平均释放速率曲线(释放速率是时间的函数)，该剂型带有3mg羟可待酮外包衣和17mg羟可待酮片芯。图8说明了具有图4所述一般特征的代表性20mg羟可待酮剂型中羟可待酮随时间的累积释放，该剂型带有1mg羟可待酮外包衣和19mg羟可待酮片芯。图9说明了具有图4所述一般特征的20mg剂型每小时释放羟可待酮的百分比的曲线(释放速率是时间的函数)，该剂型带有1mg羟可待酮外包衣和19mg羟可待酮片芯。图10说明了具有图4所述一般特征的代表性80mg羟可待酮剂型中羟可待酮随时间的累积释放，该剂型带有4mg羟可待酮外包衣和76mg羟可待酮片芯。图11说明了具有图4所述一般特征的80mg剂型每小时释放羟可待酮的百分比的曲线(释放速率是时间的函数)，该剂型带有4mg羟可待酮外包衣和76mg羟可待酮片芯。在附图和说明书中，相关图的相同部分用相同的数字定义。说明书和附图描述中先出现的术语以及其实施方案，将在其它公开的部分给予进一步的说明。发明详述参考在此提供的以下定义、附图和有示例性的公开内容可更加充分地理解本发明。定义“剂型”指的是含有活性药剂例如羟可待酮或其药学上可接受的酸加成盐的药物组合物或装置，该组合物或装置任选包含非活性成分，即，药学上可接受的赋形剂如悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、色料、增塑剂、包衣等，它们可用于制备和输送活性药剂。“活性剂”、“药物”或“化合物”指的是具有羟可待酮或其药学上可接受的酸加成盐的特性的药剂、药物或化合物。“药学上可接受的酸加成盐”或“药学上可接受的盐”，它们在此可以互换使用，指的是那些其中阴离子对盐的毒性或药理学活性没有明显贡献的盐，同样的，它们是羟可待酮化合物碱的药理学等效物。用于成盐的药学上可接受酸的实例包括但并不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸及其它酸。“缓释”指的是在一段延长的时间内预先确定将活性制剂连续释放到环境中。在此使用的表述“出口”、“出口孔”、“输送孔”或“药物输送孔”及其它类似表述，包括通道、狭缝、孔和钻孔。该表述也包括由物质或聚合物形成或可形成的孔，所述物质或聚合物从外壁侵蚀、溶解或浸出而形成出口孔。药物“释放速率”指的是每单位时间从剂型中释放的药量，例如每小时释放药物的毫克数(mg/hr)。药物剂型中药物的释放速率一般由体外溶出速率测定，即在合适的条件下在适宜的流体中测定每单位时间从剂型中释放的药量。此处描述的实施例中使用的溶出实验是将剂型置于金属圈样本固定器中，该固定器附着于37℃常温水浴中的USPTypeVII浴分度器中。将释放率溶液的等分试样注射到色谱系统中以确定实验时间间隔药物的释放量。“释放率测定”指的是一种测定化合物从剂型中的释放速度的标准化实验，其使用USPType7间隔释放仪测定。可以理解的是，实验中同级别的试剂可以根据一般公认的步骤被替换。在此为了清楚和方便，我们使用惯例表达来表示零小时的给药时间(t＝0)和给药后以适宜时间单位表示的时间，例如t＝30分钟或t＝2小时等。在此使用的，除非另有指明，在“给药后”指定的时间得到的药物释放率指的是，在体外进行适宜的溶出实验后，在指定的时间得到的药物释放率。在剂型中已释放指定百分率药物的时间以“Tx”值表示，其中“x”是已经释放的药物百分率。例如，评价从剂型中释放药物通常使用的参照测量值是剂型中已释放70％的药物的时间。该测量值以剂型的“T70”表示。“即释剂型”指的是给药后在短时间内基本完全释放药物的剂型，即一般在几分钟到约1小时内释放。“缓释剂型”指的是在许多小时内基本连续释放药物的剂型。根据本发明所述的缓释剂型在至少约10到20小时内出现T70值，优选15到18小时，更优选约17小时或更长。该剂型在至少约10小时内连续释放药物，优选12小时或更长，更优选16-20小时或更长。根据本发明所述的剂型在一段延长的缓释期间内表现出恒定的羟可待酮释放速率。“恒定释放速率”指的是片芯平均每小时的释放速率，其从在USPType7间隔释放仪中测定的先前或之后的平均每小时的释放速率在不高于约30％优选不高于约20％且最优选不高于10％内呈正性或负性变化，累积释放在约25％到约75％之间。“延长的时间”指的是持续至少约4小时的时间，优选6-8小时或更长，更优选10小时或更长。例如，此处记载的示例性渗透剂型一般在给药后约2到约6小时开始以恒定的释放速率释放羟可待酮，该恒即释放，如上所述，能持续一段延长的时间，从剂型中释放约25％到至少约75％优选至少约85％的药物。其后尽管羟可待酮的释放速率比恒定的释放速率稍慢，但其也能连续释放更多个小时。“C”指的是受治者血浆中的药物浓度，通常以每单位体积的质量来表示，一般的是纳克每毫升。为方便起见，在此该浓度可以指“血药浓度”或“血浆浓度”，其包含在任何适宜的体液或组织中测到的药物浓度。给药后任意时间的血药浓度以C时间表示，如C9小时或C24小时等。“稳态”指的是受治者血浆中的药量在一段延长的时间内没有显著变化的状态。以恒定的给药间隔连续给予恒定剂量和剂型后，药物的累积模式最终就可达到“稳态”，其血浆浓度峰和血浆浓度谷在每一个给药间隔内基本上相同。在此使用的稳态最大(峰)血药浓度以Cmax表示，最小(谷)血药浓度以Cmin表示。给药后达到稳态峰和谷血药浓度的时间分别以Tmax和Tmin表示。本领域技术人员知道在不同受治者体内得到的血药浓度是不同的，原因是患者在许多参数方面的差异影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。鉴于这个原因，除非另有指明，为了比较血药浓度数据，分析体外剂型的溶出和体内血药浓度的关系，在此使用的是由受治者组得到的平均值。在此用羟可待酮的给药剂量和给药后获得的羟可待酮血药峰值间的关系说明了本发明剂型和方法与现有技术剂型间的显著差异。例如，如以下更详细的描述，通过计算平均Cmax数值(ng/ml)与剂量(mg)数值的比值，即Cmax/剂量，得到了一个无单位的数值。所得比值的差异说明给予本发明羟可待酮缓释剂型后与给予羟可待酮常规即释剂型后相比，羟可待酮的血药浓度峰值降低了。给予根据本发明所述的剂型优选提供了稳态Cmax/剂量比值，该比值小于约30，更优选小于约25。令人惊奇的发现是我们能够制成缓释的羟可待酮剂型，该剂型以恒定的释放速率在一段延长的时间内释放羟可待酮，在约10到20小时出现T70，优选15到18小时，更优选约17小时或更长。每天给予一次这样的剂型可以提供对治疗有效的羟可待酮平均稳态血药浓度。此处描述的示例性的羟可待酮缓释剂型，制备该剂型的方法以及使用该剂型的方法涉及用于口服给药的渗透剂型。然而除了此处描述的渗透体系外，本领域还有许多已知的其它方法能实现药物从口服剂型的持续释放。这些不同的方法包括例如扩散体系如储存装置和基质装置，溶出体系如胶囊的溶出体系(包括例如“微时间药丸”(tinytimepills))以及基质溶出体系，扩散/溶出的结合体系和离子交换树脂体系，如Remington′sPharmaceuticalSciences，1990版，第1682-1685页所描述的。根据这些其它方法制备的羟可待酮剂型包含在以下权利要求的范围内，其程度为权利要求中陈述的药物释放特征和/或羟可待酮血药浓度的特征包括在字面上所述的或其等价物。渗透剂型通常利用渗透压产生推动力来将流体吸收到至少部分由半透膜形成的隔室内，该半透膜允许流体自由扩散而药物或渗透剂则不能，如果存在的话。渗透系统的一个显著优势在于它的应用是非pH依赖性的，因此可在整个延长的时间内以由渗透确定的速率连续释放，即使剂型通过胃肠道并遇到具有明显不同pH值的不同微环境。在Santus和Baker“Osmoticdrugdeliveryareviewofthepatentliterature”JournalofControlledRelease35(1995)1-21中可发现一篇这种剂型的综述，在此将其全部并入作为参考。特别的是，以下美国专利，属于本申请的申请人ALZA公司，涉及渗透剂型，在此将各个专利全部引入本发明作为参考。专利号为3,845,770；3,916,899；3,995,631；4,008,719；4,111,202；4,160,020；4,327,725；4,519,801；4,578,075；4,681,583；5,019,397；和5,156,850。图1是本发明缓释渗透剂型的一个实施方案的透视图。剂型10包含环绕和包裹了内隔室(图1中见不到)的壁20。如以下更详细的描述，内隔室含有包含羟可待酮或其药学上可接受的酸加成盐的组合物。壁20提供了至少一个药物输送出口60来连接内隔室和应用的外环境。因此，口服摄取剂型10后，流体就通过壁20被吸收，羟可待酮也就从出口60释放。尽管图1中优选的几何图形实施方案说明了一种标准两面凸形的片剂，但该几何图形可以包含胶囊形状的囊片和其它口服、口腔或舌下剂型。已经发现。本发明提供了改进的顺应性和方便性，也就是降低了与给与羟可待酮有关的副作用，提高了耐受性，增强了作用。还发现了对给予本发明剂型有反应的其它适应症。图2是图1的剖面图，它显示了本发明的一个实施方案，其具有包含一个单独成分层(此处指的是药物层30)的内隔室15，药物层含有羟可待酮药物31，其与适于提供渗透活性梯度的选择的赋形剂混合，以使流体从外界经壁20进入，形成在吸入流体后可输送的羟可待酮制剂。如以下更详细的描述，赋形剂可以包括适宜的悬浮剂、此处也指药物载体32，粘合剂33、润滑剂34和渗透活性剂osmagent35。在应用时，口服摄入剂型10后，渗透活性梯度跨跃壁20，导致通过壁20吸收胃液，由此在内隔室形成可输送的羟可待酮制剂，即溶液或悬浮液。可输送的羟可待酮制剂随流体不断进入内隔室而经出口60释放。随着药物制剂的释放，流体不断被吸入，因此也就不断释放。在这个方式中，羟可待酮以持续和连续的方式在一段延长的时间内释放。图3是图1的剖面图，它是另一个具有双层结构的内隔室15的实施方案。在这个实施方案中，内隔室15包含一个双层压制片芯，其具有第一成分药物层30和第二成分推动层40。药物层30，参考图1的上述说明，含有与选择的赋形剂混合的羟可待酮。如以下更详细的描述，第二成分推动层40包含渗透活性成分，但不含有任何活性剂。推动层40的成分一般包含osmagent42和一种或多种具有相对大分子量的渗透聚合物41，当流体被吸入时，这些渗透聚合物膨胀因此就不会通过药物输送孔60释放。推动层40也可以包含其它的赋形剂例如粘合剂43、润滑剂44、抗氧化剂45和色素46。在此第二成分层是指膨胀或推动层，因为，随着流体的吸入，渗透聚合物发生膨胀进而推动第一成分药物层的可输送药物制剂，从而促进药物制剂从剂型中释放。在应用时，口服摄入如图3所示的剂型10后，超过壁20的渗透活性梯度使得胃液通过壁20被吸入，因此使药物层30形成可输送的剂型，同时膨胀推动层40中的渗透聚合物。随着流体不断进入内隔室15，且推动层40也不断膨胀，可输送药物层30通过出口60释放。随着药物层30的释放，流体不断被吸入，推动层不断膨胀，因此促使药物不断释放。在这种方式中，羟可待酮以持续和连续的方式延长释放一段时间。药物层30，参照图2和3的描述，包含与选择的赋形剂混合的羟可待酮。推动层40，参照图3的描述，包含渗透活性成分，但不含任何活性剂。药物层30包含由药学有效量的羟可待酮药物31或其药学上可接受的盐，和载体32形成的组合物。药物羟可待酮由具有镇痛治疗作用的4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基17-甲基吗啡喃-6-酮组成。羟可待酮是本领域已知的物质。TheMerckIndex，第11版，第1100页(1990)。羟可待酮的盐选自羟可待酮硫酸盐、羟可待酮盐酸盐、羟可待酮三氟乙酸盐、羟可待酮缩氨基硫脲盐酸盐、羟可待酮五氟丙酸盐、羟可待酮对-硝基苯腙(phenylhydrozone)、羟可待酮邻-甲基喔星(o-methyloxine)、羟可待酮缩氨基硫脲、羟可待酮缩氨基脲、羟可待酮苯腙(phenylhydroazone)、羟可待酮腙、羟可待酮氢溴酸盐、羟可待酮粘酸盐、羟可待酮甲基溴化物、羟可待酮油酸盐、羟可待酮n-氧化物、羟可待酮乙酸盐、羟可待酮磷酸氢二盐、羟可待酮磷酸二氢盐、羟可待酮无机盐、羟可待酮有机盐、羟可待酮乙酸盐三水合物、羟可待酮双(七氟丁酸盐)、羟可待酮双(甲基氨基甲酸盐)、羟可待酮(双五氟丙酸盐)、羟可待酮双(吡啶-3-羧酸盐)、羟可待酮双(三氟乙酸盐)、羟可待酮酒石酸氢盐、羟可待酮氯水合物和羟可待酮硫酸盐五水合物。在任一制备中，剂型和治疗组合物均含有1到640mg的羟可待酮药物31或羟可待酮药物31的药学上可接受的盐。本发明的剂型优选包含20mg到160mg的羟可待酮药物31。载体32可以包含图2和图3水平破折号表示的亲水性聚合物。亲水性聚合物给药物组合物提供了亲水性聚合物颗粒，这有助于活性剂的控制输送。这些聚合物有代表性的例子有数均分子量为100,000到750,000的聚(环氧烷)，包括聚(环氧乙烷)、聚(甲醛)、聚(环氧丁烷)和聚(环氧己烷)；数均分子量数为40,000到400,000的聚(羧甲基纤维素)，代表性的有聚(碱性羧甲基纤维素)、聚(羧甲基纤维素钠)、聚(羧甲基纤维素钾)和聚(羧甲基纤维素锂)。药物组合物可以包含数均分子量为9,200到125,000的羟丙基烷基纤维素，以增强剂型的输送性，代表性的有羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素；以及数均分子量为7,000到75,000的聚(乙烯吡咯烷酮)，以增强剂型的流动性。这些聚合物中优选的是数均分子量为100,000到300,000的聚(环氧乙烷)。特别优选在胃环境中能被侵蚀的载体，即生物可侵蚀性载体。可与药物层30结合的其它载体包括具有足够渗透活性的糖类物质，可以单独使用或与其它osmagents结合使用。这样的糖类物质包含单糖、二糖和多糖。代表性的例子包括有麦芽糖糊精(即由玉米淀粉水解生成的葡萄糖聚合物)和糖包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等。优选的麦芽糖糊精是那些葡萄糖当量(DE)为20或更小的物质，优选的DE范围为约4到约20，通常为9-20。已发现DE为9-12的麦芽糖糊精最有用。上述记载的糖类物质，优选麦芽糖糊精，可以用在不加osmagent的药物层30中，以获得羟可待酮从剂型中所期望的释放，同时在一段延长的时间且高速24个小时内提供有效的治疗，其中应用每日一次的剂量。药物层30还可以包含图2和图3中垂直破折号表示的治疗上可接受的乙烯聚合物粘合剂33。乙烯聚合物包含平均分子量为5,000到350,000的物质，有代表性的物质选自聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯乙酰胺、聚(乙烯吡咯烷酮)(也称作聚-n-乙烯吡咯烷酮)、聚-n-乙烯己内酯、聚-n-乙烯-5-甲基-2-吡咯烷酮，和聚-n-乙烯吡咯烷酮与选自乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯形成的共聚物。剂型10和治疗组合物含有0.01到25mg的粘合剂或作为粘合剂的乙烯聚合物。其它有代表性的粘合剂包括阿拉伯胶、淀粉和明胶。剂型30还可以含有图2和图3波浪线表示的润滑剂34。在制备时使用润滑剂可以避免粘到模壁或钻孔面上。一般的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂酰富马酸钠和棕榈酸镁。治疗组合物中润滑剂的量为0.01到10mg。药物层30一般是由作为一层的载体和药物以及与之相连的作为另一层的推动组合物压制形成的干燥组合物。药物层30是由包含羟可待酮和载体的混合物形成的，当其在使用环境中与生物学流体接触时就提供化合物的浆液、溶液或悬浮液，其可以通过推动层的作用来分配。根据本发明的模式和方法，药物层由颗粒形成，所述颗粒通过研磨形成药物的大小以及用于形成药物层的伴随聚合物的大小，一般是形成含有化合物的片芯。生成颗粒的方法包括制粒、喷雾干燥、过筛、冻干、粉碎、研磨、喷射研磨、微粉化和剁碎以制成预期的微米大小颗粒。此过程可以通过减小粒径的装置来进行，例如微粉碎机、流体能碾磨机、碾磨机、滚筒粉碎机、锤式粉碎机、擦碎机、滚碾机、球磨机、振动球磨机、挤压粉碎机、离心粉碎机、粗粒粉碎机和细碎机。颗粒大小可以通过筛选来确定，其包格筛、平板筛、振动筛、旋转筛、摇动筛、振荡筛和往复式筛。PharmaceuticalSciences，Remington，第17版，第1585-1594页(1985)；ChemicalEngineersHandbook，Perry，第6版，第21-13到21-19页(1984)；JournalofPharmaceuticalSciences，Parrot，61卷，第6期，第813-829页(1974)；和ChemicalEngineer，Hixon，第94-103页(1990)公开了制备药物和载体颗粒的方法和设备。药物层30还可以包含表面活性剂和崩解剂。表面活性剂的例子是那些HLB值在约10-25之间的物质，例如聚乙二醇400单硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯-20-脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯-20-单月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠等。崩解剂可以选自淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶以及交联的淀粉、纤维素和聚合物。代表性的崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、croscarmelose、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、VeegumHV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素、藻酸、瓜耳胶等。药物层中提供的活性剂的量可以是每剂型0.1mg到640mg，优选每剂型10mg到80mg，更优选20mg到80mg，这取决于给药期间即连续给予剂型之间的时间中必须保持的所需剂量水平。更一般的是，剂型中装载的化合物能够提供给受治者每天10mg到160mg的化合物剂量，更常见的为20mg到80mg每天。一般来说，如果每天需求的药物总剂量高于160mg，那么可以在相同的时间给予多个单位的剂型来提供所需的药量。作为在此记载的能减轻疼痛的有代表性的化合物，即释羟可待酮，一般初始给药量为约10mg，每天给予两或三次。已确定的有效剂量范围通常为10mg/天-320mg/天。对初始剂量的可耐受性观察和额外临床效果的需求通常使得剂量要增加5mg/天到80mg/天。在观察的同时，受治者的血药浓度可以通过测定可耐受性和临床效果以及血药浓度间相互关系的临床试验来确定。化合物血浆浓度可以在0.1ng/ml到100ng/ml(纳克每毫升)的范围内，更一般是4ng/ml到40ng/ml。如图3所述，推动层40包含与第一成分药物层30接触排列的置换组合物。推动层40包含渗透聚合物41，它能吸收水或生物流体并膨胀以推动药物组合物穿过装置的出口。在此具有适宜吸收性的聚合物称作渗透聚合物。渗透聚合物是可膨胀的亲水性聚合物，其与水和含水生物流体相互作用并高度膨胀或扩展，一般体积增加2-50倍。渗透聚合物可以是非交联或交联的，但在优选的实施方案中至少要稍微交联以形成聚合物网，该聚合物网太大且缠结从而不会脱离剂型。因此，在一个优选的实施方案中，可膨胀的化合物可在有效的使用期间得以保留在剂型中。推动层40包含20到375mg的渗透聚合物41，在图3中以“V”表示。层40中渗透聚合物41具有的分子量要比药物层20中渗透聚合物32的分子量高。有代表性的流体吸收置换聚合物包含选自数均分子量为一百万到一千五百万的聚(环氧烷)，代表性的有聚(环氧乙烷)和数均分子量为500,000到3,500,000的聚(碱性羧甲基纤维素)，其中碱是钠、钾或锂。形成推动置换组合物的其它聚合物的例子包括包含形成水凝胶的聚合物的渗透聚合物，例如Carbopol酸性羧基聚合物，与聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物，也就是已知的羧基聚亚甲基，以及分子量为250,000到4,000,000的羧基乙烯聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交联的水可膨胀性茚马来酸酐聚合物；分子量为80,000到200,000的Good-rite聚丙烯酸；由浓缩的葡萄糖单元组成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，例如二酯交联的polygluran等。能形成水凝胶的代表性聚合物在现有技术中是已知的，如美国专利号3,865,108，授予Harton；美国专利号4,002,173，授予Manning；美国专利号4,207,893，授予Michaels；以及HandbookofCommonPolymers，Scott和Roff，ChemicalRubberCo.，Cleveland，OH。推动层40包含0到75mg，目前为5到75mg的渗透有效化合物，osmagent42，图3中以圆圈表示。渗透有效化合物也称作osmagent和渗透有效溶质。存在于剂型中药物层和推动层中的Osmagent42是那些能表现出穿过壁20的渗透活性梯度的物质。适宜的osmagent选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢二钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、无机盐、有机盐和糖类。推动层40还可以含有治疗上可接受的乙烯聚合物43，图3中以三角形表示。乙烯聚合物具有5,000到350,000粘度平均分子量，代表性的物质选自聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯乙酰胺、聚(乙烯吡咯烷酮)(也称作聚-n-乙烯吡咯烷酮)、聚-n-乙烯己内酯，聚-n-乙烯-5-甲基-2-吡咯烷酮，和聚-n-乙烯吡咯烷酮与选自乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯形成的共聚物。推动层含有0.01到25mg的乙烯聚合物。推动层40还可以包含0到5mg的无毒色素或染料46，图3中以垂直波浪线表示。色素35包括食品和药品监督管理色素(FD&C)，例如FD&C1号兰染料，FD&C4号红染料，红氧化铁，黄氧化铁，二氧化钛，碳黑和靛蓝。推动层40还可以包含润滑剂44，图3中以半圆表示。一般的润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬酯酸镁、硬酯酸、硬酯酸钙、油酸钠、棕榈酸钙、月桂酸钠、蓖麻油酸钠和亚油酸钾。润滑剂的浓度为0.01到10mg。推动层40还可以包含抗氧剂45，图3中以斜破折号表示，可抑制含有膨胀制剂40成分的氧化。推动层40含有0.00到5mg的抗氧剂。有代表性的抗氧剂选自抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2和3叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物、丁化羟基甲苯、异抗坏血酸钠、二氢guareticacid、山梨酸钾、硫酸氢钠、偏硫酸氢钠、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2，6-双叔丁基苯酚、α-生育酚和棓酸丙酯。图4描述了本发明的优选实施方案，其含有图3剂型中药物31的外包衣50。图4的剂型10包含位于剂型10的壁20外表面上的外包衣50。外包衣50是含有0.5到75mg羟可待酮31和0.5到257mg药学上可接受载体的治疗组合物，其中载体选自烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟丙基烷基纤维素。外包衣的代表有甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基丁基纤维素。由于外包衣50在胃肠液中溶解或溶出，同时药物羟可待酮31就随之进入胃肠道来即时发挥羟可待酮的治疗作用，因此外包衣50提供了即时的治疗。适宜制备剂型成分的溶剂的例子包括含水或惰性有机溶剂，其不会对系统中使用的物质产生不利的有害作用。广义的溶剂选自含水溶剂、醇、酮、酯、醚、脂肪烃、卤化溶剂、脂环族、芳香族、杂环溶剂及其混合物。一般的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁酮、甲基丙酮、正-己烷、正-庚烷、乙二醇一乙醚、乙二醇乙酸一乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石脑油、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有无机盐例如氯化钠、氯化钙等的含水溶剂。以及它们的混合物如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯乙烷和甲醇的混合物。壁20形成了外部流体例如水和生物流体的可渗透通道，它对羟可待酮、osmagent、渗透聚合物等基本上没有渗透性。照此，它是半透性的。用于形成壁的选择性半透组合物基本上是不可侵蚀的，在使用剂型期间，它们在生物流体中基本上是不溶的。形成壁20的代表性聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等。这样的物质包含纤维素酯、纤维素醚以及纤维素酯-醚。纤维性聚合物中脱水葡萄糖结构单元的取代度(DS)在大于0到3的范围内，包括0和3。取代度(DS)是指脱水葡萄糖结构单元最初所含的羟基平均数，它们被取代基取代或变为另一个基团。脱水葡萄糖结构单元能够部分或全部被例如酰基、烷酰基、链烯基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰烷基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成性基团等取代，其中有机部分含有1到12个碳原子，优选1到8个碳原子。半透性组合物一般选自纤维素酰化产物、纤维素二酰化产物、纤维素三酰化产物、乙酸纤维素酯、二乙酸纤维素酯、三乙酸纤维素酯、单、二和三纤维素烷基酯(alkanylates)、单、二和三链烯基酯(alkenylates)、单、二和三芳酰基酯等。聚合物的例子包括DS为1.8到2.3以及乙酰基含量为32到39.9％的乙酸纤维素酯；DS为1到2以及乙酰基含量为21到35％的二乙酸纤维素酯；DS为2到3以及乙酰基含量为34到44.8％的三乙酸纤维素酯；等。更具体的纤维素聚合物包括DS为1.8且丙酰基含量为38.5％的丙酸纤维素酯；乙酰基含量为1.5到7％且乙酰基含量为39到42％的乙酸丙酸纤维素酯；乙酰基含量为2.5到3％、平均丙酰基含量为39.2到45％以及羟基含量为2.8到5.4％的乙酸丙酸纤维素酯；DS为1.8、乙酰基含量为13到15％以及丁酰基含量为34到39％的乙酸丁酸纤维素酯；乙酰基含量为2到29％、丁酰基含量为17到53％以及羟基含量为0.5到4.7％的乙酸丁酸纤维素酯；DS为2.6到3的三酰基纤维素酯，例如三戊酸纤维素酯、trilamate纤维素酯、三棕榈酸纤维素酯、三辛酸纤维素酯和三丙酸纤维素酯；DS为2.2到2.6的纤维素二酯，例如二琥珀酸纤维素酯、二棕榈酸纤维素酯、二辛酸纤维素酯、二辛酸纤维素酯等；以及混合纤维素酯，例如乙酸戊酸纤维素酯、乙酸琥珀酸纤维素酯、丙酸琥珀酸纤维素酯、乙酸辛酸纤维素酯、戊酸棕榈酸纤维素酯、乙酸庚酸纤维素酯等。在美国专利号4,077,407中可获知半透性聚合物，它们能够通过EncyclopediaofPolymerScienceandTechnology第3卷第325-354页(1964)，IntersciencePublishersInc.，NewYork，NY记载的方法合成。形成外壁20的其它半渗透聚合物包括纤维素乙醛二甲基乙酸酯、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、乙酸纤维素氨基甲酸甲酯、纤维素二甲基氨基乙酸酯、半渗透性聚酰胺、半渗透性聚氨基甲酸酯、半渗透性磺化聚苯乙烯、由阴离子和阳离子共沉淀形成的交联选择性半渗透聚合物，如美国专利号3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,142所公开的；半渗透聚合物，如Loeb，等人在美国专利号3,133,132中所公开的；半渗透聚苯乙烯衍生物；半渗透聚(苯乙烯磺酸钠)；半渗透聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)和流体渗透率为10-5到10-2(cc.mil/cmhr.atm)的半渗透聚合物，以每大气压穿过半渗透壁流体静力学或渗透压的差异表示。美国专利号3,845,770；3,916,899和4,160,020，以及HandbookofCommonPolymers，Scott和Roff(1971)CRCPress，Cleveland，OH中记载了本领域已知的聚合物。壁20也可以包含流量调节剂。流量调节剂是一种有助于调节通过壁20的流体渗透率或流量而添加的化合物。流量调节剂可以是流量增加剂或流量降低剂。增加或降低流体流量的试剂是可以预先选择的。显著增加流体(例如水)渗透率的试剂通常基本上是亲水性的，而那些显著降低流体(例如水)渗透率的试剂则基本上是疏水性的。壁中加入调节剂的量一般是0.01％到20％重量或更多。流量调节剂可以包括多元醇、聚亚烷基乙二醇类、聚亚烷基二醇、亚烷基二醇聚酯等。一般的流量增加剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等；低分子量二醇例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亚烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂肪族二醇如1，3-丁二醇、1，4-戊二醇、1，4-己二醇等；亚烷基三醇如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯例如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、乙酸甘油酯等。目前优选的流量增加剂包括已知为plurorics(BASF)的丙二醇聚氧化烯双官能团共聚物的基团。代表性的流量降低剂包括被烷基或烷氧基，或烷基和烷氧基同时取代的邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯]、邻苯二甲酸芳基酯如邻苯二甲酸三苯基酯和邻苯二甲酸丁基苄基酯；聚乙酸乙烯酯、柠檬酸三乙酯、丙烯酸树脂；不溶性盐如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等；不溶性氧化物如二氧化钛；粉末、颗粒及类似形式的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚砜；酯类如以长链烷基酯化的柠檬酸酯；惰性和基本上水不渗透的填充剂；与形成壁的基于纤维素的材料相容的树脂，等。半渗透壁材料中可以包含其它的材料，用来提供弹性和延展性，使壁20不易破碎且具有撕裂强度。适宜的材料包括邻苯二甲酸酯增塑剂如邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、六到十一个碳原子的直链邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异壬基酯、邻苯二甲酸二异癸酯等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯如三醋精、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸酯、偏苯三酸三异辛酯、偏苯三酸三异壬酯、蔗糖异丁酸乙酸酯、环氧化大豆油等。加入壁中的增塑剂的量为约0.01％到20％重量或更高。使用锅包衣可以方便地提供最终的剂型，除了出口孔以外。在锅包衣系统中，形成壁20的组合物通过将合适的壁组合物连续喷雾而沉淀在压制的单层或双层片芯上，并伴随着旋转锅翻转，其中片芯对于单层片芯而言包括药物层或者对于双层片芯而言包括药物层与推动层。使用锅包衣机是因为它在市场上可购买得到。也可以用其它的方法包裹压制片芯。一旦包衣，便立即将壁置于强迫通风的烤箱或温度和湿度可控烤箱中干燥，以获得不含制备中使用的溶剂的剂型。干燥条件一般按照可用的装置、周围环境条件、溶剂、包衣、包衣厚度等条件来常规选择。也可以使用其它的包衣方法。例如，可使用空气悬浮法这一种方法来形成壁或剂型中的壁。该方法包括悬浮并翻转空气流中的压制单层或双层片芯以及形成半渗透壁的组合物，直至壁包裹在片芯上。空气悬浮法很适合单独形成剂型中的壁。美国专利号2,799,241；J.Am.Pharm.Assoc.，第48卷第451-459页(1959)和ibid.，第49卷第82-84页(1960)中记载了空气悬浮法。剂型也可以用Wurster空气悬浮包衣法进行包衣，例如以亚甲基二氯甲醇为形成壁的材料的共溶剂。可以应用采用了共溶剂的Aeromatic空气悬浮包衣法。根据本发明所述的剂型可通过标准方法制备。例如剂型可以通过湿法制粒来制备。在湿法制粒中，以有机溶剂如变性无水乙醇作为制粒液混合药物和载体。余下的成分可以溶解在部分制粒液中，例如上述溶剂，将这后制备的溶液在搅拌器的不断搅拌下缓慢加入到药物混合物中。加入制粒液直至形成湿混合物，然后将该湿物质混合物强迫通过预先选定的筛子并置于烤箱盘中。混合物在强迫通风的烤箱中在24℃到35℃下干燥18到24小时。然后将干燥颗粒过筛。下一步，在药物颗粒中加入硬酯酸镁或其它适宜的润滑剂，并将颗粒置于研磨罐中，混合10分钟。将组合物在例如Manesty或KorschLCT压力机中压制成一层。对双层片芯来说，先压制含药物的层，然后背对含药物的层压制同样制备的推动层组合物的湿混合物，如果有的话。中期的加压一般在约50-100牛顿力下进行。最后阶段的加压一般在3500牛顿力或更大的力下进行，通常为3500-5000牛顿力。将单层或双层片芯加到干燥包衣压力机中，例如Kilian干燥包衣压力机，然后用上述壁材料进行包衣。在剂型的药物层端钻一个或多个出口孔，将被着色的(如Opadry着色包衣)或透明(clear)(如Opadryclear)的任选水溶性外包衣包裹在剂型上以形成最终的剂型。在另一种方法中，将药物和包含药物层的其它成分混合，压成固体层。该层具有与剂型中该层所占区域空间内部尺寸相应的尺寸，它也具有与第二推动层相应的尺寸，如果存在的话，以便形成相连的排列。药物和其它成分也可以在溶剂中混合，通过常规方法例如球磨、压延、搅拌或轧制形成固体或半固体的形式，然后压制成预先选定的形状。下一步，如果有的话，用相同的方法将渗透聚合物的组合物层置于与药物层相连的位置上。药物制剂和渗透聚合物层的成层可以通过常规的二层压制法制备。然后压制片芯可用上述半渗透壁材料进行包衣。另一种可使用的制备方法包含在流化床制粒机中混合每一层中的粉末状成分。当粉末状成分在制粒机中干燥混合后，将制粒液如聚(乙烯吡咯烷酮)的水溶液喷到粉末上。然后将包衣粉末在制粒机中干燥。该方法在加入制粒液时使所有存在的成分均成为颗粒。颗粒干燥后，在混合器如V型混合器或装载(tote)混合器中混入润滑剂如硬酯酸或硬酯酸镁形成颗粒。然后用上述方法压制颗粒。每个剂型上都有出口60。出口60与压制片芯一同从剂型中恒定释放药物。出口可以在制备剂型时形成，或在应用的流体环境中剂型输送药物时形成。出口60可以包括由物质或聚合物形成或可形成的孔，物质或聚合物从外壁中侵蚀、溶解或被浸取以形成出口孔。物质或聚合物可以包括例如半渗透壁中的可侵蚀聚(乙醇酸)或聚(乳酸)；凝胶状单纤维；可去水聚(乙烯醇)；可浸取的化合物，如选自无机和有机盐、氧化物和糖类的流体可除去孔形成物(fluidremovablepore-former)。出口或大多数出口可以通过对选自山梨糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠和甘露醇的浸取来形成，以提供相同释放尺寸的出口孔。从剂型中释放恒定剂量药物的出口可以是任意形状，例如圆形、三角形、正方形、椭圆形等。剂型可以被制成以间隔方式带有一个或多个出口或带有一个或多个剂型表面的剂型。可以对半渗透壁进行钻孔，包括机械和激光钻孔，来形成出口孔。Theeuwes和Higuchi的美国专利号3,916,899以及Theeuwes等人的美国专利号4,088,864记载了这样的出口和形成此出口的装置，在此将每一篇文献的全部内容引入本文作为参考。目前优选的是使用单出口孔。本发明的恒定释放速率曲线提供了24小时的有效羟可待酮治疗。给药后该剂型即释药物外包衣输送给药，继而持续进行药物控制输送给药直至片芯不再释放药物，因此可释放羟可待酮约24小时。本发明释放速率的特征在于约10到20小时出现的T70，优选15到18小时，更优选约17小时。本发明剂型的另一特征为在给药后大于15小时出现Cmax，且少于两倍C24以便在24小时内形成更平坦的血药浓度曲线。该曲线是令人瞩目的，因为即便它有即释包衣，其伴随出现的峰血药浓度，最大血药浓度，直至给药后约15小时才出现。这一新颖的曲线提供了有效的治疗，同时却能保持血药浓度水平足够低以减少与高血药浓度水平相关的副作用。这一给药曲线也提供了24小时的治疗效力，其中没有高血药水平也没有低治疗的水平。根据以上引用的从常规即释剂型的经验获得的资料，本发明缓释剂型药物层中羟可待酮的量为约10mg到高达100mg或更多，如果需要的话。在目前优选的根据本发明的每日一次给药剂型的单一药物层实施方案中，每单位剂型药物层中含有剂量为20mg到80mg的羟可待酮。有代表性的剂型具有大于14小时的T70值，在大于约22小时的时间内连续释放羟可待酮。给药后约两小时，各个不同的剂型在约22小时或更长的延长时间内以恒定的速度持续从片芯释放羟可待酮。优选实施方案中的这种释放出现在即释包衣释放药物以后。在根据本发明每日一次给药剂型的双层实施方案中，剂型具有约15到18小时的T70值，优选约17小时，在至少约24小时的时间内连续释放羟可待酮。给药后约2小时，羟可待酮以恒定的释放速率在延长的时间内释放。在以恒定速率释放一段延长的时间后，药物能继续释放更多个小时直到剂型耗尽。本发明剂型能在一段连续的时间内持续释放药物，该连续的时间包括以用此处描述的标准释放速率实验确定的恒定释放速率释放药物的一段延长的时间。当给予受治者本发明的剂型时，其在延长的时间内为受治者体提供了比给予即释剂型获得的血药浓度更加不易变化的浓度。当以连续的每日一次给药的方式给予本发明剂型时，本发明剂型提供了治疗有效的羟可待酮平均稳态血药浓度，而在给予剂型后一段时间出现了羟可待酮稳态峰浓度，与给予即释羟可待酮剂型和现有的缓释剂型相比，其具有更低的羟可待酮稳态峰血药浓度。本发明包含一种治疗疾病状态和病症的方法，该疾病状态和病症对口服给予受治者羟可待酮缓释剂型进行的治疗敏感。该方法要与剂型一起应用，此剂型适合在一段至少为约20小时的延长时间内，优选22小时或更长，以约1％/小时到约6％/小时的恒定释放速率释放化合物。上述方法优选以每日口服给予受治者一次治疗疼痛的羟可待酮剂型来实施。其它的疾病状态和病症，如临床诊断或显示为疼痛的症状，可以通过本发明羟可待酮剂型和方法进行治疗。此外，其它的疾病状态和病症，可以与疼痛相关或不相关，但要对给予羟可待酮进行的治疗敏感，也可以通过本发明剂型和方法进行治疗。制备本发明剂型的优选方法在以下实施例中给予一般性描述。除非另有指明，所有的百分数均指重量百分比。本发明实施例的描述以下实施例对本发明来说是说明性的，它们不应被认为是对本发明范围的任何限制，根据目前的说明书、附图和附带的权利要求，本领域技术人员将能够得出这些实施例和它们的其它等效方案。实施例1羟可待酮盐酸盐双凸型双层20mg体系作为渗透药物输送装置的适合的、经设计和成型的剂型通过以下方法进行制备将1933克羟可待酮盐酸盐，USP，7803克平均分子量为200,000的聚环氧乙烷，和200克平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，K29-32，加入流化床制粒机的槽中。然后将500克相同的聚乙烯吡咯烷酮溶解在4500克水中制成粘合液。通过喷雾2000克粘合液经流化床制粒得到干燥的材料。下一步，将湿颗粒在制粒机中干燥到具有可接受的水分含量，并过7目筛筛分。然后，将颗粒转移到混合器中，与作为抗氧化剂的2克丁基化羟基甲苯混合，并以25克硬脂酸镁润滑。下一步，按以下方法制备推动组合物首先，制备粘合液，将15.6kg平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在104.4kg水中。然后，将24kg氯化钠和1.2kg氧化铁用QuadroComil21目筛进行筛分。然后，将过筛材料和88.44kg聚环氧乙烷(分子量大约为2,000,000)加入流化床制粒机的槽中。将干燥材料流化并混合，同时经3个喷嘴将46.2kg粘合液喷到粉末上。颗粒在流化床室中被干燥到可接受的湿度。将该包衣颗粒通过带有7目筛的FluidAir研磨机筛分。将颗粒转到装载平底玻璃杯(totetumbler)中，与15g丁基化羟基甲苯混合，并以294g硬脂酸镁润滑。下一步，将羟可待酮盐酸盐药物组合物和推动组合物压制成双层片。首先，将113mg羟可待酮盐酸盐组合物加到模腔中预压，然后，加入103mg推动组合物压成5/16″直径的圆形，标准凹面，双层排列的片层。用半渗透壁包裹该双层排列的片层。形成壁的组合物含有99％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％的包含粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。将形成壁的组合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)的共溶剂中，形成5％的固体溶液。在锅包衣机中将形成壁的组合物喷到双层排列片层上及其四周，直到每个片上带有约39mg的膜。下一步，用激光在半渗透壁上钻一个40密耳(1mm)的出口通道，以连接药物层和剂型体系的外部。在45℃，45％湿度下，干燥48小时以除去残留的溶剂。钻孔后，将渗透体系在45℃下干燥4小时以除去多余的水分。下一步，用即释药物外包衣包裹已钻孔并被干燥的体系。药物外包衣是8％的固体水溶液，其含有157.5g羟可待酮盐酸盐，USP和850g平均分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素。将药物外包衣溶液喷到干燥的包衣片芯上，直到每个体系中平均净包衣量为约8mg。下一步，以彩色外包衣包裹药物外包衣体系。彩色外包衣是Opadry在水中的12％固体悬浮液。将彩色外包衣悬浮液喷到药物外包衣体系上，直到每个体系中平均净包衣量为约8mg。下一步，以透明包衣包裹彩色外包衣体系。透明包衣是Opadry在水中的5％固态溶液。将透明包衣溶液喷到彩色包衣片芯上，直到每个体系中平均净包衣量为约3mg。下一步，用约1克Carnuaba蜡包裹透明包衣体系，当它们在锅包衣机中旋转时便将蜡分散在体系上。由这种方法制备的剂型设计为能从外包衣中即释输送1mg的羟可待酮盐酸盐USP，外包衣由15％的羟可待酮盐酸盐USP和85％的羟丙基甲基纤维素组成，然后从片芯中控制输送19mg羟可待酮盐酸盐USP，片芯含有17.7％的羟可待酮盐酸盐USP，78.03％分子量为200,000的聚环氧乙烷，4％分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，0.02％的丁基化羟基甲苯和0.25％的硬脂酸镁。推动组合物包含73.7％分子量为7,000,000的聚环氧乙烷，20％的氯化钠，5％平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，1％的氧化铁，0.05％的丁基化羟基甲苯和0.25％的硬脂酸镁。半渗透壁由99％乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素和1％的聚乙二醇组成。该剂型含有一个通道，40密耳(1mm)，位于药物一侧的中心处。最终剂型含有一个彩色外包衣，一个透明外包衣和一个蜡包衣，每小时的平均释放速率为0.93mg羟可待酮盐酸盐USP(4.66％/小时)实施例2羟可待酮盐酸盐双凸型双层80mg体系作为渗透药物输送装置的适合的、经设计和成型的剂型通过以下方法进行制备将32.28kg羟可待酮盐酸盐，USP，63.73kg平均分子量为200,000的聚环氧乙烷，加入流化床制粒机的槽中。然后将5.45kg平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在40kg水中制成粘合液。通过喷雾33.3kg粘合液经流化床制粒得到干燥的材料。下一步，将湿颗粒在制粒机中干燥到具有可接受的水分含量，并过7目筛筛分。然后将颗粒转移到混合器中，与0.02kg作为抗氧化剂的丁基化羟基甲苯混合，并以0.25kg硬脂酸镁润滑。下一步，按以下方法制备推动组合物首先，将15.6kg平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在104.4kg水中制备粘合液。然后，将24kg氯化钠和1.2kg氧化铁用QuadroComil21目筛进行筛分。将过筛材料和88.44kg聚环氧乙烷(分子量大约为2,000,000)加入流化床制粒机的槽中。将干燥材料流化并混合，同时经3个喷嘴将46.2kg粘合液喷到粉末上。颗粒在流化床室中被干燥到可接受的湿度。将该包衣颗粒通过带有7目筛的FluidAir研磨机筛分。将颗粒转到装载平底玻璃杯中，与15g丁基化羟基甲苯混合，并以294g硬脂酸镁润滑。下一步，将羟可待酮盐酸盐药物组合物和推动组合物压制成双层片。首先，将250mg羟可待酮盐酸盐组合物加到模腔中预压，然后，加入192mg推动组合物压成13/32″(1.03cm)直径的圆形，标准凹面，双层排列的片层。用半渗透壁包裹该双层排列的片层。形成壁的组合物含有99％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％的包含粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。将形成壁的组合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)的混合溶剂中，形成5.5％的固体溶液。在锅包衣机中将形成壁的组合物喷到双层排列片层上及其四周，直到每个片上带有约40mg的膜。下一步，用激光在半渗透壁上钻一个40密耳(1mm)的出口通道，以连接药物层和剂型体系的外部。在45℃，45％湿度下，干燥48小时以除去残留的溶剂。钻孔后，将渗透体系在45℃下干燥4小时以除去多余的水分。下一步，用即释药物的外包衣包裹已钻孔并被干燥的体系。药物外包衣是含有1.08kg羟可待酮盐酸盐，USP和6.1kg平均粘度为3厘泊的羟丙基甲基纤维素的13％固体水溶液。将药物外包衣溶液喷到包衣体系上，直到每个体系中平均净包衣量为约31mg。下一步，用彩色外包衣包裹药物外包衣体系。彩色外包衣是Opadry在水中的12％固体悬浮液。将彩色外包衣悬浮液喷到药物外包衣体系上，直到每个体系中平均净包衣量为约36mg。下一步，用透明包衣包裹彩色外包衣体系。透明包衣是Opadry在水中的5％固态溶液。将透明包衣溶液喷到彩色包衣片芯上，直到每个体系中平均净包衣量为约7mg。下一步，用约100ppm的Carnuaba蜡包裹透明包衣体系，当它们在锅包衣机中旋转时便将蜡分散在体系上。由这种方法制备的剂型设计为能从外包衣中即释输送4mg的羟可待酮盐酸盐USP，外包衣由15％的羟可待酮盐酸盐USP和85％的羟丙基甲基纤维素组成，然后从片芯中控制输送76mg羟可待酮盐酸盐USP，片芯含有32％的羟可待酮盐酸盐USP，63.73％分子量为200,000的聚环氧乙烷，4％分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，0.02％的丁基化羟基甲苯和0.25％的硬脂酸镁。推动组合物包含73.7％分子量为7,000,000的聚环氧乙烷，20％的氯化钠，5％平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，1％的氧化铁，0.05％的丁基化羟基甲苯和0.25％的硬脂酸镁。半渗透壁由99％乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素和1％的聚乙二醇组成。该剂型含有一个通道，40密耳(1mm)，位于药物一侧的中心处。最终剂型含有一个彩色外包衣，一个透明外包衣和一个蜡包衣，每小时的平均释放速率为4.42mg羟可待酮盐酸盐USP(5.52％/小时)。实施例3羟可待酮盐酸盐胶囊形片剂23.1mg体系作为渗透药物输送装置的适合的、经设计和成型的剂型通过以下方法进行制备将23.1g羟可待酮盐酸盐，166.5g分子量为200,000的聚环氧乙烷，10.0g平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32加入Kitchenaid行星式混合槽中。然后将干燥材料混合30秒。然后，在混合材料中缓慢加入80ml变性无水乙醇并持续混合约2分钟。下一步，将新制备的湿颗粒在室温下干燥约18小时，过16目筛。然后，将颗粒转到适宜的容器中，先与1.0g硬脂酸再与0.5g硬脂酸镁混合并润滑。下一步，按以下方法制备推动组合物首先，制备粘合液，将5.2kg平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在34.8kg水中。然后，将22,400g氯化钠用QuadroComil21目筛筛分。下一步，将1120g氧化铁过40目筛。然后，将所有的过筛材料，82,540g药学上可接受的平均分子量为7,000,000的聚环氧乙烷加入Glatt流化床制粒机的槽中。槽附着在制粒机上，开始造粒过程进行制粒。下一步，将干燥的粉末在空气中悬浮并混合。然后，从3个喷嘴将粘合液喷到粉末上。本方法中的制粒条件监控如下700g/分钟的总溶液喷雾速率；入口温度为45℃；以及加工的气流为2000立方米/小时。当喷雾粘合液时，过滤袋每30秒钟震动10秒以分开任何可能存在的粉末沉积物。在溶液喷雾结束时，对43,080g包衣颗粒继续进行干燥。关闭机器，从制粒机中取出包衣颗粒。将该包衣颗粒通过带有7目筛的FluidAir研磨机筛分。将颗粒转到装载平底玻璃杯中，与56g丁基化羟基甲苯混合，并以280g硬脂酸润滑。下一步，将羟可待酮盐酸盐药物组合物和推动组合物在CarverTabletPress中压制成双层片。首先，将164.3mg羟可待酮盐酸盐组合物加到模腔中预压，然后，加入109.5mg推动组合物在大约1/2公吨的压头下压成13/64″(0.516cm)直径的纵向深凹的双层排列片。用底层包裹双层排列片。形成壁的组合物包含70％平均分子量为60,000的羟丙基纤维素和30％平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32。将形成壁的组合物溶于乙醇得到6％的固体溶液。在12″VectorHiCoater中将此形成壁的组合物喷到双层片上及其四周。用半渗透壁包裹该底层排列片。形成壁的组合物含有99％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％包含粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。将形成壁的组合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)共溶剂中，形成5％的固体溶液。在12″VectorHiCoater中将形成壁的组合物喷到该基础包衣排列片上及其四周。下一步，用机械钻孔法在半渗透壁上钻一个35密耳(0.889mm)的出口通道，以连接药物层和剂型体系的外部。在45℃，45％湿度下，干燥66小时以除去残留的溶剂。然后，将渗透体系在45℃下干燥4小时以除去多余的水分。用这种方法制备的剂型提供了11.5％的羟可待酮盐酸盐USP，82.78％分子量为200,000的聚环氧乙烷，4.97％分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％的硬脂酸和0.25％的硬脂酸镁。推动组合物包含73.7％分子量为7,000,000的聚环氧乙烷，20％的氯化钠，5％平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32，1％氧化铁，0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸。半渗透壁含有99重量％乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％包含粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。该剂型含有一个通道，35密耳(0.889mm)，其羟可待酮盐酸盐的平均释放速率为0.77mg/小时。实施例4羟可待酮盐酸盐23.1g双层体系作为渗透药物输送装置的适合的、经设计和成型的剂型通过以下方法进行制备将23.1g羟可待酮盐酸盐，156.5g分子量为200,000的聚环氧乙烷，10.0g平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，K29-32和10.0g氯化钠，加到Kitchenaid行星式混合器的槽中。接下来将干燥材料混合30秒。然后，在混合材料中缓慢加入80ml变性无水乙醇并持续混合约2分钟。下一步，将新制备的湿颗粒在室温下干燥约18小时，过16目筛。然后，将颗粒转到适宜的容器中，先与1.0g硬脂酸再与0.5g硬脂酸镁混合并润滑。下一步，按以下方法制备推动组合物首先，制备粘合液，将3.4kg平均分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素溶在30.6kg水中。将27,000g氯化钠用QuadroComil21目筛筛分。下一步，将900g氧化铁过40目筛。然后，将所有的过筛材料，57,300g药学上可接受的分子量为2,000,000的聚环氧乙烷和1,800g平均分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素加入Glatt流化床制粒机的槽中。该槽附着在制粒机上，开始造粒过程进行制粒。下一步，将干燥的粉末在空气中悬浮并混合。然后，从3个喷嘴将粘合液喷到粉末上。本方法中的制粒条件监控如下700g/分钟的总溶液喷雾速率；入口温度为45℃；以及本方法中的气流为3000立方米/小时。当喷雾粘合液时，过滤袋每分钟震动10秒以分开任何可能存在的粉末沉积物。在溶液喷雾结束时，对27,000g包衣颗粒继续进行干燥。关闭机器，从制粒机中取出包衣颗粒。将该包衣颗粒通过带有7目筛的FluidAir研磨机筛分。将颗粒转到装载平底玻璃杯中，与72克丁基化羟基甲苯混合，并以225g硬脂酸润滑。下一步，将羟可待酮盐酸盐药物组合物和推动组合物在CarverTabletPress中压制成双层片。首先，将113mg羟可待酮盐酸盐组合物加到模腔中预压，然后，加入87mg推动组合物在大约1/2公吨的压头下压成5/16″(0.794cm)直径的双层排列片。用半渗透壁包裹双层排列片。形成壁的组合物含有99％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。将形成壁的组合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)共溶剂中，形成5％的固体溶液。在12″VectorHiCoater中将形成璧的组合物喷到该双层排列片上及其四周。下一步，用机械钻孔法在半渗透壁上钻一个20密耳(0.508mm)的出口通道，以连接药物层和剂型体系的外部。在45℃，45％湿度下，干燥48小时以除去残留的溶剂。然后，将渗透体系在45℃下干燥4小时以除去多余的水分。用这种方法制备的剂型提供了18.7％的羟可待酮盐酸盐USP，75.55％分子量为200,000的聚环氧乙烷，4.96％分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，0.5％的硬脂酸和0.25％的硬脂酸镁。推动组合物包含63.67％分子量为7,000,000的聚环氧乙烷，30％的氯化钠，5％平均分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素，1％氧化铁，0.08％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸。半渗透壁含有99重量％乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％含有粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。该剂型包含一个通道，20密耳(0.508mm)，其羟可待酮盐酸盐的平均释放速率为1.1mg/小时。实施例5羟可待酮盐酸盐单层基础渗透泵系统该系统代表含有药物的渗透片芯，它被带有输送孔的半透膜包裹。当暴露在水中时，片芯以受控的速率通过片芯成分的渗透压渗透吸入水份，速率由膜的渗透性决定。由于内体积是恒定的，因此体系输送的饱和溶液与溶剂占有的体积是相等的。下面说明了一个典型的体系制剂羟可待酮盐酸盐68mg单层基础渗透系统片芯羟可待酮盐酸盐18.9％甘露醇，NF73.1聚乙烯吡咯烷酮，USP，PhEur(K29-32)1.0％交联聚乙烯吡咯烷酮3.0％HPMC，2910，USP，5cps3.0％硬脂酸镁，NF1.0％片芯总重378mg半透膜乙酸纤维素，NF，32090％聚乙二醇3350，NF，LEO10％溶剂丙酮88％，水12％，包衣溶液含有5％固体作为渗透药物输送装置的适合的、经设计和成型的剂型通过以下方法进行制备将37.8g羟可待酮盐酸盐，146.2g甘露醇，2.0g平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32，和6.0g羟丙基甲基纤维素(HPMC)2910加到Kitchenaid行星式混合器的槽中。下一步，将干燥材料混合30秒。然后，在混合材料中缓慢加入70ml变性无水乙醇并持续混合约1分钟。下一步，将新制备的湿颗粒在室温下干燥约18小时，过12目筛。然后，将颗粒转到适宜的容器中，与6.0g交联聚乙烯吡咯烷酮混合1分钟。然后用2.0g硬脂酸镁对颗粒润滑30秒。在CarverTabletPress中将羟可待酮盐酸盐药物组合物压成单层片。首先，将378mg羟可待酮盐酸盐组合物加到模腔中，然后，在大约Y2a公吨的压头下压成3/8″(0.375cm)直径的单层排列片。用半渗透壁包裹压制排列片。形成壁的组合物含有90％乙酰基含量为32.0％的乙酸纤维素，和10％包含粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。将形成壁的组合物溶在丙酮∶水(88∶12重量∶重量)共溶剂中，形成5％的固体溶液。在12″VectorHiCoater中将形成壁的组合物喷到该双层排列片上及其四周。下一步，用机械钻孔法在半渗透壁上钻两个10密耳(0.25mm)的出口通道(片剂一侧各有一个)，以连接药物层和剂型体系的外部。在45℃，45％湿度下，干燥48小时以除去残留的溶剂。然后，将渗透体系在45℃下干燥4小时以除去多余的水分。实施例6羟可待酮盐酸盐73.6mg双层体系作为渗透药物输送装置的适合的、经设计和成型的剂型通过以下方法进行制备将73.6g羟可待酮盐酸盐，121.4g平均分子量为200,000的高粘度聚环氧乙烷，和4g平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，K29-32，加到Kitchenaid行星式混合器的槽中。接下来，将干燥材料混合30秒。然后，在混合材料中缓慢加入70ml变性无水乙醇并持续混合约3分钟。下一步，将新制备的湿颗粒在室温下干燥约18小时，过12目筛。然后，将颗粒转到适宜的容器中，并与1.0g硬脂酸镁混合并润滑。按以下方法制备推动组合物首先，制备粘合液，将5.2kg平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在34.8kg水中。然后，将22,400g氯化钠用QuadroComil21目筛筛分。下一步，将1120g氧化铁过21目筛。然后，将所有的过筛材料，82,540g药学上可接受的分子量为7,000,000的聚环氧乙烷加到Glatt流化床制粒机的槽中。该槽附着在制粒机上，开始造粒过程进行制粒。下一步，将干燥的粉末在空气中悬浮并混合。然后，从3个喷嘴将粘合液喷到粉末上。本方法中的制粒条件监控如下700g/分钟的总溶液喷雾速率；入口温度为45℃；以及本方法的气流为2000立方米/小时。当喷雾粘合液时，过滤袋每30秒震动10秒以分开任何可能存在的粉末沉积物。在溶液喷雾结束时，对43,080g包衣颗粒继续进行干燥。关闭机器，从制粒机中取出包衣颗粒。将该包衣颗粒通过带有7目筛的FluidAir研磨机筛分。颗粒转到装载平底玻璃杯中，与56g丁基化羟基甲苯混合，并以280g硬脂酸润滑。将羟可待酮盐酸盐药物组合物和推动组合物在CarverTabletPress中压制成双层片。首先，将194mg羟可待酮盐酸盐组合物加到模腔中预压，然后，加入149mg推动组合物在大约Y2a公吨的压头下压成3/8″(0.375cm)直径的双层排列片。用底层包裹双层排列片。形成壁的组合物含有70％平均分子量为60,000的羟丙基纤维素和30％平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，K29-32。将形成壁的组合物溶在乙醇中，形成6％的固体溶液。在12″VectorHiCoater中将形成壁的组合物喷到该双层片上及其四周。用半透壁包裹基础包衣排列片。形成壁的组合物包含99％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。将形成壁的组合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)共溶剂中，形成5％的固体溶液。在12″VectorHiCoater中将形成壁的组合物喷到该双层排列片上及其四周。下一步，用机械钻孔法在半渗透壁上钻一个25密耳(0.64mm)的出口通道，以连接药物层和剂型体系的外部。在45℃，45％湿度下，干燥48小时以除去残留的溶剂。然后，将渗透体系在45℃下干燥4小时以除去多余的水分。用这种方法制备的剂型提供了36.8％的羟可待酮盐酸盐USP，60.7％分子量为200,000的聚环氧乙烷，4.0％分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0.5％的硬脂酸镁。推动组合物包含73.7％分子量为7,000,000的聚环氧乙烷，20％的氯化钠，5％平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，1％氧化铁，0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸。半渗透壁含有99重量％乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。该剂型包含一个通道，25密耳(0.64mm)，其羟可待酮盐酸盐的平均释放速率为5mg/小时。实施例7羟可待酮盐酸盐双凸型双层9.5mg体系作为渗透药物输送装置的适合的、经设计和成型的剂型通过以下方法进行制备将8.2g羟可待酮盐酸盐，72.55g分子量约为200,000的聚环氧乙烷，4g平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32，和15g氯化钠加到Kitchenaid行星式混合器的槽中。接下来，将干燥材料混合30秒。然后，在混合材料中缓慢加入70ml变性无水乙醇并持续混合约3分钟。下一步，将新制备的湿颗粒在室温下干燥约18小时，过12目筛。然后，将颗粒转到适宜的容器中，并与0.25g硬脂酸镁混合并润滑。按以下方法制备推动组合物制备粘合液，将5.2kg平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，K29-32溶在34.8kg水中。然后，将22,400g氯化钠用QuadroComil21目筛筛分。下一步，将1120g氧化铁过21目筛。然后，将所有的过筛材料，与82,540g药学上可接受的分子量为7,000,000的聚环氧乙烷加到Glatt流化床制粒机的槽中。下一步，将干燥的粉末在制粒室内空气悬浮并混合约2分钟。然后，从3个喷嘴将粘合液喷到粉末上。本方法中的制粒条件监控如下700g/分钟的总溶液喷雾速率；入口温度为45℃；以及本方法的气流为2000立方米/小时。当喷雾粘合液时，过滤袋每30秒震动10秒以移定任何可能存在的粉末沉积物。在溶液喷雾结束时，在制粒室中对43,080g包衣颗粒于75℃下进行干燥，至含水量失去约1.5％。关闭机器，从制粒机中取出包衣颗粒。将该包衣颗粒通过带有7目筛的FluidAir研磨机筛分。将颗粒转到装载平底玻璃杯中，与56g丁基化羟基甲苯混合，并以280g硬脂酸润滑。将羟可待酮盐酸盐药物组合物和推动组合物在CarverTabletPress中压制成双层片。首先，将122mg羟可待酮盐酸盐组合物加到模腔中预压，然后，加入94mg推动组合物并在大约Y2a公吨的压头下压成5/16″(0.312cm)直径的双层排列片。用半渗透膜包裹双层排列片。形成膜的组合物含有99％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。将干燥材料溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)共溶剂中，形成5％的固体溶液。在24″VectorHiCoater中将形成膜的组合物喷到该双层排列片上及其四周。下一步，用机械钻孔法在半渗透壁上钻一个40密耳(1.01mm)的出口通道，以连接药物层和剂型体系的外部。在45℃，45％湿度下，干燥48小时以除去残留的溶剂。然后，将渗透体系在45℃下干燥4小时以除去多余的水分。用这种方法制备的剂型提供了8.2％的羟可待酮盐酸盐USP，72.55％分子量为200,000的聚环氧乙烷，4.0％分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0.25％的硬脂酸镁。推动组合物包含73.7％分子量为7,000,000的聚环氧乙烷，20％的氯化钠，5％平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，1％氧化铁，0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸。半渗透壁含有99重量％乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素，和1％粘度平均分子量为3.350的聚乙二醇。该剂型包含一个通道，40密耳(1.01mm)，和35mg的膜，其在71.6％零级特征下以0.5mg/小时的平均释放速率输送9.5mg羟可待酮盐酸盐。本发明的使用公开本发明也涉及一种给予需要减轻疼痛的患者1到500mg羟可待酮的方法。在一个给药方式中，该方法包含口服给予患者1到500mg选自羟可待酮碱或羟可待酮盐的羟可待酮，其从治疗组合物，20到375mg分子量为50,000到750,000的聚(环氧烷)，0.01到25mg分子量为5,000到350,000的聚乙烯吡咯烷酮，和0.01到10mg的润滑剂中给予，该组合物能在一段延长的时间内提供羟可待酮的治疗。本发明也涉及给予患者1到500mg羟可待酮的方法，可以口服给予患者1到500mg的羟可待酮，其以剂型的方式给予，该剂型包含允许含水生物学流体透过而不允许羟可待酮通过的半透壁。该半透壁包裹在包含羟可待酮药物组合物和推动组合物的内部或隔室上。羟可待酮药物组合物含有1到500mg的羟可待酮，20到375mg分子量为50,000到750,000的聚(环氧烷)，0.01到25mg分子量为5,000到350,000的聚乙烯吡咯烷酮，和0到10mg的润滑剂。推动组合物含有20到375mg的水凝胶聚合物，例如分子量为1,000,000到10,000,000的聚(环氧烷)，0到75mg的osmagent，0到75mg的羟烷基纤维素，0.01到5.5mg的色素，0.01到10mg的润滑剂，和1到10mg的抗氧化剂；出口是指在半透壁上通过将流体透过半透壁吸入剂型，这使得羟可待酮组合物变为可分配的并使得推动组合物膨胀，继而将羟可待酮推出出口，以从剂型中输送羟可待酮，因此，通过与剂型联合使用，可在一段持续的时间内以受控的速率输送治疗有效量的羟可待酮。图5描述了第1日进行羟可待酮治疗的羟可待酮平均血药浓度曲线。渗透控制缓释剂型的结果以带有黑圈的实线表示。该剂型每日给予一次，其包含20mg的羟可待酮。图6描述了在第4和5日进行羟可待酮治疗后羟可待酮的稳态平均血药浓度。在图6中，带有黑圈的实线表示每日给予一次含有20mg羟可待酮的本发明渗透剂型的血药曲线。本发明提供了给予患者羟可待酮的方法，和产生羟可待酮血药浓度的方法。本发明的方法提供了在一段持续的时间内(高达24小时)，以受控的速率口服给予患者一种剂型，以使羟可待酮发挥其预期的治疗作用。该方法也包含从单剂型中口服给予患者治疗量的羟可待酮，该单剂型能在24小时内给予羟可待酮。本发明的方法还包含给予羟可待酮以产生第一羟可待酮血药浓度，第二，提高的羟可待酮血药浓度，第三，持续的羟可待酮血药浓度。由于上述说明书包含了公开的实施方案，可以理解的是，根据公开的原理可得到变化和进行改进且不背离本发明。权利要求1.一种每日给予一次用于控制输送羟可待酮的缓释口服制剂，其含有(a)片芯，其包含(i)渗透剂；和(ii)羟可待酮和/或一种或多种其药学上可接受的酸加成盐(该化合物)；(b)包裹片芯的半透膜；和(c)与片芯相连的穿过半透膜的出口孔，其能使化合物释放到环境中；其中剂型能在一段延长的时间内以恒定的速率释放化合物，这样在ΔT恒定内，在在先或后来的平均每小时释放速率中，片芯平均每小时的释放速率发生不超过约30％的正性或负性变化，该时间始于片芯累积释放化合物达到约25％时，止于片芯累积释放化合物达到75％时。2.权利要求1的剂型，其中在ΔT恒定内，在在先或后来的平均每小时释放速率中，片芯平均每小时的释放速率发生不超过约25％的正性或负性变化。3.权利要求1的剂型，其中在ΔT恒定内，在在先或后来的平均每小时释放速率中，片芯平均每小时的释放速率发生不超过约10％的正性或负性变化。4.权利要求1的剂型，其中ΔT恒定至少为约4小时。5.权利要求1的剂型，其中ΔT恒定大于或等于约6小时。6.权利要求1的剂型，其中ΔT恒定大于或等于约10小时。7.权利要求1的剂型，其中剂型具有至少在约10小时出现的T70值。8.权利要求1的剂型，其中剂型具有在大于或等于约15小时出现的T70值。9.权利要求1的剂型，其中剂型具有在大于或等于约17小时出现的T70值。10.权利要求1的剂型，其中片芯包含聚环氧烷烃。11.权利要求1的剂型，其中片芯包含(i)包含化合物的第一药物层；和(ii)包含渗透剂但不包含化合物的第二可膨胀层。12.权利要求1的剂型，其中还包含含有化合物的即释包衣。13.一种治疗在受治者体内对给予羟可待酮有响应的病症的方法，其包含口服给予受治者权利要求1或权利要求12的剂型。14.权利要求13的方法，其中每日给予一次该剂型提供均一的、稳态血药浓度曲线，在给予所述剂型24小时内，其最大值Cmax在所述给药后大于6小时出现。15.权利要求14的方法，其中Cmax在所述给药后大于12小时出现。16.权利要求14的方法，其中Cmax在所述给药后大于15小时出现。17.权利要求13的方法，其中每日给予一次该剂型提供均一的、稳态血药浓度曲线，在给予所述剂型24小时内，其最大值Cmax满足以下关系Cmax/D＜30，其中Cmax以纳克/毫升测量，D是剂型中化合物的量，以毫克表示。18.权利要求17的方法，其中Cmax/D＜25。19.权利要求13的方法，其中每日给予一次该剂型提供均一的、稳态血药浓度曲线，在给予所述剂型24小时内，其最大值Cmax和24小时的C24值满足以下关系Cmax＜2·C24。20.权利要求13的方法，其中每日给予一次该剂型提供均一的、稳态血药浓度曲线，在给予所述剂型24小时内，其最小和最大值Cmin和Cmax满足以下关系(Cmax-Cmin)/Cmin≤2。21.权利要求13的方法，其中每日给予一次该剂型提供均一的、稳态血药浓度曲线，在给予所述剂型24小时内，当剂型中含有20mg化合物时，其浓度值在约5ng/ml和约10ng/ml之间。全文摘要本发明描述了在一段延长的时间内控制释放羟可待酮的剂型和方法。当每日给予一次该缓释剂型时，其提供了羟可待酮的治疗有效平均稳态血药浓度。该每日一次的给药方案使羟可待酮在每24小时内只出现一个峰血药浓度，该浓度出现在给药后晚些时候，并具有比给予羟可待酮即释剂型和其它现有缓释剂型后出现的峰血药浓度更低的峰浓度。文档编号A61K9/22GK1665482SQ03815477公开日2005年9月7日申请日期2003年4月25日优先权日2002年4月29日发明者A·艾尔,P·施瓦南德,N·B·莫迪,S·塞罗夫,M·A·德斯亚丁,T·A·芬克,L·M·波尔斯,D·J·约翰逊,C·P·阿尔芬,A·拉施德申请人:阿尔扎公司